鄧蕊 李洪仕 蔡衡

(天津醫(yī)科大學總醫(yī)院心血管內(nèi)科，天津 300052)

心房顫動(房顫)和冠狀動脈性心臟病(冠心病)是心血管常見病，二者常同時存在。冠心病大體上分為急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome， ACS)和慢性冠脈綜合征(chronic coronary syndrome， CCS)[1]。有20%～30%的房顫患者合并冠心病，其中5%～15%的患者需接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention， PCI)[2]。房顫患者血栓栓塞風險增加，通常需抗凝治療；而冠心病患者則需抗血小板治療(antiplatelet therapy， APT)以減少心血管事件。針對房顫合并冠心病患者，需綜合評估缺血和出血風險，選擇合理的抗栓方案，這是臨床工作中的難點和焦點問題。

1 房顫和冠心病的血栓風險機制

目前認為，房顫血栓形成不僅與心房收縮不良引起血液瘀滯有關，而且存在房顫前高凝狀態(tài)。房顫血栓形成符合Virchow’s三聯(lián)表現(xiàn)：心內(nèi)膜損傷、異常血液瘀滯和高凝狀態(tài)[3]。房顫背景下，可觀察到左心房尤其是左心耳處內(nèi)皮細胞損傷，左心房進行性增大，以及因異常節(jié)律而加重的血液瘀滯[3]。然而，房顫患者在竇性心律時仍可觀察到血液瘀滯，且房顫發(fā)作與卒中發(fā)生存在時間分離現(xiàn)象，提示心房纖維化及血栓前狀態(tài)是促進血栓形成的因素[4]。Bisbal等[5]近期提出“心房衰竭”概念，認為房顫節(jié)律和血栓形成可以是心房衰竭的平行表現(xiàn)。在治療上，AFASAK-2研究[6]表明，房顫患者足量抗凝治療優(yōu)于低劑量抗凝或APT，且部分患者竇性心律時仍需抗凝治療。

冠心病血栓形成大多與動脈粥樣硬化斑塊破裂和內(nèi)皮侵蝕相關。動脈粥樣硬化是一種由脂蛋白驅(qū)動的病理過程，通過血管內(nèi)膜炎癥、壞死、纖維化和鈣化導致斑塊形成[7]。斑塊破裂是血栓形成最常見的原因，當纖維帽破裂暴露出壞死核心即可引起血小板聚集，導致血栓形成[8]。

鑒于冠心病和房顫的血栓機制不同，故抗栓策略亦不相同。COMPASS研究[9]表明，對于CCS患者，口服抗凝藥物(oral anticoagulant，OAC)與阿司匹林相比并未降低主要不良心血管事件風險，反而增加了出血風險。對于ACS和/或PCI患者，APT更能有效地減少心血管死亡和冠狀動脈缺血事件的發(fā)生。而在高卒中風險的房顫患者中，OAC預防缺血性腦卒中及全身栓塞的效果則優(yōu)于APT[10]。

2 房顫合并冠心病的藥物抗栓方案

如何平衡房顫和冠心病抗栓治療的風險和獲益成為臨床治療的棘手問題，現(xiàn)有多種評分工具評估上述患者缺血和出血風險。CHA2DS2-VASc評分為臨床最常用的評估房顫患者血栓栓塞風險的評分，近年來發(fā)現(xiàn)的ABC卒中評分相較于CHA2DS2-VASc評分并未對血栓栓塞事件的預測帶來更多價值[11-12]。近年來，評估房顫患者出血風險的評分系統(tǒng)也在不斷更新，HAS-BLED評分仍為目前最常用的出血風險評分。一項回顧性分析[13]的結(jié)果顯示，SYNTAX評分和GRACE評分在評價房顫合并既往PCI史患者的冠狀動脈缺血事件發(fā)生率和死亡率方面具有價值。各大指南均在平衡血栓和出血風險的核心理念下給出了不同的推薦方案(圖1)。

注:TAT,三聯(lián)抗栓治療;C,氯吡格雷;SAPT,單藥抗血小板治療;P2Y12i,P2Y12受體抑制劑;ASA,阿司匹林;DES,藥物洗脫支架;BMS,裸金屬支架。

