劉 菁，王 群，謝 紅*

1.北京大學護理學院，北京 100191；2.北京大學第三醫(yī)院

糖尿?。╠iabetes mellitus,DM）是由遺傳和環(huán)境因素共同作用引起的一組以慢性高血糖為特征的非傳染性、全身代謝性疾病，其中約90%為2型糖尿病(diabetes mellitus type 2，T2DM)[1]。輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)是由于各種原因誘發(fā)的認知功能進行性減退，個體往往在復雜的日常生活活動中表現(xiàn)出輕微損害，且未達到癡呆診斷標準[2-3]。糖尿病病人發(fā)生MCI 的風險較高。前瞻性研究[4]和隊列研究[5]的Meta 分析結果顯示，糖尿病使認知障礙的風險增加1.25～1.91 倍。有研究還顯示，有40.9%～54.3%的T2DM 病人同時存在MCI[6-9]。目前我國糖尿病總患病率已達11.2%[10]。由于我國糖尿病病人基數(shù)較大，T2DM 伴MCI 病人人數(shù)眾多，T2DM 伴MCI 的干預成為不容忽視的問題。本研究旨在對T2DM 伴MCI 的干預研究現(xiàn)狀及進展進行文獻回顧和梳理，分析T2DM 伴MCI 病人綜合干預的可行策略，為今后進一步開展系統(tǒng)、綜合的干預研究和實踐提供參考。

1 概述

T2DM 和MCI 關系密切。多項研究均表明，糖尿病病程過長[11-12]、血糖控制不佳[13-14]、腦血流改變[15]等均是社區(qū)和醫(yī)院的中年、老年T2DM 病人發(fā)生認知功能障礙的危險因素。代謝紊亂、血管功能障礙、胰島素抵抗、慢性炎癥等是T2DM 致MCI 的主要機制。此外，Geijselaers 等[16]一項2 531 名參與者的橫斷面研究表明，糖尿病病人部分認知功能表現(xiàn)較差的主要原因是高血糖，其次是與血壓相關的變量，而不是胰島素抵抗。張洪波[17]的研究顯示，腸道菌群在糖尿病模型小鼠認知功能障礙中也發(fā)揮著作用。有研究還發(fā)現(xiàn)，鐵在T2DM 致MCI 中有著關鍵作用[18]。但這些機制并不孤立，最終均會導致代謝信號不協(xié)調(diào)以及腦部病變，如腦白質(zhì)病變[19]、海馬萎縮[20]。在臨床干預中應注意各種機制的相互作用。

同時，臨床干預中也應注意T2DM 伴MCI 干預的特殊性。MCI 會使T2DM 病人在信息加工速度、記憶和執(zhí)行功能等出現(xiàn)相對明顯的下降[21-22]，進而影響T2DM 病人的自我管理行為[23]，給一些復雜治療方案以及健康教育的實施帶來困難。若沒有得到有效干預，T2DM 伴MCI 病人也極易發(fā)展為T2DM 伴癡呆[24]。T2DM 病人的治療方案和健康教育需要根據(jù)病人認知功能的改變而調(diào)整，及時、有效的整體干預對T2DM 伴MCI 病人意義重大。

2 干預研究現(xiàn)狀及進展

2.1 相關指南及專家建議 目前，針對單獨T2DM、MCI 的指南，如2019 年美國糖尿病協(xié)會診療指南[25]、2017 年美國輕度認知障礙（更新）[2]、2020 年中國2 型糖尿病防治指南[10]、2018 年中國癡呆與認知障礙診治指南[3]，均僅提出T2DM 病人認知篩查建議，建議轉(zhuǎn)到相關專科就診，尚未結合T2DM 伴MCI 的特殊性給出關于T2DM 伴MCI 的藥物、生活、認知以及綜合干預建議。

同時聚焦了糖尿病和MCI 的指南則考慮到了T2DM 伴MCI 病人的特殊性。如美國糖尿病協(xié)會關于糖尿病病人心理護理的聲明[26]建議當疾病、治療或生活環(huán)境發(fā)生變化時，對糖尿病病人的認知能力進行評估，并監(jiān)測病人自我管理行為，老年人則常規(guī)每年進行認知篩查。該聲明也建議控制認知功能障礙的危險因素，并列出了推薦的篩查和診斷程序。美國糖尿病協(xié)會[27]、英國多學科國家專家工作組[28]、Gonzalvo 等[29]的實踐指南則針對糖尿病伴認知功能障礙的健康教育、治療護理及管理提出了建議。他們認為有效的糖尿病治療重點在于早發(fā)現(xiàn)、早干預。管理時需要考慮認知變化、衰弱、糖尿病合并癥等多種因素，實施個性化管理。英國皇家精神病學學院和英國糖尿病聯(lián)合學會的最佳實踐建議[30]則重點針對的是糖尿病伴癡呆病人。這些指南或建議并沒有過多關注T2DM 伴MCI病人的干預，且部分建議更多以專家意見為基礎，仍需驗證相關建議的有效性。

