胡家賓,李艷蓉,劉德平

1.中國人民解放軍聯(lián)合參謀部警衛(wèi)局衛(wèi)生保健處,北京 100017;2.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心;3.北京醫(yī)院心內(nèi)科 國家老年醫(yī)學(xué)中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院

甲狀腺激素對(duì)心血管系統(tǒng)有廣泛的影響[1]。甲狀腺激素在調(diào)節(jié)心肌、血管及其代謝生理中起著重要作用,可誘發(fā)心血管危險(xiǎn)因素,導(dǎo)致心血管系統(tǒng)疾病。其中,甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺疾病可通過上述作用導(dǎo)致心血管系統(tǒng)疾病。同時(shí),心血管疾病也可出現(xiàn)甲狀腺激素水平異常,從而增加心血管疾病的發(fā)病率及病死率。本文就甲狀腺激素與心血管疾病的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 甲狀腺激素的代謝

甲狀腺產(chǎn)生和分泌甲狀腺激素由下丘腦促甲狀腺素釋放激素(TRH)調(diào)節(jié),TRH刺激促甲狀腺素(TSH)的產(chǎn)生和分泌,而TSH負(fù)反饋調(diào)節(jié)甲狀腺激素水平。甲狀腺激素分為2類,四碘甲狀腺原氨酸(T4)和三碘甲腺原氨酸(T3)。甲狀腺激素的主要形式是T4,它主要作為一種前體激素發(fā)揮作用,而T3被認(rèn)為是具有生物活性的甲狀腺激素。甲狀腺激素受體對(duì)T3的親和力大約是T4的10倍;因此,T4必須轉(zhuǎn)化為T3才能產(chǎn)生有效的甲狀腺激素受體介導(dǎo)的效應(yīng)。雖然T4是T3的前體激素,但T4可以通過多種組織(如血管)中的甲狀腺激素受體直接發(fā)揮作用[2]。

甲狀腺激素代謝主要由3種脫碘酶調(diào)節(jié)。Ⅰ型碘甲狀腺原氨酸脫碘酶(D1)和Ⅱ型碘甲狀腺原氨酸脫碘酶(D2)生成甲狀腺外T3。Ⅲ型碘甲狀腺原氨酸脫碘酶(D3)將T3和T4分解為非活性產(chǎn)物。甲狀腺激素在體內(nèi)的功能取決于血清和細(xì)胞內(nèi)甲狀腺激素水平,由脫碘酶調(diào)節(jié)。心肌細(xì)胞中D3活性的增加會(huì)降低左心室中T3的水平,導(dǎo)致局部甲狀腺功能減退[3]。

2 甲狀腺激素對(duì)心臟的作用

2.1 甲狀腺激素對(duì)心肌的影響 甲狀腺激素(TH) 可以通過基因和非基因?qū)π募“l(fā)揮作用。T3通過與甲狀腺激素核受體(TR)結(jié)合發(fā)揮基因作用,特別是與TRα和TRβ結(jié)合[4]。TH主要通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MCT)8和10進(jìn)入細(xì)胞。T4通過D1和D2轉(zhuǎn)化為T3,生成的T3進(jìn)入靶細(xì)胞的細(xì)胞核,與特異性TR結(jié)合。TR為配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子,一旦與T3結(jié)合,則將與其他核受體[如維甲酸X受體(RXR)]形成二聚體[5]。TR-RXR復(fù)合物通過與上游啟動(dòng)子區(qū)的甲狀腺激素反應(yīng)元件(TRE)結(jié)合后調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá),并招募其他轉(zhuǎn)錄輔因子。與輔因子結(jié)合后,啟動(dòng)子區(qū)域可以激活或抑制基因的轉(zhuǎn)錄[6]。轉(zhuǎn)錄輔因子可以是激活因子或抑制因子。激活因子與核受體結(jié)合,通過乙?；M蛋白促進(jìn)轉(zhuǎn)錄激活基因。另一方面,抑制因子通過招募組蛋白去乙?；敢种苹騕7]。

