焦慮癥，又稱焦慮障礙，是一組以病理性焦慮情緒為主要臨床表現的精神障礙，患者在精神因素影響下以發(fā)作形式或持續(xù)狀態(tài)出現焦慮反應，伴有一系列軀體化癥狀和病理變化，是現代社會最常見的精神疾病之一[1]。根據流行病學調查，全球三分之一的人口在一生中受到焦慮癥的影響[2]。焦慮癥的發(fā)病與遺傳、社會環(huán)境、心理狀態(tài)等因素的刺激引起的機體內環(huán)境紊亂關系密切。神經內分泌免疫調節(jié)(Neuroendocrine Immunomodulation, NIM)網絡是一個復雜的多向調節(jié)環(huán)路，功能上的相互聯系和作用通過系統(tǒng)間共有的化學信息分子與受體實現[3]，使機體在各種不同條件下保持內環(huán)境穩(wěn)態(tài)[4]。由于神經內分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)的相關作用是雙向的，他們擁有一套共同的神經肽激素、細胞因子以及擁有相同的受體，使這三大系統(tǒng)之間或系統(tǒng)內部相互交通和調節(jié)，由此構成了NIM網絡。其體液通路主要由下丘腦-垂體-腎上腺(Hypothalamus-Pituitary-Adrenal，HPA)軸、下丘腦-垂體-甲狀腺(Hypothalamus-Pituitary-Tyroid，HPT)軸、下丘腦-垂體-性腺(Hypothalamus-Pituitary-Gonadal，HPG)軸與免疫因子組成。文獻表明，HPA和HPG的激素在神經內分泌免疫調節(jié)中起最重要的作用[5]。近年來，NIM網絡在焦慮癥發(fā)病機制中的作用受到越來越多的關注，本文對近年來的相關研究進行綜述，以期為焦慮癥的防治策略提供借鑒。

1 神經內分泌系統(tǒng)在焦慮癥發(fā)生中的作用

1.1 HPA軸與焦慮癥 下丘腦分泌促腎上腺皮質激素釋放激素(Corticotropin Releasing Hormone，CRH)，可刺激垂體釋放促腎上腺皮質激素(Adrenocortico-tropic Hormone， ACTH)，腎上腺在ACTH的作用下合成糖皮質激素(Glucocorticoid，GC)，主要是人類的皮質醇(Cortisol，CORT)和嚙齒類動物的皮質酮(Corticosterone，CORT)，CORT又對下丘腦和垂體具有負反饋作用，抑制CRH和ACTH的合成與釋放，由此構成HPA軸。作為參與應激反應的主要應激軸，HPA軸的失調與焦慮癥的發(fā)生發(fā)展密切相關。

動物實驗研究發(fā)現HPA軸的失衡在焦慮癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。Kosari-Nasab M等[6]發(fā)現輕度創(chuàng)傷性腦損傷(mild Traumatic Brain Injury，mTBI)誘發(fā)的焦慮相關癥狀小鼠ACTH和CORT水平升高，以閾下劑量的促腎上腺皮質激素釋放因子(Corticotropin Releasing Factor，CRF)激活CRF-1受體會導致焦慮樣行為和HPA軸對壓力的反應增加。該研究還發(fā)現，HPA軸功能障礙的正常化可有效治療或減輕焦慮癥，閾下劑量的安他拉明(Antalarmin)阻斷CRF-1受體可降低mTBI誘導的小鼠焦慮相關癥狀和HPA軸對應激的反應。

臨床研究發(fā)現，應激性的生活事件與焦慮癥發(fā)病密切相關，在幾乎所有的焦慮癥的報告中都顯示HPA軸的異常[7]。Liu L等[8]研究發(fā)現，HPA軸活動在中國母親及父親體罰與兒童焦慮之間存在一定的調節(jié)作用，CORT水平和晝夜皮質醇節(jié)律的惡化即節(jié)律的平坦化與兒童焦慮密切相關。在患有焦慮癥的老年人中，HPA軸對心理情緒壓力的應激反應性升高，與晝夜節(jié)律的破壞和鹽皮質激素(Mineralocorticoid)受體介導的GC負反饋有關[9]。

