曾慶媛 文舒 呂瑜玫 王明義

(中國人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院婦產(chǎn)科，四川 成都 610083)

妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorder of pregnancy，HDP)是指妊娠與高血壓并存的一組疾病，包括妊娠前診斷為高血壓或妊娠20周前新發(fā)生的高血壓以及妊娠20周后發(fā)生的高血壓。其起病隱匿或突發(fā)，常在產(chǎn)檢時發(fā)現(xiàn)，病情進展迅速，易誘使孕婦并發(fā)子癇、肝腎功能不全、胎盤早剝、胎兒生長受限、胎兒窘迫或胎死宮內(nèi)等，嚴(yán)重影響母嬰健康，全球范圍內(nèi)的發(fā)病率占孕婦總數(shù)的9%～12%，是全球孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒死亡的主要原因之一[1]。2018年國際妊娠期高血壓研究學(xué)會將其分為兩大類6個亞型：第一類，妊娠前診斷為高血壓或妊娠20周前新發(fā)生的高血壓(包括3個亞型：慢性高血壓、白大衣高血壓和隱匿性高血壓)；第二類，妊娠20周后發(fā)生的高血壓[包括3個亞型：一過性妊娠高血壓、妊娠高血壓和子癇前期(pre-eclampsia，PE)][2]。國內(nèi)將其分為以下四類:妊娠高血壓、子癇前期-子癇、妊娠合并慢性高血壓和慢性高血壓并發(fā)子癇前期。HDP的發(fā)病機制尚未明確，由多因素、多機制與多通路參與，并受遺傳背景和環(huán)境條件等多重影響，可能與滋養(yǎng)細胞或胎盤缺血、母體免疫耐受異常和氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)[3]。近年來，一些研究[4-5]發(fā)現(xiàn)維生素D參與HDP的發(fā)生和發(fā)展，其血清水平經(jīng)多項研究證實受其代謝通路基因多態(tài)性影響?，F(xiàn)分析總結(jié)維生素D及其代謝通路基因多態(tài)性與HDP的相關(guān)性，為臨床醫(yī)師采取適當(dāng)有效的干預(yù)措施提供更多的理論依據(jù)。

1 維生素D及其代謝通路基因

維生素D(vitamin D，VitD)在體內(nèi)主要以VitD3和VitD2的形式存在，參與調(diào)節(jié)各種免疫細胞功能，影響細胞因子和抗微生物肽的分泌，維持細胞的生長分化，對人體健康作用顯著。皮膚中7-脫氫膽固醇通過陽光照射轉(zhuǎn)化為VitD，無生物活性的VitD經(jīng)兩次羥基化反應(yīng)產(chǎn)生生物活性。VitD3與VitD2在肝臟由25-羥化酶轉(zhuǎn)化為25羥基維生素D3與25羥基維生素D2，統(tǒng)稱25羥基維生素D[25(OH)D]，與VitD結(jié)合蛋白結(jié)合并轉(zhuǎn)運至腎臟，再由1α-羥化酶進一步羥基化為1，25二羥基維生素D3[1，25(OH)2D3]與1，25二羥基維生素D2[1，25(OH)2D2]，即活性二羥基維生素D[1，25(OH)2D]，并通過與維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)結(jié)合調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，經(jīng)循環(huán)作用于遠處靶器官，最后由24-羥化酶降解排出體外(詳見圖1)[6]。1α-羥化酶主要在腎臟中表達，但也存在于胎盤和母體蛻膜等組織中，母胎界面的蛻膜細胞通過1α-羥化酶合成活性1，25(OH)2D誘導(dǎo)蛻膜化，是胚胎植入的關(guān)鍵[7]。