2018版ESC專家共識[14]對上述患者的藥物抗栓方案做出更新：對于房顫合并ACS和/或PCI的患者建議評估缺血和出血風險，制定不同的藥物抗栓方案；高缺血風險患者可三聯(lián)抗栓治療(triple anti-thrombotic therapy， TAT)至6個月，后雙聯(lián)抗栓治療(double anti-thrombotic therapy， DAT)至12個月，后改為OAC單藥治療。對于高出血風險患者，可減少TAT時間至ACS和/或PCI后1個月，出血風險極高的患者可直接采用DAT至ACS和/或PCI后12個月，后改為長期OAC單藥治療。2018版北美專家共識[15]推薦在PCI圍手術期(術后1個月內(nèi))予TAT；對有高缺血風險且低出血風險的患者可于ACS和/或PCI 12個月后予OAC聯(lián)合單藥抗血小板治療(single antiplatelet therapy，SAPT)。2021版中國專家共識[16]根據(jù)冠心病的類型與缺血和出血風險進行分類，高缺血風險人群應延長TAT至PCI后1個月，CCS患者隨后予以OAC聯(lián)合氯吡格雷至PCI后6個月，ACS患者可延長至PCI后12個月。高出血風險人群應縮短TAT至PCI后1周，CCS患者隨后予以OAC聯(lián)合氯吡格雷至PCI后3個月，ACS患者可延長至PCI后6個月。2020版ACC專家共識[17]對房顫合并CCS或ACS患者PCI后抗栓策略給出了不同方案：房顫合并CCS患者大多行藥物洗脫支架植入，術后6～12個月可改為OAC聯(lián)合P2Y12受體抑制劑或阿司匹林；房顫合并ACS的患者可行藥物洗脫支架和裸金屬支架植入，術后應予OAC聯(lián)合P2Y12受體抑制劑治療至PCI后12個月，隨后均予OAC長期治療。

對于房顫合并ACS和/或PCI的患者，有薈萃分析[18]顯示與TAT方案相比，DAT方案降低了出血事件發(fā)生率，但增加了心肌梗死和支架內(nèi)血栓形成的風險；基于非維生素K拮抗劑口服抗凝藥物(non-vitamin K antagonist oral anticoagulant，NOAC)的DAT，亦可減少出血并發(fā)癥，但同樣具有更高的缺血風險，特別是支架相關事件[19]。對于房顫合并CCS患者，AFIRE研究[20]顯示，NOAC單藥的療效不劣于NOAC聯(lián)合 SAPT，且總體安全性優(yōu)于聯(lián)合治療，但心肌梗死發(fā)生風險高于聯(lián)合治療組。

綜上所述，目前的藥物抗栓方案仍存在爭議與不足，在缺血與出血風險平衡方面進入了瓶頸期，部分房顫合并ACS和/或PCI患者行TAT是必要的，且TAT療程不等，但此類患者可能同時具有高出血風險，TAT可使其出血風險進一步增加，如何縮短TAT療程是此類患者降低出血風險的關鍵。另一方面，房顫合并CCS或接受PCI后1年僅OAC單藥治療能否有效預防冠狀動脈缺血事件仍需進一步研究。

