張開(kāi)均 李謐

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院心血管內(nèi)科 國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶400014)

肺動(dòng)脈分支狹窄(pulmonary branch stenosis，PBS)是指單發(fā)或多發(fā)，單側(cè)或雙側(cè)，局限、節(jié)段或彌漫性地發(fā)生于左右肺動(dòng)脈以及周圍動(dòng)脈的血管狹窄。PBS可分為先天性PBS和后天性PBS，前者由先天性發(fā)育不良導(dǎo)致，后者由獲得性疾病導(dǎo)致。先天性PBS在存活新生兒中發(fā)病率約為0.08%，占先天性心臟病(congenital heart disease， CHD)的2%～3%[1]。繼發(fā)性PBS最常見(jiàn)于法洛四聯(lián)癥術(shù)后，動(dòng)脈導(dǎo)管未閉介入封堵術(shù)后左肺動(dòng)脈狹窄和肺移植術(shù)后相關(guān)吻合口肺動(dòng)脈狹窄也有報(bào)道[2-3]。未經(jīng)治療的PBS會(huì)導(dǎo)致狹窄遠(yuǎn)端肺血管床發(fā)育不良以及對(duì)側(cè)肺動(dòng)脈持續(xù)性高壓力，進(jìn)而導(dǎo)致右心功能不全，甚至導(dǎo)致右心衰竭以及死亡。因此，解除狹窄是PBS治療的基本原則[4]。

外科手術(shù)和介入治療是解除PBS的主要方式。外科手術(shù)因?yàn)閯?chuàng)傷大和并發(fā)癥多，以及無(wú)法處理遠(yuǎn)端狹窄等原因受到一定程度的限制[5]。介入治療包括球囊擴(kuò)張術(shù)和支架植入術(shù)。球囊擴(kuò)張術(shù)即刻擴(kuò)張效果好，逐漸成為外科手術(shù)的重要替代治療。但由于球囊擴(kuò)張術(shù)后血管彈性回縮、內(nèi)膜撕裂后血管重塑形成的瘢痕和纖維化向內(nèi)壓迫等原因，術(shù)后遠(yuǎn)期的血管再狹窄率較高(15%～20%)[6]。肺動(dòng)脈支架的出現(xiàn)很大程度上解決了上述問(wèn)題。自1991年O’Laughlin等[7]首次成功應(yīng)用支架治療肺動(dòng)脈狹窄后，其良好療效使得支架逐漸被應(yīng)用于PBS。肺動(dòng)脈支架植入術(shù)具有植入成功率高和術(shù)后并發(fā)癥少等優(yōu)勢(shì)，已成為復(fù)雜CHD外科術(shù)后PBS的首選治療方式[8-12]。近年來(lái)，得益于材料學(xué)的進(jìn)步和介入器械的發(fā)展，不同結(jié)構(gòu)的支架在PBS的治療中廣泛應(yīng)用，生物可降解支架也在被嘗試使用，可見(jiàn)其前景廣闊[13]。既往研究總結(jié)過(guò)PBS的治療現(xiàn)狀[14]?，F(xiàn)就應(yīng)用于PBS的相關(guān)支架做一綜述。

1 支架植入適應(yīng)證

迄今為止，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)具體的肺動(dòng)脈支架治療PBS的標(biāo)準(zhǔn)或指南。目前其適應(yīng)證選擇與PBS球囊擴(kuò)張術(shù)大致相同[1，15]：(1)狹窄處的壓力梯度≥20 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)；(2)右心室或近側(cè)主肺動(dòng)脈壓力>主動(dòng)脈壓力的1/2或右心室壓力>50 mm Hg；(3)單邊肺血流量<35%或兩肺之間的血流量差異≥35%/65%。