1.2 HPG軸與焦慮癥 HPG軸依據性別的不同又可分為下丘腦-垂體-卵巢(Gypothalamus-Pituitary-Ovary，HPO)軸和下丘腦-垂體-睪丸(Hypothalamus-Pituitary-Testicle，HPT)軸。下丘腦產生促性腺素釋放激素(GnRH)，刺激垂體分泌促卵泡成熟素(Follicle-Stimulating Hormone，FSH)和促黃體生成素(Lutei-nizing Hormone，LH)，卵巢可合成和分泌孕酮(Progesterone，P)、雌激素[主要是雌二醇(Estradiol，E2)]以及雄激素[主要是睪酮(Testosterone，T)]；睪丸可合成和分泌T和E2等性激素。性激素又可對GnRH、FSH和LH進行負反饋調節(jié)。

動物實驗研究發(fā)現HPG軸的紊亂與焦慮密切相關。成年雌鼠在進行卵巢切除(Ovariectomized，OVX)后，焦慮程度明顯升高[10]。在圍絕經期小鼠模型中，發(fā)現小鼠焦慮樣行為明顯增加，卵泡耗盡以及封閉卵泡增加，過渡性卵泡耗竭伴有血漿P和T水平的降低，而FSH、E2水平無變化[11]。過量的T亦可引導雄性嚙齒類動物的焦慮行為，正常雄性大鼠在給予GnRH激動劑后焦慮樣行為有所增加，可能是由于T水平的過度升高[12]。

臨床研究表明，E2、P和T這類性激素與焦慮癥發(fā)病有密切的聯系。越來越多的臨床研究表明女性比男性更容易患上焦慮癥等以壓力和恐懼為基礎的疾病，女性患焦慮癥的風險大約是男性的兩倍[13]，且在女性育齡期經歷激素水平劇烈波動的階段如月經期、妊娠期、產后和更年期，罹患焦慮癥或焦慮相關癥狀惡化的風險會更高。Reynolds TA等[14]研究了100名波蘭婦女和61名美國婦女的唾液樣本，評估受試者在月經周期三個階段中的焦慮情況，發(fā)現在月經周期中平均P水平較高的婦女的焦慮水平高于平均P水平較低的婦女。有研究測定了993名20～80歲男性的血清總T、雄烯二酮(Androstenedione)和性激素結合球蛋白(Sex Hormone-Binding Globulin，SHBG)的濃度，并在10年隨訪的最后一年，評估了受試者為期12個月、終生和突發(fā)的焦慮、抑郁障礙，發(fā)現男性較高的血清總T水平與患焦慮癥的風險增加有關[15]。

綜合以上臨床和實驗研究，可見HPG軸的紊亂與焦慮密切相關，但E2、P和T等性激素過高或過低都會影響焦慮水平，恢復HPG軸穩(wěn)態(tài)可以對焦慮癥起到較好的治療作用。但性別差異合并HPG軸紊亂與焦慮之間的相關性，以及具體激素指標與焦慮產生之間的作用機制并不十分明確，有待進一步研究。

1.3 HPT軸與焦慮癥 HPT軸是由下丘腦、垂體和甲狀腺構成的神經內分泌軸。下丘腦分泌促甲狀腺激素釋放激素(Thyrotropin Releasing Hormone，TRH)，促使垂體分泌促甲狀腺激素(Thyroid Stimulating Hormone，TSH)，甲狀腺在TSH刺激下分泌甲狀腺激素(Thyroid Hormone，TH)，THs包括甲狀腺素(Thyroxine，T4)和三碘甲狀腺原氨酸(Triiodo-thyronine，T3)。TH又可對TSH和TRH進行負反饋調節(jié)。