3 左心耳封堵術

非瓣膜性房顫(non-valvular atrial fibrillation， NVAF)患者中90%以上的左心房血栓來源于左心耳[21]，且無論是否伴有其他部位血栓形成，NVAF患者的心源性血栓都會有左心耳血栓形成[22]。對于高卒中合并高出血風險的房顫患者，左心耳封堵術(left atrial appendage closure，LAAC)成為除藥物抗凝治療外的另一選擇，2020版ESC房顫指南[23]將LAAC推薦用于具有長期抗凝禁忌的房顫患者的卒中預防(Ⅱb類推薦)。高卒中合并高出血風險的房顫患者長期服用OAC使出血事件發(fā)生率增加，ROCKET-AF[24]、ARISTOLE[25]和RE-LY[26]等隨機對照試驗和真實世界研究均表明，服用OAC的患者每年大出血事件發(fā)生率為2.13%～3.60%，每年大、小出血事件累計發(fā)生率為14.4%～25.6%，患者因發(fā)生出血事件或擔心出血等原因，導致用藥依從性變差，停藥率為16.6%～25.3%；中國房顫患者抗凝治療3個月后停藥率為22.1%[27]。LAAC具有出血風險低以及可有效預防栓塞事件的優(yōu)點。EWOLUTION研究[28-30]顯示，LAAC手術成功率為98.5%[30]，術后1個月內(nèi)不良事件發(fā)生率為2.7%；隨訪結(jié)果[28]顯示，術后1年缺血性卒中發(fā)生率為1.1%，出血事件發(fā)生率為2.6%；術后2年的隨訪結(jié)果[29]進一步證實了LAAC的安全性和有效性。在與OAC對比方面，PREVAIL和PROTECT AF研究[31-33]比較了WATCHMAN封堵器和華法林治療的安全性和有效性，結(jié)果顯示，LAAC治療在卒中/體循環(huán)栓塞/心血管死亡的復合終點事件發(fā)生率方面不劣于華法林，在大出血事件上優(yōu)于華法林。PRAGUE-17研究[34-35]將LAAC(61.3%為Amulet封堵器，38.7%為WATCHMAN封堵器)與NOAC進行比較，4年隨訪結(jié)果[36]顯示，LAAC組在預防心源性栓塞事件/心血管死亡/臨床相關出血事件的復合性終點事件上不劣于NOAC組，且LAAC可顯著減少非手術相關臨床出血事件。

對于可行LAAC治療的房顫患者，LAAC可作為長期藥物抗凝治療的替代方案，有助于同步降低房顫合并冠心病患者的缺血和出血風險。

4 LAAC后抗栓方案

目前，關于LAAC后的抗栓方案，各大注冊研究和隨機對照試驗給出的方案尚不統(tǒng)一。ASAP研究[37]顯示，LAAC后予以雙聯(lián)抗血小板治療(double antiplatelet therapy， DAPT) 6個月，隨后長期服用阿司匹林，經(jīng)過176.9人年的隨訪 ，缺血性卒中年發(fā)生率為1.7%(3/176.9)，較預期年發(fā)生率(7.3%)明顯降低。PREVAIL和PROTECT AF研究[31-33]在LAAC(WATCHMAN)后給出的抗凝方案為：華法林+阿司匹林45 d；若術后45 d復查經(jīng)食管超聲心動圖，顯示左心耳完全封閉或封堵器周圍殘余分流<5 mm，且器械表面無可見血栓，則停用華法林，改為DAPT服用至術后6個月，后改為阿司匹林長期服用。PRAGUE-17研究[34-36]也同樣給出了LAAC(61.3%為Amulet，38.7%為WATCHMAN)后短期不同的抗栓方案，有81.8%(148/181)的患者接受DAPT，13.8%(25/181)的患者接受阿哌沙班治療3個月后服用阿司匹林，4.4%(8/181)接受阿哌沙班6周后服用DAPT 6周，后改為阿司匹林單聯(lián)治療；長期隨訪結(jié)果顯示，LAAC組腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作發(fā)生率不劣于NOAC組，LAAC組非手術性臨床相關出血事件低于NOAC組。