TH通過正調(diào)控和負(fù)調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄對(duì)心臟發(fā)揮作用。受T3影響的正調(diào)控心臟基因包括:a-肌球蛋白重鏈(MHC)、電壓門控K+通道、肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶(SERCA2)、Na+/K+ATP酶、β1腎上腺素受體、腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)位酶(ANT1)、鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白、蘋果酸酶、心鈉素;受T3影響的負(fù)調(diào)控心臟基因包括:β-MHC、Na+/Ca2+交換通道、磷化氫、腺苷酸環(huán)化酶Ⅴ、Ⅵ型、TRα-1、MCT8、MCT10、鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白Gi[6]。

心肌細(xì)胞的收縮依賴于α-MHC和β-MHC。T3上調(diào)肌球蛋白α-MHC,下調(diào)β-MHC[2]。此外,SERCA2也參與心肌細(xì)胞收縮,是T3調(diào)控的關(guān)鍵靶點(diǎn)[8]。在肌絲收縮的松弛階段,SERCA2將Ca2+泵回肌漿網(wǎng)。SERCA2受到T3的正調(diào)控,而T3同時(shí)負(fù)調(diào)控其抑制劑磷蛋白(PLB)。PLB通過磷酸化調(diào)控SERCA2的離子轉(zhuǎn)運(yùn)能力,磷酸化的PLB降低SERCA2將Ca2+泵回肌漿網(wǎng)的能力[2,8]。T3的總體作用是增加鈣循環(huán),從而實(shí)現(xiàn)最佳的心肌細(xì)胞松弛和收縮[2]。因此,血清T3水平不足可能在心臟疾病中發(fā)揮重要作用,特別是導(dǎo)致舒張功能障礙[8]。

盡管TH對(duì)心臟的絕大多數(shù)作用是通過核受體介導(dǎo)的,但TH也可以通過不依賴于蛋白質(zhì)合成的離子轉(zhuǎn)運(yùn)通道對(duì)心肌細(xì)胞和血管系統(tǒng)發(fā)揮作用[8]。體外和體內(nèi)研究已經(jīng)證明TH可以通過與膜整合素受體相互作用以及通過影響細(xì)胞質(zhì)中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮非基因作用[9]。TH的非基因作用是通過磷酸化和激酶激活途徑來調(diào)節(jié)的,包括生長、代謝和發(fā)育等生理作用[10]。TH的另一個(gè)非基因作用是與TH受體整合素αvβ3結(jié)合,參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的PI3K和ERK1/2,并通過激活A(yù)kt/PKB激活基因轉(zhuǎn)錄,如缺氧誘導(dǎo)因子1a(HIF1a)[11-12]。TH的這些核外或非基因作用還包括緩慢失活的鈉通道的快速募集、Ca2+ATP酶活性的激活以及Na+/K+ATP酶活性的增加。由于TH在體內(nèi)的水平相對(duì)穩(wěn)定,它們對(duì)這些通道的作用可能決定基礎(chǔ)心肌興奮性和動(dòng)作電位的持續(xù)時(shí)間[13]。TH對(duì)心臟的非基因作用是顯著的,因?yàn)橐呀?jīng)證明它對(duì)缺血?jiǎng)游镄呐K具有心臟保護(hù)作用[13-14]。

2.2 甲狀腺激素對(duì)血管的影響 TH除了對(duì)心臟的作用外,它還對(duì)血管平滑肌細(xì)胞具有基因和非基因作用。TH的非基因作用靶向膜離子和內(nèi)皮型一氧化氮合酶,后者生成的一氧化氮在血管平滑肌細(xì)胞中可引起血管舒張。血管舒張導(dǎo)致動(dòng)脈壓力下降,從而增加心輸出量,以代償外周血管阻力的降低。TH還間接影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)。TH降低外周血管阻力,進(jìn)而引起平均動(dòng)脈壓下降,腎臟球旁器腎素的合成和分泌增加,導(dǎo)致鈉潴留。TH的總體作用是降低外周血管阻力和后負(fù)荷,但血容量和前負(fù)荷增加,最終導(dǎo)致心輸出量增加[15]。