2 PBS支架

PBS支架主要由不銹鋼、鉑銥合金、鉭、鈦、鎳鈦合金制成。根據(jù)釋放方式分為自膨脹式支架和球囊擴(kuò)張式支架。前者是將支架壓縮于輸送鞘內(nèi)并輸送到病變血管處，良好的柔韌性是其最大的優(yōu)點(diǎn)。后者是將支架預(yù)裝在球囊上，通過(guò)球囊導(dǎo)管將支架輸送至血管狹窄處，擴(kuò)張球囊到一定直徑后依靠血管壁回縮力貼附于血管壁，精確地定位釋放是其最大的優(yōu)點(diǎn)。因?yàn)镻BS主要見(jiàn)于兒童和青少年，支架植入后血管內(nèi)膜增殖明顯，容易形成再狹窄和移位，所以具有“生長(zhǎng)性”的球囊擴(kuò)張支架應(yīng)用更多[16-17]。大量研究[8，10-11，18]證實(shí)球囊擴(kuò)張支架可有效解除狹窄，降低再狹窄率，是常規(guī)球囊擴(kuò)張術(shù)后療效不明顯時(shí)的補(bǔ)充治療，甚至是首選。需注意的是，目前大部分應(yīng)用于PBS的支架并非專為肺動(dòng)脈設(shè)計(jì)，而多是冠狀動(dòng)脈支架或主動(dòng)脈支架等的拓展應(yīng)用。同時(shí)，不同設(shè)計(jì)的支架在PBS的應(yīng)用取得了一些進(jìn)展(圖1)。

圖1 應(yīng)用于PBS的不同支架

現(xiàn)整理了常用擴(kuò)張球囊和輸送長(zhǎng)鞘管。常用的擴(kuò)張球囊有：balloon-in-balloon(BIB)球囊，Z-MedⅡ球囊(NuMed， USA)，BARD球囊(Becton Dickinson， USA)，ev3 EverCross球囊(ev3， USA)，Cordis Powerflex、Cordis OPTA球囊(Johnson and Johnson， USA)以及Bard ATLAS PTA球囊 (Bard Peripheral Vascular， USA)。常用的輸送長(zhǎng)鞘管有：Cook Flexor 、Mullins輸送長(zhǎng)鞘(Cook Medical， USA)，St.Jude輸送長(zhǎng)鞘(St.Jude Medical， USA)，先健房間隔缺損封堵輸送長(zhǎng)鞘(深圳先健科技公司，中國(guó))。

2.1 Palmaz-Schatz支架

Palmaz-Schatz支架是第一款球囊擴(kuò)張式支架，由兩根7 mm長(zhǎng)的開(kāi)槽不銹鋼硬管和一根1 mm的中央橋接支桿連接組成[19]。該支架最初主要用于冠狀動(dòng)脈和大隱靜脈，經(jīng)典臨床研究證實(shí)該支架比單純球囊擴(kuò)張能顯著降低血管再狹窄率[20]。這一優(yōu)勢(shì)讓Palmaz-Schatz支架自1989年以來(lái)被用于治療CHD，隨后被嘗試應(yīng)用于PBS[21]。Palmaz支架是一款經(jīng)典支架，但因?yàn)橹Ъ苤睆降南拗剖沟闷湓诖竽挲g兒童和成人中具有一定的局限性。

2.2 Palmaz Genesis支架

Palmaz Genesis支架是模仿Palmaz-Schatz支架結(jié)構(gòu)的一體式無(wú)焊縫激光切割和閉孔設(shè)計(jì)的外周血管支架。Palmaz Genesis支架在壓迫性和輸送性方面優(yōu)于Palmaz-Schatz支架，目前被嘗試應(yīng)用于PBS患兒[21]。Ooi等[11]將82枚支架(包括70枚Palmaz Genesis支架)植入60例兒童，表明支架植入是兒童PBS的有效短期解決方案，但需關(guān)注的是再干預(yù)和外科支架植入。