LAAC后若能予以APT則避免了房顫合并ACS和/或PCI患者需TAT以及增加出血風險的問題，部分研究對LAAC后能否予以APT這一問題給出了初步答案。EWOLUTION研究[28-30]在LAAC(WATCHMAN)后采用了包括華法林、NOAC、DAPT和SAPT在內(nèi)的不同抗栓方案，結(jié)果顯示術后DAPT是有效的。Sndergaard等[38]通過薈萃分析比較了植入WATCHMAN封堵器后行OAC治療(92%聯(lián)合SAPT)與APT的療效(表1)，OAC組與APT組術后7 d～6個月內(nèi)缺血性卒中/體循環(huán)栓塞事件發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義(98.8% vs 99.4%，HR=0.82，95%CI0.45～1.50，P=0.324)，術后6個月內(nèi)非手術相關出血事件的差異亦無統(tǒng)計學意義(95.7% vs 95.5%，HR=1.00，95%CI0.65～1.52，P=0.775)。除WATCHMAN外，有關ACP封堵器的研究[39]納入有華法林禁忌患者，術后予DAPT或SAPT，結(jié)果顯示LAAC后予APT可減少血栓栓塞事件的發(fā)生。Kook等[40]比較了房顫行PCI患者LAAC聯(lián)合DAPT與多重抗栓治療的安全性和有效性，發(fā)現(xiàn)LAAC組在預防腦血管事件和大出血事件方面具有臨床凈獲益(4.9% vs 14.1%，HR=0.191，95%CI0.037～0.992，P=0.049)。

表1 既往LAAC后抗栓方案相關研究[38]

LAAC后面臨器械相關血栓(device-related thrombosis，DRT)問題，S?ndergaard等[38]的研究中，APT組術后7 d內(nèi)DRT發(fā)生風險更高(3.1% vs 1.4%，P=0.014)，提示LAAC后短期抗栓可采用OAC+SAPT方案以預防DRT。Della Rocca等[41]研究顯示，LAAC后長期半量NOAC單藥抗栓治療相較于常規(guī)抗栓治療[術后(45±15)d內(nèi)：NOAC+阿司匹林；術后(180±30)d內(nèi)：DAPT；術后180 d后：阿司匹林]可使得DRT、栓塞事件和出血風險顯著降低(1.0% vs 9.5%，HR=9.8，95%CI2.3～40.7，P=0.002)。

以上研究提示無論是植入WATCHMAN還是ACP/Amulet封堵器，LAAC后均只需短期應用OAC抗凝，長期抗栓可選擇半量NOAC聯(lián)合長期APT方案，LAAC明顯縮短了TAT時間，降低了出血事件的發(fā)生率。因此，對于房顫合并冠心病患者，LAAC治療可解決聯(lián)合抗栓治療的高出血風險，以及長期僅OAC單藥抗凝伴隨冠狀動脈缺血事件增加等問題，LAAC治療有望成為這一人群抗栓治療的首選方案。

5 LAAC取代抗凝的時機

既往研究表明，CHA2DS2-VASc評分≥4分的患者無論有無房顫，其血栓栓塞風險都會明顯增高[42]，且認為女性為卒中風險的矯正因素而非危險因素，因此，可以4分(女性5分)為界，將CHA2DS2-VASc評分≥4分(女性5分)的患者定義為高缺血風險人群。需OAC治療的房顫合并ACS患者可按CHA2DS2-VASc評分和HAS-BLED評分分層(圖2)。對于行PCI且2分≤CHA2DS2-VASc<4分(女性為3分≤CHA2DS2-VASc<5分)、HAS-BLED<3分的患者可根據(jù)其PCI手術時間以及植入支架類型在術后予TAT至術后1周～1個月，隨即予OAC+SAPT至術后6個月，根據(jù)其冠狀動脈缺血風險選擇繼續(xù)予以OAC+SAPT或OAC單藥至術后12個月。行PCI且2分≤CHA2DS2-VASc<4分(女性為3分≤CHA2DS2-VASc<5分)以及HAS-BLED≥3分的患者因出血風險高，PCI后TAT時間可縮短至1周。行PCI且CHA2DS2-VASc≥4分(女性為CHA2DS2-VASc≥5分)以及HAS-BLED<3分的患者因缺血風險高，PCI后予TAT 1個月后將OAC+SAPT延長至術后12個月。上述3類患者行藥物治療時亦不存在矛盾，可按現(xiàn)有指南進行治療。AFIRE研究[21]表明，于ACS穩(wěn)定期可僅用OAC單藥抗凝，結(jié)果顯示僅OAC單藥抗凝增加心肌梗死風險，因此對于CHA2DS2-VASc<4分以及HAS-BLED<3分的ACS穩(wěn)定期患者亦可考慮LAAC治療，后根據(jù)冠心病危險度予DAPT或SAPT。未行LAAC治療的低出血風險和高冠狀動脈缺血風險人群的長期抗栓方案需評估冠狀動脈缺血風險，是否需聯(lián)用OAC+SAPT目前仍待進一步研究。