2.3 甲狀腺激素對(duì)血脂的影響 Mason等[16]首先確定了TH對(duì)膽固醇的影響,此后有研究[17]證實(shí)低TH水平與高膽固醇血癥相關(guān)。一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn),與甲狀腺功能正常人群不同,1%～13%的甲狀腺功能減退癥患者患有高膽固醇血癥[18]。TH的降低與血脂水平呈負(fù)相關(guān),與健康對(duì)照組相比,TSH值為5.1～10 mIU/L的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的增加更為顯著[19]。

甲狀腺功能減退導(dǎo)致總膽固醇合成增加,降解減少,同時(shí)增加LDL-C水平。T3通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP)介導(dǎo)膽固醇的合成。隨后SREBP被裂解并轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核,與轉(zhuǎn)錄因子固醇調(diào)節(jié)元件(SRE)結(jié)合,以啟動(dòng)LDL受體(LDLR) 和羥甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA)基因的轉(zhuǎn)錄[20-21]。在甲狀腺功能減退癥中,上述過程減少導(dǎo)致LDLR和SREBP-2活性降低。對(duì)大約3 000人進(jìn)行的2項(xiàng)橫斷面研究表明,與年輕患者相比,甲狀腺功能減退的老年人群的血脂水平更高。研究還表明,TSH值高于5.5 mIU/L時(shí),膽固醇水平會(huì)增加0.234 mmol/L[22-23]。這種由甲狀腺功能減退引起的血脂異常引起動(dòng)脈粥樣硬化、促進(jìn)炎癥和氧化應(yīng)激,這些都會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和心血管疾病[24-25]。一項(xiàng)薈萃分析研究表明,使用左旋甲狀腺素治療甲狀腺功能減退癥可降低亞臨床甲狀腺功能減退癥患者的總膽固醇和LDL-C[26]。

2.4 甲狀腺激素與血栓栓塞 甲狀腺激素影響凝血功能,并導(dǎo)致血栓栓塞。由于血小板表達(dá)T4受體而非T3受體的αvβ3,故甲狀腺功能亢進(jìn)可導(dǎo)致血小板聚集,從而增加血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[27-30]。此外,T4通過αvβ3調(diào)節(jié)趨化因子CX3CL1,誘導(dǎo)血小板聚集,促進(jìn)病理性凝血[30-32]。一項(xiàng)對(duì)大約2 000萬人進(jìn)行的大型登記研究表明,甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺功能減退與靜脈血栓栓塞事件顯著相關(guān)。與甲狀腺功能正常的患者相比,甲狀腺功能減退患者肺栓塞的發(fā)生率幾乎增加了2倍。與肺栓塞一致,1.36%的甲狀腺功能減退患者發(fā)生深靜脈血栓形成,而甲狀腺功能正?；颊甙l(fā)生深靜脈血栓形成的比例為0.84%[33]。其他研究也顯示了甲狀腺功能亢進(jìn)與靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系[34-35]。Lerstad 等[36]的研究表明,與健康人群相比,低TSH患者發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的風(fēng)險(xiǎn)增加了2倍。這是因?yàn)榧谞钕俟δ芸哼M(jìn)或亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)增加了血管性血友病因子(VWF)、纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)、因子Ⅲ 和因子Ⅸ 的釋放[28,37]。有研究[38]表明,使用左旋甲狀腺素治療亞臨床甲狀腺功能減退癥6個(gè)月可逆轉(zhuǎn)達(dá)到血栓前狀態(tài)。