圖1 VitD及其代謝通路基因

VitD通過兩個途徑發(fā)生生物活性，一是緩慢的基因組響應(yīng)，二是快速的非基因組響應(yīng)?？焖俚姆腔蚪M響應(yīng)途徑涉及多種信號傳導(dǎo)通路，現(xiàn)不作進一步討論?；蚪M響應(yīng)途徑中，配體結(jié)合VDR，然后結(jié)合配偶體受體(通常為類視黃醇X受體)，且異二聚體通過高親和力結(jié)合VitD靶基因啟動子區(qū)域中的VitD應(yīng)答元件，調(diào)節(jié)VitD靶基因的轉(zhuǎn)錄(如過氧化物酶體增殖物激活受體)，從而調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣平衡以及細胞分化和增殖[8]。

2 血清VitD水平與VitD代謝通路基因多態(tài)性

CYP2R1、CYP3A4和CYP27A1編碼25-羥化酶，Jiang等[9]研究發(fā)現(xiàn)，CYP2R1基因單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)位點rs2060793、rs10741657、rs7116978、rs10500804、rs1993116和rs12794714與25(OH)D水平負相關(guān)，是影響25(OH)D水平的獨立因素。Barry等[10]一項納入1 787例的多中心隨機對照試驗顯示基因CYP2R1、CYP24A1、VDR與VitD水平正相關(guān)。Shao等[11]對759例孕婦的隊列研究發(fā)現(xiàn)，VitD水平與基因GC、CYP3A4和CYP24A1正相關(guān)，同時與季節(jié)因素有關(guān)。Wu等[12]一項對2 658例孕婦的隊列研究發(fā)現(xiàn)，GC的SNP位點rs2298849和rs7041與孕期VitD水平正相關(guān)，而位點rs1155563、rs16846876、rs17467825、rs2282679、rs2298850、rs3755967和rs4588與孕期VitD水平負相關(guān)。Aji等[13]一項對180例孕婦的隊列研究發(fā)現(xiàn)CYP2R1(rs12794714)、GC(rs2282679)和VDR(rs7975232)與孕晚期25(OH)D水平密切相關(guān)。

以上多項研究均提示VitD水平與其代謝通路基因多態(tài)性密切相關(guān)，并受季節(jié)等環(huán)境因素影響，從而進一步影響其發(fā)揮生物活性，但上述多項研究選擇的基因位點一致性不高，受試人群亦存在差異，尚需多中心大樣本的研究進一步明確。

3 血清VitD水平與HDP

多項研究發(fā)現(xiàn)VitD缺乏與PE發(fā)病相關(guān)，Achkar等[14]的前瞻性病例對照研究發(fā)現(xiàn)，孕早期孕婦25(OH)D<30 nmol/L是PE的獨立危險因素。Wei等[15]的縱向前瞻性隊列研究顯示妊娠中晚期母親25(OH)D水平降低與PE發(fā)病風(fēng)險正相關(guān)。匹茲堡研究協(xié)會的研究人員觀察到在孕早期，PE的發(fā)病風(fēng)險與25(OH)D水平負相關(guān)，25(OH)D水平每降低50 nmol/L，PE風(fēng)險增加1倍以上。世界衛(wèi)生組織證明，與血壓正常的孕婦相比，PE孕婦1，25(OH)2D3水平顯著降低[16]。孕早期VitD缺乏可增加早發(fā)型PE發(fā)病風(fēng)險，妊娠期尤其是孕早期給缺乏者補充VitD可作為預(yù)防重度PE的潛在有效干預(yù)措施。Hemmingway等[17]通過檢測1 754例妊娠15周婦女血清1，25(OH)2D3水平，認(rèn)為1，25(OH)2D3缺乏對HDP(校正RR=1.00，95%CI0.60～1.67)和PE(校正RR=1.17，95%CI0.32～4.20)的發(fā)病風(fēng)險無影響。同樣，Magnus等[18]通過大樣本隨機對照試驗也發(fā)現(xiàn)血清1，25(OH)2D3水平與HDP和PE無明顯相關(guān)性。而Ullah等[19]研究認(rèn)為1，25(OH)2D3不足的妊娠期婦女罹患PE和子癇的概率較1，25(OH)2D3水平正常者增加了約5倍。Fondjo等[20]通過對180例孕婦研究發(fā)現(xiàn)，受試者VitD缺乏普遍存在(81.7%)，PE患者VitD缺乏較血壓正常者占比更加顯著(88.6% vs 75.0%)，同時VitD水平更低，相應(yīng)并發(fā)癥(如早產(chǎn)和胎兒宮內(nèi)生長受限等)發(fā)生比例增高。Ali等[21]通過回顧性病例對照研究也發(fā)現(xiàn)VitD水平<50 ng/mL者發(fā)生PE的風(fēng)險顯著增加。顏敏等[22]也認(rèn)為，孕婦血清1，25(OH)2D3水平降低與PE發(fā)病相關(guān)。夏媛等[23]研究結(jié)果顯示，正常妊娠組、HDP組和PE組婦女血清1，25(OH)2D3水平相似，同時1，25(OH)2D3水平預(yù)測PE的靈敏度為20.73%，認(rèn)為1，25(OH)2D3尚不具備預(yù)測PE的能力。Martin等[24]一項橫斷面研究納入66例孕婦，分為早發(fā)型PE組(16例患者與16例早產(chǎn)患者)和晚發(fā)型PE組(17例患者與17例健康孕婦)，發(fā)現(xiàn)早發(fā)型和晚發(fā)型PE組VitD水平均低于對照組，與PE發(fā)病風(fēng)險相關(guān)。上述研究結(jié)果存在差異可能與樣本量大小、人口特征及遺傳學(xué)因素等有關(guān)，尚需大樣本的前瞻性研究來證實1，25(OH)2D3與PE的關(guān)系。