注:*表示女性應加1分;C,氯吡格雷。

對于CHA2DS2-VASc≥4分以及HAS-BLED≥3分且接受PCI的患者，血栓栓塞和出血風險均增加，PCI后TAT的使用是臨床工作需面臨的問題。有學者[43]指出，對于需干預單支冠狀動脈病變，植入支架≤2枚，預計PCI手術時間≤40 min，預計PCI造影劑用量≤100 mL的患者，可考慮于PCI同期行LAAC治療。Della Rocca等[41]研究表明，半量NOAC聯(lián)合SAPT亦可降低LAAC后栓塞和出血事件的發(fā)生率，因此，可于PCI聯(lián)合LAAC一站式術后予半量NOAC聯(lián)合DAPT至術后45 d，經(jīng)食管超聲心動圖復查，若無殘余分流或殘余分流<5 mm，可改為DAPT至術后6個月，隨后根據(jù)其冠狀動脈風險選擇長期DAPT或SAPT。CHA2DS2-VASc≥4分且 HAS-BLED≥3分的房顫合并ACS患者僅使用藥物治療ACS時，可考慮盡早行LAAC治療，術后半量NOAC聯(lián)合DAPT相較于TAT可減少出血風險[40]。

需口服OAC治療的房顫合并CCS患者亦可按CHA2DS2-VASc和HAS-BLED評分進行上述分層(圖3)。2分≤CHA2DS2-VASc<4分(女性為3分≤CHA2DS2-VASc<5分)和CHA2DS2-VASc≥4分且HAS-BLED<3分的患者抗栓治療不存在矛盾，行PCI后可根據(jù)不同危險分層術后予以TAT至1周～1個月，隨后予以OAC+SAPT至術后3～6個月，后予以OAC單藥抗栓治療。未行PCI選擇藥物治療的患者按照現(xiàn)有證據(jù)可予以OAC單藥治療，根據(jù)血栓栓塞和出血風險調(diào)整OAC用量。但對于冠狀動脈風險高且僅予以OAC治療而無法有效預防冠狀動脈事件需DAPT的患者，或服用抗凝藥物期間仍發(fā)生血栓栓塞和出血事件的患者，可考慮行LAAC預防血栓栓塞事件。

注:*表示女性應加1分。

在需口服OAC治療的房顫合并CCS患者中，CHA2DS2-VASc≥4分且HAS-BLED≥3分的高缺血和高出血風險患者可考慮立即行LAAC，隨后予半量 NOAC聯(lián)合DAPT至術后45 d，經(jīng)食管超聲心動圖復查，若無殘余分流或殘余分流<5 mm，可改為DAPT至術后6個月，再根據(jù)其冠狀動脈風險選擇長期DAPT或SAPT。出血風險高的患者亦可考慮擇期行LAAC，隨后采取上述方案抗栓治療。

因此，無論是房顫合并ACS和/或PCI還是CCS，具有高缺血和高出血風險的患者均可考慮行LAAC以縮短TAT時間或藥物劑量，進一步降低出血風險；后期予以DAPT/SAPT，相比單純OAC，可有效地減少冠狀動脈缺血事件。

6 小結(jié)

隨著臨床數(shù)據(jù)的積累，對于房顫合并冠心病患者，LAAC可作為抗凝藥物預防血栓形成可選擇的替代治療方案，有助于進一步降低出血和缺血風險。隨著技術的發(fā)展，左心耳封堵器械不斷的更新?lián)Q代，其內(nèi)皮化時間有望進一步縮短，將進一步縮短術后抗栓藥物的使用時間。LAAC的手術時機及術后抗凝方案仍待大規(guī)模臨床試驗探索。此外，對房顫合并冠心病患者，行冠狀動脈旁路移植術能否同時行左心耳切除術仍待進一步證實。