2.2 藥物干預

2.2.1 降糖藥物的作用 T2DM 伴MCI 的降糖治療和單純糖尿病病人的降糖治療并不相同。糖尿病相關指南指出，對于同時患有認知功能障礙的T2DM 病人需執(zhí)行更寬松的血糖控制目標[10,25]。此外，降糖藥物對T2DM 伴MCI 病人的益處也不僅僅局限于血糖控制，近年來的系列研究也為降糖藥物改善認知功能提供了相關臨床證據(jù)?，F(xiàn)有研究表明，一些傳統(tǒng)降糖藥物，如二甲雙胍[31]、吡格列酮[32]、西格列汀[33-34]、利拉魯肽[35]等可改善T2DM 伴MCI 病人的認知功能。鼻內(nèi)胰島素[36]可通過改善腦血管反應性，使T2DM 病人的認知功能得到急性改善。研究者還發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽對T2DM 伴MCI 病人認知功能的改善優(yōu)于門冬胰島素[37]、甘精胰島素[38]。然而，降糖藥物并沒有都顯示出認知功能改善作用[39-40]。在制定降糖方案時，醫(yī)務工作者可考慮優(yōu)先使用具有認知改善作用的藥物。

2.2.2 其他藥物的作用 除降糖藥物外，研究者對降脂藥物、心血管藥物、抗炎藥物也進行了研究。丁苯酞[41]、雷諾嗪[42]、阿司匹林[43]、米諾環(huán)素[44]等已被證實對糖尿病大鼠的認知功能有益。此外，鄭衛(wèi)莉等[45]對老年T2DM 合并認知功能障礙的病人聯(lián)合使用前列地爾和丁苯酞，病人獲得了認知改善。該研究雖為人群干預研究，但納入對象為輕度、中度認知功能障礙的老年T2DM 病人，研究結果可推廣性受到了限制。

2.3 生活干預

2.3.1 飲食干預

2.3.1.1 飲食方式 近年來，間歇性禁食被證實分別對T2DM 和MCI 有益[46]。張洪波[17]采用T2DM 小鼠模型實驗發(fā)現(xiàn)，間歇性禁食（隔天禁食）可通過改變腸道微生物和微生物代謝產(chǎn)物改善T2DM 的空間記憶及認知障礙。但間歇性禁食對已發(fā)生MCI 的T2DM的作用尚不清楚。至于其他飲食方式，如抗炎飲食、地中海飲食等，則更多關注于單獨的T2DM 或MCI 病人。亟須動物實驗和人群干預研究探索飲食方式對T2DM 伴MCI 病人的作用。

2.3.1.2 天然提取物 多酚類作為天然提取物得到最多關注。研究發(fā)現(xiàn)，綠茶主要生物活性成分——表沒食子兒茶素沒食子酸酯可以改善T2DM 大鼠認知功能[47]，每周1 次口服單劑量(75 mg)白藜蘆醇可改善中老年T2DM 病人的認知功能[48]。但茶多酚[49]、姜黃素[50-51]對T2DM 伴MCI 病人認知功能的作用尚不確定。除多酚外，荔枝核提取物[52]、番茄紅素[53]、川陳皮素[54]、牛磺酸[55]等天然提取物被證實對糖尿病大鼠的血糖及認知功能有益。同時，維生素和葉酸也得到了關注。如維生素D 水平低已經(jīng)被證實是老年T2DM病人發(fā)生MCI 的危險因素[56]。汪婷等[57]對T2DM 伴MCI病人在藥物、生活方式干預的基礎上輔以維生素D口服，結果發(fā)現(xiàn)24 周后病人血糖控制水平和認知功能得到提高。毛艷華等[58-59]的研究表明，補充葉酸和維生素B12可以改善T2DM 病人的認知功能。