2.3 Cheatham-Platinum 支架

Cheatham-Platinum(CP)支架是由NuMed公司開(kāi)發(fā)的一款主要應(yīng)用于主動(dòng)脈縮窄的鉑銥合金球囊膨脹式支架[22]。CP支架比Palmaz-Schatz支架具有更廣的擴(kuò)張直徑范圍(CP支架可擴(kuò)展至12～24 mm)、更廣的長(zhǎng)度選擇、更小的縮短率以及更小的血管壁損傷等優(yōu)點(diǎn)。Agnoletti等[23]分別對(duì)89例和64例CHD患兒植入96枚CP支架和77枚Palmaz-Schatz支架， 結(jié)果顯示CP支架在降低并發(fā)癥發(fā)生率方面優(yōu)于Palmaz-Schatz支架。Zhao等[24]使用BIB球囊(長(zhǎng)度22～39 mm)和12 F輸送鞘給4例CHD相關(guān)PBS患兒植入7枚CP支架，術(shù)后即刻跨狹窄壓差顯著下降[(3.67±3.20)mm Hg vs (36.67±20.08)mm Hg，P=0.005]，中位隨訪34個(gè)月發(fā)現(xiàn)2例患兒出現(xiàn)了再狹窄。這是中國(guó)首次嘗試PBS支架植入治療，并收獲了令人鼓舞的結(jié)果。隨后郭穎等[25]使用BIB、BARD球囊和12 F房間隔封堵輸送長(zhǎng)鞘、10～12 F Mullins輸送長(zhǎng)鞘，將26枚CP支架植入19例外科術(shù)后PBS患兒，支架植入后跨狹窄壓差顯著下降[(3.8±3.4)mm Hg vs (30.60±18.3)mm Hg，P<0.01]，平均2.5年隨訪期間發(fā)現(xiàn)1例患兒因手術(shù)后第2年發(fā)生再狹窄再次行球囊擴(kuò)張?？梢?jiàn)，CP支架植入可顯著解除梗阻，可再次球囊擴(kuò)張的設(shè)計(jì)有效地解決了血管再狹窄這一遠(yuǎn)期并發(fā)癥。

2.4 Pul-Stent支架

Pul-Stent支架是由邁迪頂峰公司設(shè)計(jì)的一款專門用于肺動(dòng)脈狹窄的國(guó)產(chǎn)鈷鉻合金支架，也是全球唯一獲批專用于肺動(dòng)脈狹窄的球囊擴(kuò)張式支架。相對(duì)于閉環(huán)設(shè)計(jì)的Palmaz-Schatz支架和CP支架，半開(kāi)環(huán)的Pul-Stent支架具有更優(yōu)的材料學(xué)特性(材料強(qiáng)度、耐腐蝕性和生物相容性均優(yōu)于不銹鋼)，良好的柔順性，較小的軸向縮短率(<20%)，更細(xì)的桿寬(0.22 mm)，更大的支撐強(qiáng)度(80 kPa)。該支架有S、M、L三種系列(最大擴(kuò)張直徑分別為12 mm、16 mm、22 mm)，每種系列有6個(gè)型號(hào)，每個(gè)型號(hào)都可根據(jù)患兒生長(zhǎng)需求以及血管狹窄程度進(jìn)行再擴(kuò)張。此外，該支架具有適用于低體重患兒的小輸送系統(tǒng)(擴(kuò)張球囊選擇性大，所需輸送鞘管較小)；擴(kuò)張后不易塌陷的支架支撐力(擴(kuò)張后支架塑型好，軸向縮短率小，目前未觀察到支架塌陷等現(xiàn)象)；適用于兒童生長(zhǎng)發(fā)育的可再次擴(kuò)張?jiān)O(shè)計(jì)(可多次擴(kuò)張直至最大直徑以適應(yīng)患兒生長(zhǎng)發(fā)育)；術(shù)中操作簡(jiǎn)單且無(wú)惡性心律失常等并發(fā)癥(目前未見(jiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥)；術(shù)后跨狹窄壓差等明顯改善的滿意臨床療效等特點(diǎn)。