3 甲狀腺激素與心血管疾病

3.1 心力衰竭 心力衰竭與甲狀腺功能異常之間的關(guān)系已被越來越多的研究證實(shí)。T3具有心臟保護(hù)作用,因此,在甲狀腺功能異常的情況下,心臟功能可能受損[39]。部分甲狀腺功能亢進(jìn)患者出現(xiàn)勞力性呼吸困難、水腫和頸靜脈擴(kuò)張,提示存在充血性心力衰竭[6]。該發(fā)病機(jī)制為TH降低外周血管阻力,激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),導(dǎo)致鈉水滯留,從而增加血容量和每搏量。甲狀腺的心臟效應(yīng)加上低外周血管阻力、增加的血容量導(dǎo)致高心輸出量狀態(tài)。隨著時(shí)間的進(jìn)展,可導(dǎo)致左心室功能障礙和心力衰竭[40]。甲狀腺毒癥也可引起心動(dòng)過速,并可導(dǎo)致心動(dòng)過速介導(dǎo)的心肌病,為繼發(fā)性心室功能障礙,可通過減慢心率逆轉(zhuǎn)心室功能[41]。

此外,對(duì)不明原因右心心力衰竭患者,應(yīng)考慮是否存在甲狀腺功能亢進(jìn)。甲狀腺功能亢進(jìn)引起右心心力衰竭的機(jī)制為高心輸出量導(dǎo)致內(nèi)皮損傷,促進(jìn)肺血管擴(kuò)張劑的代謝,增加肺血管阻力,從而導(dǎo)致右心室肥厚[42]。然而,由甲狀腺功能亢進(jìn)引起的慢性心力衰竭較罕見,但如果高心排血量患者不接受治療,他們可能會(huì)出現(xiàn)收縮功能障礙,最終導(dǎo)致心力衰竭,這在已有心血管疾病的患者中更為常見[42]。同時(shí),缺乏TH也會(huì)增加心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[43]。各種實(shí)驗(yàn)表明,由于α-MHC表達(dá)減少和β-MHC表達(dá)增加,甲狀腺功能減退可引起心臟萎縮,并導(dǎo)致心室擴(kuò)張[44-45]。心臟超聲心動(dòng)圖顯示甲狀腺功能減退和亞臨床甲狀腺功能減退患者心臟舒張功能受損[33]。在亞臨床甲狀腺功能減退癥中,等容舒張時(shí)間的延長和E/A比值的降低也證明了早期舒張功能受損[43,46]。此外,心力衰竭、心臟手術(shù)和心肌梗死患者的TH代謝發(fā)生改變,如血清T3水平降低,可導(dǎo)致心功能不全[47]。在對(duì)心力衰竭患者進(jìn)行T3治療的試驗(yàn)中,采用放射性核素心室造影進(jìn)行評(píng)估,對(duì)穩(wěn)定的慢性心力衰竭和低血清T3水平的患者進(jìn)行3個(gè)月的口服T3治療發(fā)現(xiàn)其未顯著改善左心室功能,但患者的左心室射血分?jǐn)?shù)改善了3%[48]。

3.2 心律失常 TH能影響心率(變時(shí)效應(yīng))和傳導(dǎo)(變力效應(yīng))。T3通過鈉泵發(fā)揮其電生理效應(yīng),并增加Na+/K+通透性[49]。T3介導(dǎo)的心率增加是通過提高竇房結(jié)離子電流實(shí)現(xiàn)的[13]。

心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)和竇性心動(dòng)過速是顯性或亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)患者最常見的心律失常[50-51]。10%～15%的甲狀腺功能亢進(jìn)患者發(fā)生心房顫動(dòng)[52]。心房顫動(dòng)在老年人群中更為常見。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),年齡>60歲的甲狀腺功能亢進(jìn)患者中心房顫動(dòng)發(fā)生率為25%,而年齡<60歲的甲狀腺功能亢進(jìn)患者心房顫動(dòng)發(fā)生率僅為5%[53]。亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)患者在隨后的10年中發(fā)生心房顫動(dòng)的發(fā)生率比TSH正常的患者高3倍[52]。甲狀腺功能亢進(jìn)患者也有較高的室上性心動(dòng)過速的風(fēng)險(xiǎn)。但是,室性心律失常在健康人群和甲狀腺功能亢進(jìn)患者中的發(fā)生率相似[54]。