2.3.2 運動干預

2.3.2.1 運動類型 運動不僅有助于助于控制血糖，還可改善認知功能[60]，降低認知損害的危險[61]，對T2DM 伴MCI病人具有重要意義。Fan 等[62]對1 438 名認知正常的墨西哥裔美國老年人進行10 年的隨訪發(fā)現(xiàn)，體力活動可以降低T2DM 病人發(fā)生認知障礙的風險。朱慧敏等[63]研究發(fā)現(xiàn)6 個月的八段錦運動可以改善老年T2DM 伴MCI 病人的認知功能。同時，有研究者探索了有氧運動[64]、抗阻運動[65]在T2DM 伴MCI 病人中的效果，結果顯示兩種運動對病人血糖和認知功能均有益處。

2.3.2.2 效果比較 鐘立新等[66]對中老年T2DM 病人分別進行有氧運動干預、有氧運動聯(lián)合中等強度抗阻運動干預、中等強度抗阻運動干預和高強度抗阻運動干預，結果發(fā)現(xiàn)有氧運動聯(lián)合中等強度的抗阻運動對T2DM 病人血糖水平和胰島素抵抗指標的改善效果最好。Dan 等[67]對10 項研究進行Meta 分析，結果表明各種運動都可以改善MCI 病人的認知功能，且有氧運動對認知功能的改善更為明顯。但由于各研究未綜合比較不同運動對病人血糖和認知功能的效果，T2DM伴MCI 病人最佳運動類型、強度、持續(xù)時間和頻率仍未確定。

2.3.3 綜合生活方式干預 Yamamoto 等[68]對老年T2DM 病人進行了為期2 年的生活方式干預，包括每周2～4 次的集體鍛煉和6 個月1 次的團體營養(yǎng)教育。饒芬等[69]對T2DM 病人進行了為期6 個月的生活方式干預，結果均發(fā)現(xiàn)生活方式干預顯著改善了病人的認知功能。但由于研究均沒有對比單獨的飲食干預、運動干預的效果，飲食運動聯(lián)合干預獲得的增益有多大尚不清楚。Espeland 等[70-71]對T2DM 病人分別進行了為期10 年和3 個月的飲食運動干預，發(fā)現(xiàn)生活方式干預降低了病腦白質(zhì)高強度體積、腦室體積、局部腦區(qū)活動，但病人認知功能是否改善并不確定。綜合的生活方式干預對T2DM 病人的作用目前尚未形成統(tǒng)一結論，仍需大量研究進行探索。

2.4 認知干預 已有的認知障礙相關指南推薦對MCI 病人進行認知訓練[2-3]。各研究也顯示認知訓練對T2DM 病人的認知功能有益。蔣園園等[72]通過成立多學科認知干預團隊對老年T2DM 伴MCI 病人進行認知訓練，認知訓練后病人的血糖控制水平和認知功能獲得顯著改善。胡進等[73]對中老年T2DM 伴MCI 病人進行社區(qū)護理和認知訓練后得到了類似結果。此外，研究發(fā)現(xiàn)線上認知訓練、計算機化認知訓練可提高病人的自我效能和自我管理能力、知覺記憶能力和執(zhí)行能力及認知策略的使用效果[74-76]。王紅巖等[77]采用游戲式護理認知干預，要求干預組病人進行血糖跳棋游戲、圖片再認與回憶、配對詞組聯(lián)想記憶、撲克分類與排序、反反反游戲、記訓練日記，結果發(fā)現(xiàn)游戲式護理認知干預可改善T2DM 伴MCI 的血糖水平和認知功能。懷舊療法[78]、認知重塑模式[79]、情志護理[80]也被應用于T2DM 伴MCI 病人的護理中并得到有益結果。認知干預方式形式眾多，亟須研究探索不同干預方式的適用病人以及各干預方式的效果比較。

2.5 聯(lián)合干預 以往研究多探索單一領域干預手段在T2DM 伴MCI 病人中的作用，但實際的護理活動中面對此類病人，往往需要綜合、系統(tǒng)的護理干預措施。因此，一些聯(lián)合干預手段漸漸受到了研究者關注。梁城銘等[81-82]對T2DM 病人實施二甲雙胍聯(lián)合有氧運動干預，病人的認知功能得到了改善。但聯(lián)合干預也并不都有增益，如短期二甲雙胍治療和一次運動聯(lián)合干預減少了單次鍛煉對胰島素敏感性的改善[83]，12 周二甲雙胍聯(lián)合有氧運動干預削弱了運動降低血清炎癥標志物的作用[84]。在對T2DM 伴MCI 病人實施聯(lián)合干預的時候需要慎重。此外，隨著中醫(yī)干預的發(fā)展，中西醫(yī)聯(lián)合干預也得到了發(fā)展。周蒨等[85]采用全專團隊模式對T2DM 病人進行中西醫(yī)結合康復干預，結果發(fā)現(xiàn)病人血糖顯著下降，記憶力、定向力、注意力和計算力等認知功能均得到改善。