4 VitD代謝通路基因多態(tài)性與HDP

Ghorbani等[25]一項納入100例PE患者與100例健康孕婦的病例對照研究顯示，CYP27B1(G>T)患者早發(fā)型PE的發(fā)病率增加1.2倍。GC rs7041(T>G)通過調(diào)控VitD水平，進一步加重VitD缺乏，從而增加PE的發(fā)病風(fēng)險。VDR ApaI與患者體重指數(shù)和收縮壓增高以及低VitD水平密切相關(guān)。李祥雯等[26]通過對100例PE患者與100例健康孕婦的對照研究發(fā)現(xiàn)，PE患者體內(nèi)VitD水平較低，低VitD水平且VDR BsmI位點GG基因型及ForI位點CC基因型比例較高的孕婦易發(fā)生PE。VitD水平較低的PE患者ForI位點CC基因型和C等位基因頻率較高，這些突變基因型的VDR與VitD結(jié)合后可能增加胎盤及子宮內(nèi)血管壁的炎癥，從而增加了PE的發(fā)病風(fēng)險。Naidoo等[27]通過對南非地區(qū)600例孕婦的隊列研究(早發(fā)型PE 167例，PE 246例)，發(fā)現(xiàn)GC rs4588 CC基因型在患病組頻率更高，患病組rs7041 GT基因型在早發(fā)型組分布比例顯著增高，認(rèn)為GC rs4588和rs7041基因多態(tài)性與PE發(fā)病密切相關(guān)。Magieda-Stola等[28]對波蘭308例孕婦的病例對照研究(其中PE 122例)發(fā)現(xiàn)VDR BsmI AA基因型在患病組頻率更高，且PE患病風(fēng)險增加2倍，VDR BsmI位點基因多態(tài)性與PE發(fā)病密切相關(guān)，是其危險因素之一。Farajian-Mashhadi等[29]對伊朗312例孕婦的病例對照研究(其中PE患者152例)指出，母體及胎盤VDR FokI位點基因多態(tài)性與PE發(fā)病負相關(guān)。Zhan等[30]對954例漢族孕晚期孕婦的病例對照研究(其中402例為PE患者)中，將VDR基因SNP位點rs2228570、rs11568820和rs1544410進行檢測，發(fā)現(xiàn)rs2228570 G等位基因頻率與PE發(fā)病關(guān)系密切。Caccamo等[31]對116例HDP孕婦和69例健康孕婦的病例對照研究中指出，VDR FokI和BsmI等位基因中FF/bB基因型HDP患病風(fēng)險增加1倍，并認(rèn)為可根據(jù)VDR基因型制定不同的VitD補充方案，以預(yù)防HDP的發(fā)生。Rezavand等[32]對伊朗200例孕婦的病例對照研究(其中100例PE患者)指出，VDR FokI C等位基因頻率高，PE風(fēng)險增加1.72倍，F(xiàn)okI CC基因型的收縮壓和舒張壓顯著高于TC和TT+TC基因型。VDR TaqI和VDR BmsI均與PE的風(fēng)險無關(guān)?；蛐虵okI C、TaqI C、BmsI C和BmsI A(CCA)與CTG相比PE的風(fēng)險增加了1.4倍，認(rèn)為VDR FokI基因多態(tài)性與PE風(fēng)險正相關(guān)。崔普芳等[33]一項納入207例孕婦(其中PE患者87例)的病例對照研究和馬亞楠等[34]一項納入839例孕婦(其中PE患者292例)的病例對照研究均對VDR基因rs2228570多態(tài)性進行了檢測，崔普芳等[33]發(fā)現(xiàn)PE組C等位基因頻率明顯高于對照組，TT基因型及T等位基因孕婦患PE的相對風(fēng)險降低，CC基因型可能是PE危險易感基因之一；馬亞楠等[34]的研究同樣有相似的結(jié)論，G等位基因增加PE發(fā)病風(fēng)險，GG基因型孕婦PE的相對風(fēng)險較高。Rezende等[35]一項病例對照研究納入154例妊娠高血壓患者、162例PE患者和213例健康孕婦，檢測VDR FokI、ApaI和BsmI等位基因頻率，發(fā)現(xiàn)在妊娠高血壓組、PE組和健康孕婦組，其分布均無明顯差異，認(rèn)為其基因多態(tài)性與PE發(fā)病無關(guān)。上述多項對VitD代謝通路基因的研究(見表1)均發(fā)現(xiàn)其基因多態(tài)性與PE的發(fā)病密切相關(guān)，但各研究選擇檢測等位基因以VDR居多，其他等位基因少有涉及。另外，或因研究人群遺傳背景以及基因位點差異，暫無統(tǒng)一定論，尚需進一步研究證實。