動物模型中發(fā)現HPT軸的紊亂可導致焦慮，且與部分腦區(qū)5-羥色胺(5-HT)能與γ-氨基丁酸(GABA)能系統(tǒng)的改變有關，重復的慢性刺激可引起焦慮樣反應[16]，以熱干環(huán)境和足部電擊進行慢性應激致焦慮的Wistar大鼠血清T3、T4、游離三碘甲狀腺素(free Triiodothyronine，fT3)和游離甲狀腺素(free Thyroxine，fT4)水平均下降。在大腦中，T3的濃度可由2型脫碘酶(Type 2 Deiodinases，D2)進行調節(jié)，D2基因敲除小鼠表現出焦慮樣行為，其海馬T3含量降低，T4水平增高，且杏仁核T3依賴基因Dio3表達下降，表明該結構中甲狀腺功能發(fā)揮低下，進而影響到有關GABA能傳輸的鈣結合蛋白鈣視網膜蛋白(Calcium-Binding Protein Calretinin，Calb2)基因的表達在杏仁核減少[17]。

臨床研究發(fā)現患者甲狀腺功能的異常在焦慮癥的發(fā)病中起到重要作用。甲狀腺激素水平與成年人的情緒障礙有關，焦慮癥與甲狀腺疾病之間有明顯的合并癥[18]，患有甲狀腺功能亢進的患者有與焦慮癥患者相同的癥狀，如焦慮、疲勞、注意力不能集中、睡眠障礙等，甲狀腺功能減退亦可增強焦慮[19]。Young J等[20]對2 451名其母親在妊娠期間自述有甲狀腺方面問題的加拿大青少年進行了精神障礙的測評，發(fā)現母親妊娠期甲狀腺問題與青少年社交焦慮障礙(Social Anxiety Disorder，SAD)等精神問題之間存在緊密聯系。

2 免疫系統(tǒng)在焦慮癥發(fā)病機制中的作用

在NIM網絡中，免疫系統(tǒng)相關的調節(jié)主要通過各種細胞因子來完成。臨床研究發(fā)現焦慮癥患者的免疫系統(tǒng)通常發(fā)生變化，一般表現為促炎因子水平升高，炎癥反應增強。創(chuàng)傷后應激障礙(PTSD)與白細胞介素6(Interleukin 6，IL-6)、IL-1β、腫瘤壞死因子α(Tumor-Necrosis Factor α，TNF-α)以及干擾素γ(Interferon，IFN-γ)水平的升高有關[21]。在GAD患者外周血血清中亦發(fā)現有明顯升高的C反應蛋白(C-Reactive Protein，CRP)、IL-1α、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、IFN-γ和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor，GM-CSF)水平[22]。GAD患者與健康受試者相比，促炎因子與抗炎因子比率(TNF-α/IL-10、TNF-α/IL-4、IFN-γ/IL-10和IFN-γ/IL-4)較高，促炎反應水平較高而抗炎反應水平較低[23]。Villanueva J等[24]測量了確診及確診后已緩解的焦慮障礙患者血漿中的CRP、IL-6和TNF-α，發(fā)現CRP水平在焦慮癥男性患者中明顯升高，但是在社交恐懼癥(Social Phobia)患者尤其是女性患者中，卻表現CRP和IL-6水平較低。可見焦慮癥患者炎癥水平增強的現象比較多見，具體情況與患者性別、年齡、發(fā)病遲發(fā)性或急性、焦慮癥的疾病類型均有關。

動物研究亦發(fā)現，機體免疫功能的異常是誘導焦慮的重要因素。Yang L等[25]以腹腔注射脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)誘導小鼠焦慮樣行為，其血清和腦組織趨化因子CXCL12水平升高，而其特異性受體CXCR4的拮抗劑AMD3100或CXCR4的shRNAs都可以改善炎癥引起的小鼠焦慮行為，表明CXCL12介導的焦慮是通過CXCR4引起的。Fan KQ等[26]的實驗發(fā)現，以足部電擊誘導的白三烯B4(Leukotriene B4)可觸發(fā)CD4+T細胞中的嚴重線粒體裂變，衍生的黃嘌呤通過腺苷受體A1對左側杏仁核的少突膠質細胞起作用且促進焦慮樣行為，表明周圍CD4+T細胞是引起焦慮的關鍵介質。Mckim DB等[27]以足部電擊建立小鼠PTSD模型，發(fā)現其小膠質細胞數量以及小膠質細胞與免疫細胞比例增加。小膠質細胞是中樞神經系統(tǒng)的免疫細胞來源之一，可分泌促炎因子，向大腦募集單核細胞，炎癥單核細胞上調IL-1β，刺激腦內皮細胞IL-1受體1(IL-1R1)而促進焦慮。