目前Pul-Stent支架在國(guó)內(nèi)逐漸嘗試，多家機(jī)構(gòu)報(bào)道了該支架的良好結(jié)局。劉廷亮等[26]進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，使用3枚小型、7枚中型BIB、Z-MedⅡ、ev3 EverCross球囊和Mullins、St.Jude、先健房間隔缺損封堵輸送長(zhǎng)鞘(8～12 F)，將10枚支架植入10例外科術(shù)后合并PBS患兒，認(rèn)為PBS支架植入術(shù)操作簡(jiǎn)單、安全和有效，長(zhǎng)期隨訪十分必要。術(shù)中經(jīng)導(dǎo)管測(cè)定跨狹窄壓差由術(shù)前(31.6±10.2)mm Hg下降至(7.3±10.3)mm Hg(P=0.008)。術(shù)中并發(fā)癥為少許氣管內(nèi)出血(2例)，積極予以氣管內(nèi)滴入腎上腺素等處理后停止出血。石詩(shī)等[27]開(kāi)展的臨床試驗(yàn)，將7枚支架植入7例復(fù)雜CHD外科術(shù)后PBS患兒，結(jié)果顯示狹窄顯著解除，右心功能顯著改善。術(shù)中和術(shù)后均未報(bào)道并發(fā)癥，術(shù)后1年跨狹窄壓差明顯下降[術(shù)前vs術(shù)后：(62.0±12.0)mm Hg vs (29.6±12.7)mm Hg，P=0.002]，右心室心肌收縮速度明顯增快[術(shù)前vs術(shù)后：(7.6±1.8)cm/s vs(11.2±3.9)cm/s，P=0.034]。萬(wàn)俊義等[28]使用BIB(1例)、Z-Med Ⅱ(15例)球囊和Mullins、先健房間隔缺損封堵輸送長(zhǎng)鞘(8～12 F)，將16枚支架植入16例CHD術(shù)后患兒，認(rèn)為其成功率高、擴(kuò)張效果好并可進(jìn)一步擴(kuò)張?？绐M窄壓差明顯降低[術(shù)前vs術(shù)后：(58.6±28.1)mm Hg vs (9.9±18.3)mm Hg，P<0.01]，右心室收縮壓/主動(dòng)脈收縮壓比值明顯降低(術(shù)前vs術(shù)后：0.91±0.22 vs 0.72±0.18，P<0.01)。術(shù)中并發(fā)癥包括氣管內(nèi)出血(1例)以及支架脫載重新放置成功(1例)。術(shù)后12個(gè)月隨訪期發(fā)現(xiàn)支架內(nèi)血管再狹窄2例(成功再次行球囊擴(kuò)張)和支架阻塞對(duì)側(cè)肺動(dòng)脈血流1例(成功行外科肺動(dòng)脈成形術(shù))。

目前單中心、小樣本研究顯示了Pul-Stent支架的良好安全性和有效性，并且能有效地解除狹窄，改善右心功能等。該支架的一個(gè)巨大優(yōu)勢(shì)是可根據(jù)患兒不同時(shí)期的生長(zhǎng)發(fā)育需求反復(fù)延展以滿足肺動(dòng)脈分支的發(fā)育需求，并且擴(kuò)張后依舊保持足夠的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定[21]。雖然暫時(shí)無(wú)支架斷裂、支架塌陷和肺動(dòng)脈破裂等嚴(yán)重并發(fā)癥的報(bào)道，但支架植入術(shù)后血管再狹窄和氣管內(nèi)出血等并發(fā)癥不容忽視。氣管內(nèi)出血可能與支架植入術(shù)后狹窄遠(yuǎn)端發(fā)育欠佳的肺血管床再灌注損傷有關(guān)，也可能與導(dǎo)絲插入位置較深以及過(guò)度擴(kuò)張肺動(dòng)脈有關(guān)。這對(duì)手術(shù)操作和麻醉管理提出了更高的要求。血管再狹窄是指狹窄血管支架植入后，支架管腔直徑的減小小于相鄰血管直徑，或通過(guò)支架的壓力梯度發(fā)展或增加，或二者兼而有之[29]。這一遠(yuǎn)期并發(fā)癥可能與患兒生長(zhǎng)發(fā)育導(dǎo)致的相對(duì)狹窄、抗凝藥物使用不當(dāng)導(dǎo)致的血栓形成和不合適的支架，以及狹窄處支架持續(xù)刺激導(dǎo)致血管膠原蛋白過(guò)度合成促使新生內(nèi)膜增厚等有關(guān)。總體而言，Pul-Stent支架效果好、安全性高，并發(fā)癥值得關(guān)注，但缺乏多中心、大樣本的長(zhǎng)期隨訪。