5 VitD的補充

有研究[36]認(rèn)為妊娠晚期補充VitD可明顯降低PE的發(fā)病風(fēng)險，但妊娠早期25(OH)D的缺乏與PE發(fā)生無相關(guān)性。自妊娠6～12周補充VitD 4 000 IU/d，發(fā)生PE或胎兒宮內(nèi)生長受限的概率明顯降低[37]。一項meta分析[38]顯示，補充VitD對預(yù)防PE有益，且與開始補充的孕周無關(guān)。聯(lián)合服用VitD和鈣劑似乎并未帶來額外的好處，鈣需每日服用，且劑量大，可能增加孕婦心血管疾病風(fēng)險[39]。美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會和WHO指南[40-41]建議，若妊娠前缺乏VitD，孕期應(yīng)聯(lián)合補充鈣劑，盡管后者可能是預(yù)防PE的首選。一項Cochrane研究[42]結(jié)果顯示在孕期補充VitD可能對PE風(fēng)險的影響很小或無影響。補充4 000 IU/d或更多的VitD似乎并未降低PE和妊娠糖尿病等發(fā)病風(fēng)險。

綜上所述，孕期VitD水平及其代謝通路基因多態(tài)性與PE的發(fā)生可能有密切關(guān)系，且VitD水平與PE的嚴(yán)重程度相關(guān)。孕期VitD水平低者PE的發(fā)病風(fēng)險明顯增加，機體VitD水平對PE有一定預(yù)測價值，且孕期及早補充VitD有助于降低PE的發(fā)病風(fēng)險。期待對VitD及其代謝通路基因多態(tài)性與HDP相關(guān)性作更深入的研究，探討不同基因型孕婦對VitD個體化需求量，為進一步降低HDP的發(fā)病率開辟新途徑。