有效的抗焦慮治療也具有一定的抗炎作用，抗炎治療對焦慮癥亦具有改善作用。例如Fourrier C等[28]發(fā)現因缺乏瘦素而肥胖的小鼠表現明顯的焦慮樣行為及海馬IL-1β、IL-6、TNF-α，血漿CORT、IL-6水平的升高。長期食物限制可降低其焦慮行為水平、血漿CORT水平、IL-6水平和海馬TNF-α水平，給以布洛芬(Ibuprofen)進行慢性抗炎治療亦可降低小鼠焦慮行為和海馬TNF-α的mRNA表達，用依那西普(Etanercept, ETN)進行慢性腦部TNF-α阻斷也可以改善小鼠的焦慮行為。

3 NIM網絡在焦慮癥發(fā)病機制中的作用

動物研究發(fā)現神經內分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間的交互作用在焦慮發(fā)生中起到重要作用。Xu Y等[29]發(fā)現OVX焦慮小鼠海馬的IL-1β和IL-18水平以及核苷酸結合寡聚化結構域樣受體家族pyrin結構域蛋白3(Nucleotide Binding Oligomerization Domain-Like Recep-tors, NLRP3)和半胱氨酸鈣蛋白酶1(Caspase-1)的表達有所增加。慢性社會不穩(wěn)定應激(Chronic Social Instability Stress)雌性模型小鼠會出現明顯焦慮樣行為[30]，在其海馬中發(fā)現IL-10表達下降，5-HT能和去甲腎上腺素能神經傳遞活性增加，且其較高的血漿CORT和較低的下丘腦GC受體表達水平表明HPA軸反應程度提高。Toll樣受體(Toll-Like Receptors，TLRs)在先天免疫中發(fā)揮著重要作用，經過急性束縛應激之后，TLR5基因敲除的雄性小鼠與野生小鼠相比焦慮樣行為明顯減少，且其血漿CORT水平降低。血漿CORT水平下降被認為是TLR5缺失致使腸道菌群失調所導致的始于下丘腦的HPA軸改變，最終導致腎上腺釋放的CORT減少，而出現焦慮[31]。Wang HL等[32]發(fā)現，以LPS誘導母鼠陰道炎，其雄性后代焦慮相關行為增加，血清CORT水平升高，且下丘腦室旁核(Hypothalamic Paraventricular Nucleus，PVN)中CRH蛋白表達以及c-Fos陽性細胞增多，小膠質細胞增多，表明產前陰道感染可增強其雄性后代HPA軸反應，同時引起腦內炎癥反應，從而增加了焦慮行為。社交挫敗的小鼠出現焦慮樣行為[33]，且其血漿CORT水平升高，CORT誘導因子Tsc22d3的表達上調，阻斷了樹突狀細胞(Dendritic Cell，DC)和IFN-γ+中的I型IFN反應細胞的激活。