通過臨床和實(shí)驗(yàn)研究,甲狀腺功能亢進(jìn)和心房顫動(dòng)之間的關(guān)系已得到充分證實(shí);然而,甲狀腺功能減退對(duì)心房顫動(dòng)的影響尚不清楚[55]。一些病例報(bào)告表明甲狀腺功能減退可能增加心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)[56],而一項(xiàng)隊(duì)列研究則發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退患者發(fā)生心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)很小[57]。但Zhang等[55]在大鼠身上進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)都與心房顫動(dòng)易感性增加有關(guān)。他們發(fā)現(xiàn),盡管甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)增加了心房顫動(dòng)易感性,但它們對(duì)心房電生理參數(shù)有不同的影響。甲狀腺功能亢進(jìn)癥會(huì)增加心率并縮短有效不應(yīng)期,而甲狀腺功能減退癥則與之相反。長期暴露于與甲狀腺功能減退相關(guān)的高TSH水平可通過增加Ca2+電流的去極化和降低K+電流的復(fù)極來延長心臟動(dòng)作電位,從而增加心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)[58]。

3.3 急性心肌梗死 急性心肌梗死后出現(xiàn)低T3綜合征(T4和TSH濃度正常,血清T3水平降低)的患者高達(dá)20%,出現(xiàn)亞臨床功能減退的患者為12%[3]。T3降低與實(shí)驗(yàn)研究一致,實(shí)驗(yàn)研究顯示急性心肌梗死后循環(huán)甲狀腺激素的變化是D3活性增加,D1和D2活性降低的結(jié)果[59]。急性心肌梗死早期發(fā)生的TH代謝異常與心血管不良事件的發(fā)生率增加相關(guān)。TH降低的程度與急性心肌梗死心功能損害嚴(yán)重程度和炎癥水平增高相關(guān)[60-61]。

低水平T3和反三碘甲狀腺原氨酸(rT3)的增加是短期和長期病死率的預(yù)測(cè)指標(biāo)[62]。在501例急性心肌梗死患者中(其中34%有低T3綜合征),隨訪時(shí)游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)水平低的患者的主要心血管事件發(fā)生率高于FT3水平正常的患者,且FT3是心血管事件最重要的預(yù)測(cè)因子[63]。另一項(xiàng)457例急性心肌梗死患者的研究中,甲狀腺功能異常(包括亞臨床甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)和低T3綜合征)與主要心血管事件的發(fā)生率增高相關(guān)[64]。此外,在急性心肌梗死早期再灌注治療的患者中,循環(huán)中T3水平與早期、住院期和6個(gè)月隨訪期左室射血分?jǐn)?shù)相關(guān)。急性心肌梗死6個(gè)后的T3是早期和隨訪期間左室射血分?jǐn)?shù)變化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[65]。

4 結(jié)論

甲狀腺激素在調(diào)節(jié)心臟和血管生理中發(fā)揮重要的作用。越來越多的證據(jù)增加了在分子水平上認(rèn)識(shí)和理解了甲狀腺激素對(duì)心血管疾病的作用。甲狀腺激素水平的改變也會(huì)對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響。然而,甲狀腺激素也受到心血管疾病的影響,如心力衰竭和急性心肌梗死,甲狀腺激素水平異常可能是預(yù)后不良的標(biāo)志,甲狀腺激素替代治療已經(jīng)用于心力衰竭等疾病,且被證明是安全有效的。然而,仍需要進(jìn)行大規(guī)模、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)去證實(shí)甲狀腺激素替代治療用于心血管疾病甲狀腺功能異?；颊叩陌踩院陀行浴?/p>