2.5 IBS Angel鐵基生物可吸收支架

支架植入術(shù)后數(shù)月內(nèi)基本完成血管重構(gòu)，并且金屬支架永久存在可能導(dǎo)致血管舒縮功能異常和支架斷裂等，所以可降解或生物可吸收支架應(yīng)運(yùn)而生。該類支架植入后數(shù)月內(nèi)保持對(duì)血管的有效支撐以防止血管彈性回縮，隨后支架被逐漸降解[30]。相對(duì)于冠狀動(dòng)脈可降解支架的大規(guī)模臨床試驗(yàn)，肺動(dòng)脈生物可吸收支架研究較少[31]。

Serruys等[32]首次將Biotronnik公司開(kāi)發(fā)的冠狀動(dòng)脈可降解支架植入早產(chǎn)兒肺動(dòng)脈，為血管狹窄兒童患者提供了新思路。IBS Angel支架是由先建公司開(kāi)發(fā)的全球首款專注于兒童肺血管的以鐵基為主體材料的全降解肺血管可吸收支架。目前該支架獲得馬來(lái)西亞醫(yī)療器械管理局的注冊(cè)批準(zhǔn)，獲得美國(guó)食品和藥物管理局“compassionate use(同情使用)”，在美國(guó)西艾利斯市威斯康辛州兒童醫(yī)院成功完成了美國(guó)首例植入。中國(guó)正在進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性、多中心、單臂臨床試驗(yàn)，用于評(píng)估IBS Angel支架在肺動(dòng)脈狹窄患者中的安全性和有效性(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04973540)。該支架具有很多優(yōu)勢(shì)：支架壁薄且支撐力強(qiáng)、輪廓外徑最小而適用于新生兒細(xì)小血管(最小兼容4 F輸送鞘管)、具有高后擴(kuò)極限(植入0時(shí)刻的后擴(kuò)極為名義直徑+1 mm)、具有再次介入擴(kuò)張潛能、保證6個(gè)月有效支撐和2年內(nèi)完全降解后不會(huì)束縛血管遠(yuǎn)期發(fā)育?？梢?jiàn)該支架有廣闊的應(yīng)用前景。

2.6 其他支架

Express SD和Express LD支架是Boston Scientific公司旗下的球囊擴(kuò)張預(yù)置支架，前者主要應(yīng)用于腎臟和膽道，后者主要應(yīng)用于髂動(dòng)脈和膽道。HIPPOCAMPUS支架是Medtronic公司一款主要應(yīng)用于腎動(dòng)脈血管狹窄的球囊擴(kuò)張式支架。孫春平等[33]使用6～7 F輸送長(zhǎng)鞘對(duì)34例患兒分別植入31枚Express SD/LD支架(球囊直徑為7/8/10 mm，支架長(zhǎng)度25/37 mm)和3枚 HIPPOCAMPUS支架(2例6 mm×37 mm，1例7 mm×20 mm)。術(shù)中出現(xiàn)1例支架移位，用捕抓器取出后再次行支架植入。術(shù)后出現(xiàn)1例股靜脈瘺(對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn))，中位隨訪22個(gè)月后發(fā)現(xiàn)狹窄處血流通暢，無(wú)嚴(yán)重不良事件。謝育梅等[34]植入15例Express SD/Express LD/HIPPOCAMPUS支架，術(shù)后即刻右心室壓下降，跨狹窄壓差降低，血管內(nèi)徑增加，短期療效好。