3 目前存在的問題

3.1 部分干預手段的效果僅局限于動物實驗 目前，部分藥物干預、飲食干預的研究僅在動物身上進行，如降脂藥物、心血管藥物、抗炎藥物、類胡蘿卜素、間歇性禁食等。盡管這部分干預手段已被證實對T2DM 小鼠的認知功能有益，可能的機制也得到了一定的探索。但動物實驗的結果并不能簡單地直接推廣應用到T2DM 伴MCI 的病人身上。這些干預手段如何在T2DM 伴MCI 病人中應用以及效果評價還需大量研究與實踐的總結。

3.2 部分干預方式的具體實施方法尚未標準化 目前，研究顯示部分藥物干預、生活方式干預、認知干預對病人有益，但未研究具體的實施方法，如目前僅知道75 mg 的白藜蘆醇、有氧運動聯(lián)合中等強度抗阻運動的干預效果較好，但其他天然提取物最適宜劑量、使用時間及運動干預的適宜持續(xù)時間、頻率等均未知。T2DM 伴MCI 病人的干預還涉及飲食、運動、藥物、認知等多方面，但干預的具體方案等細節(jié)尚不清楚。

3.3 綜合生活方式干預及部分聯(lián)合干預效果未知 聯(lián)合干預往往是為了獲得較單方式干預更好的效果。但目前對T2DM 伴MCI 病人綜合干預方式的研究未對比單純的飲食干預或運動干預的效果，增益效果不確定。此外，關于聯(lián)合干預的研究較少，現(xiàn)有的聯(lián)合干預僅為有限的藥物聯(lián)合，或二甲雙胍聯(lián)合有氧運動干預，或飲食運動聯(lián)合，缺乏更多的聯(lián)合方案，如藥物結合飲食干預、藥物的聯(lián)合認知訓練、藥物與生活方式和認知干預等多重干預方案的實踐方法和應用效果評價研究。

4 啟示與建議

其一，從動物實驗方面入手，研究者需要積極探索未被關注的干預手段，如部分聯(lián)合干預等對T2DM 小鼠血糖水平及認知功能的作用。其二，在人群干預方面，研究者需要試著探索已被動物實驗證明有效的干預手段，如降脂藥物、心血管藥物、抗炎藥物、類胡蘿卜素、間歇性禁食等在T2DM 伴MCI 病人中的作用。同時，不同頻率的運動、不同劑量的天然提取物、不同持續(xù)時間的干預方式等對T2DM 伴MCI 病人的效果也是非常重要的研究方向。其三，聯(lián)合干預的效果尚需大量研究予以明確，總結并形成聯(lián)合干預的方案，更好地指導實踐。最后，在實踐方面，臨床工作者需要探索不同領域間更好的合作方式，通過跨學科和跨專業(yè)干預方案的整合以促進T2DM 伴MCI 病人綜合干預的發(fā)展。

MCI 給T2DM 的干預帶來了許多不同，研究者探索了眾多T2DM 伴MCI 干預方式的效果。雖然現(xiàn)有研究存在一些不足，但是也有部分藥物、生活方式、認知干預的效果得到了驗證。如藥物干預方面，醫(yī)療機構需設置寬泛的降糖目標，降糖藥物可考慮使用二甲雙胍、吡格列酮、西格列汀、利拉魯肽以及鼻內(nèi)胰島素等進行方案調(diào)整；生活方式干預方面，T2DM 伴MCI的病人可以嘗試使用有益的天然提取物并結合有氧運動，當然，有氧運動聯(lián)合中等強度抗阻運動的效果可能更好。認知干預方面，醫(yī)療機構可考慮采用認知訓練、游戲式護理、懷舊療法等方式改善病人認知等。

5 小結

通過總結T2DM 伴MCI 的危險因素、機制及影響，分析藥物干預、生活方式干預、認知干預及聯(lián)合干預對T2DM 伴MCI 的效果，本研究發(fā)現(xiàn)對T2DM 伴MCI 病人進行單獨干預有一定效果，但聯(lián)合干預方式的效益尚不完全清楚，需要進一步研究明確聯(lián)合干預的效果及各干預手段具體實施方法，以優(yōu)化實踐中的干預手段，改善T2DM 伴MCI 病人的預后。