對NIM網絡的調節(jié)以恢復其平衡也可有效改善焦慮癥。Lu Z等[34]使小鼠下肢不觸地(Hindlimb Un-loading，HU)以模擬微失重狀態(tài)致其焦慮，置于緩慢釋放檸檬烯(Limonene)的環(huán)境中治療后發(fā)現小鼠焦慮程度明顯減輕，且可以明顯降低模型小鼠血清中顯著增加的CORT、ATCH水平以及腹腔巨噬細胞中IL-1β和IL-6水平。對小鼠進行長期社交挫敗應激(Chronic Social Defeat Stress，CSDS)，發(fā)現服用姜黃素(Curcumin)的小鼠抗壓能力明顯，可防止其出現焦慮樣行為。在急性約束應激后，發(fā)現服用姜黃素的小鼠CORT水平更低，外周IL-6水平也更低[35]。另有研究發(fā)現對OVX焦慮小鼠施以炎癥小體抑制劑VX-765可逆轉海馬中IL-1β和IL-18水平的升高，且改善了焦慮樣行為；E2和ERβ激動劑亦可以逆轉OVX引起的焦慮行為及炎癥指標的增加，此外也逆轉了P2X7受體(P2X7R)表達增加[28]，說明E2的調節(jié)作用依賴于ERβ，E2缺乏會導致NLRP3炎癥小體的激活，從而導致海馬體的神經炎癥并產生焦慮，NLRP3炎癥小體可能是與E2缺乏相關的情緒障礙的潛在治療靶點。由此可見，對免疫系統(tǒng)的調節(jié)可以改善由神經內分泌系統(tǒng)異常引起的焦慮。

臨床研究顯示神經內分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的變化通常同時出現于焦慮癥患者身上，Lipschutz R等[36]研究了74名10～14歲青少年巨噬細胞遷移抑制因子(Macrophage Migration Inhibitory Factor，MIF)基因的多態(tài)變化與MIF水平、HPA軸反應和對社會壓力因素的焦慮反應和焦慮自我評級的關系，發(fā)現攜帶MIF-173*C和CATT7等位基因與非攜帶者相比，CORT的反應性會減弱；有CATT7-173*C和CATT7-173*C單體型的青少年對應激的CORT反應性較低，CATT5-173*C和CATT6-173*C單體型與整個壓力源中較低的自我報告的焦慮評級有關。在大學生演講前及演講完成后20 min分別收集唾液樣本[37]，檢測發(fā)現演講后唾液CORT和IL-1β水平升高，以溝通焦慮量表-狀態(tài)憂慮(Communication Anxiety Inventory-State Apprehension，CAI-SA)評價其溝通焦慮水平，以社交互動焦慮量表(Social Interaction Anxiety Scale，SIAS)評價其社交互動焦慮水平，以拒絕敏感度問卷(Rejection Sensitivity Questionnaire，RSQ)評價其拒絕敏感性，多變量分析表明，自我報告的溝通焦慮和社交焦慮水平升高與皮質醇和IL-1β反應增加獨立相關，并進一步增強HPA軸和炎性細胞因子活性(即皮質醇和IL-1β)，說明溝通焦慮及社交焦慮情緒與HPA軸反應的增強及炎癥細胞因子活性的提高均有聯系。

4 小結

焦慮癥的發(fā)病原因復雜，是多因素共同介導的，NIM網絡可以反映環(huán)境因素和遺傳因素對機體從分子水平到器官水平的影響，無論在臨床研究還是動物實驗研究中均發(fā)現NIM網絡的紊亂可致使相關激素和細胞因子及其受體對某些腦區(qū)功能產生影響，在焦慮癥的發(fā)病中起到重要作用。傳統(tǒng)中醫(yī)學亦認為人以天地之氣生，四時之法成，在環(huán)境、心理等因素的影響下，在陰陽五行的生化制約等關系中形成了復雜而微妙的動態(tài)平衡，打破了這樣的平衡就容易產生各種疾病，NIM網絡的相關研究與傳統(tǒng)中醫(yī)的這種思維特點不謀而合。以這種整體觀為核心指導思想的中醫(yī)治療方法如中藥、針灸、推拿等治療焦慮癥的臨床研究已可見療效顯著且安全性高[38～40]。目前臨床上治療焦慮癥的藥物主要靶向GABA、5-HT等受體，這些藥物的使用雖然帶來了一定的療效，但是存在不良反應多、易引起戒斷反應等缺點[41]。故從NIM網絡的角度進行焦慮癥發(fā)病機制的探討，針對NIM網絡平衡的恢復對預防和治療焦慮癥的方法進行探索具有重要意義。