Cook Formula支架是由Cook Medical公司開(kāi)發(fā)的主要應(yīng)用于腎動(dòng)脈狹窄的混合開(kāi)孔設(shè)計(jì)的球囊擴(kuò)張支架[35]。Quandt等[36]使用Cordis Powerflex、Cordis OPTA、Bard ATLAS PTA球囊和6 F冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管，7 F Mullins、4～5 F Cook Flexor輸送長(zhǎng)鞘，將112枚該支架植入97例復(fù)雜CHD術(shù)后兒童，中位隨訪220 d未發(fā)現(xiàn)支架斷裂或支架閉塞。該類支架的研究較少，相信其優(yōu)勢(shì)會(huì)在未來(lái)讓更多患兒受益。

Bard Valeo支架是一款三螺旋設(shè)計(jì)、開(kāi)孔的預(yù)置球囊擴(kuò)張式支架，現(xiàn)由膽道拓展應(yīng)用到CHD領(lǐng)域[37-38]。Kudumula等[39]使用Mullins輸送長(zhǎng)鞘植入12枚該支架于10例肺動(dòng)脈狹窄患兒，平均隨訪11.5個(gè)月發(fā)現(xiàn)2枚支架輕微變形，1枚支架中度變形。此研究認(rèn)為該支架外形小巧、易于運(yùn)輸，但血管抵抗性會(huì)導(dǎo)致支架變形。Travelli等[37]使用6～8 mm球囊與6 F輸送鞘，或9～10 mm球囊與7 F輸送鞘，將81枚支架植入61例患兒肺動(dòng)脈、體靜脈、主動(dòng)脈和肺靜脈，認(rèn)為該支架具有外形小巧、低剖面、較大的最大直徑、開(kāi)孔設(shè)計(jì)、最小縮短和回縮等特點(diǎn)，適合低齡兒童的血管狹窄。

Bentley BeGrow支架是一款鈷鉻合金預(yù)裝球囊擴(kuò)張支架，在保持徑向力和禁運(yùn)擴(kuò)張的同時(shí)允許擴(kuò)張達(dá)到11.5 mm。Quandt等[40]分享了使用4 F Cook Flexor輸送長(zhǎng)鞘，2例體重分別為3.2 kg和3.5 kg的復(fù)雜CHD患兒成功植入的經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為其預(yù)定支架支柱斷裂點(diǎn)的設(shè)計(jì)提供了一種用于新生兒和嬰兒肺動(dòng)脈支架植入的新思路。同時(shí)，一項(xiàng)納入18例肺動(dòng)脈狹窄的新生兒和嬰兒的前瞻性、多中心、單臂臨床研究正在進(jìn)行，以評(píng)估Bentley BeGrow支架系統(tǒng)的安全性和性能(ClinicalTrials.gov NCT03287024)。

盡管這些研究多為單中心及小樣本，但通過(guò)回顧文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，以上多種不同特點(diǎn)的支架可有效解除狹窄，并發(fā)癥可接受，可能的潛在優(yōu)勢(shì)有待挖掘。

3 結(jié)論

綜上所述，球囊擴(kuò)張式支架植入已成為PBS的重要治療方式，具有充分解除狹窄和可再次擴(kuò)張，以及再狹窄率低等優(yōu)勢(shì)。專門適用于兒童PBS的國(guó)產(chǎn)Pul-Stent支架和IBS Angel支架顯示了較好的安全性和有效性。同時(shí)大樣本和多中心研究十分必要。面對(duì)種類繁多的支架，需根據(jù)患兒具體情況和各支架系統(tǒng)優(yōu)勢(shì)以采取個(gè)體化的支架選擇，進(jìn)而取得最佳獲益。