汪 倩 李 詠 王怡怡 劉宏杰 李 薇

四川大學(xué)華西醫(yī)院皮膚科，四川成都，610041

銀屑病是一種常見的慢性炎癥性皮膚病，典型皮損為邊界清楚的肥厚性鱗屑性紅斑。甲銀屑病是銀屑病引起的甲改變，可單獨發(fā)病，亦可合并皮膚、關(guān)節(jié)損害，患病率估計為80%～90%[1]。甲生長緩慢，局部治療的藥物滲透有限，因此治療時間長、療效差、易反復(fù)，通常致患者依從性差，滿意度低。甲銀屑病嚴重程度評分根據(jù)2019年美國專家共識，以指甲為例，每根指甲被分成四個象限，每個象限發(fā)現(xiàn)甲母質(zhì)改變按如下方式進行評分：0分為沒有，在一個象限為1分，在兩個象限為2分，在三個象限為3分，在四個象限為4分。甲床評分方法相同。每個指甲最高8分，總分80分。甲銀屑病嚴重程度分級(Nail Psoriasis Severity Index，NAPSI)可分為四級：極輕(總分的10%)；輕度(總分的10%～25%)；中度(總分的26%～50%)；重度(總分的50%以上)[2]。趾甲也是同樣的算法。我們成功對1例無皮膚受累的中度甲銀屑病采用了物理加外用藥物的聯(lián)合局部治療，即PDL聯(lián)合卡泊三醇倍他米松乳膏，現(xiàn)將治療情況進行報道并對PDL治療甲銀屑病的文獻進行復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患者，女，29歲。因“手足甲增厚、分離、甲板碎屑2+年”來我科就診。2+年前患者無明顯誘因雙手、雙足甲出現(xiàn)甲板分離增厚、甲板碎屑，甲周皮膚紅斑瘙癢，無指、趾關(guān)節(jié)紅腫、疼痛、變形，未見全身皮疹。于外院就診診斷為“手足濕疹”，予以口服和外用藥物治療(具體藥物不詳)。治療6個月后，甲周皮膚紅斑、瘙癢消失，指、趾甲甲板分離、增厚和碎屑化進一步加重，再次于外院行甲真菌檢查(-)，診斷“甲扁平苔癬”，予外用藥物治療(具體藥物不詳)。治療2個月后指、趾甲甲板分離增厚無明顯好轉(zhuǎn)，甲板碎屑化加重，遂來我科。皮膚科體檢：指、趾甲增厚、分離、裂片狀出血、甲板碎屑化，指甲甲小皮缺失，甲周紅腫、鱗屑，指、趾關(guān)節(jié)無疼痛、變形，無皮疹，無其他自覺癥狀。門診行甲組織病理示：甲床表皮增生明顯，角化不全及角層下中性粒細胞微膿腫，甲床上皮表皮突下移，真皮淺層中等量淋巴細胞浸潤(圖1)。診斷為“甲銀屑病”。給予甲氨蝶呤10 mg/周，葉酸片5 mg/周，復(fù)方甘草酸苷膠囊2粒，日3次，鹵米松三氯生乳膏外用，每晚1次。治療3個月后，指、趾甲無明顯改善。調(diào)整甲氨蝶呤至12.5 mg/周，葉酸片5 mg/周，卡泊三醇乳膏、鹵米松三氯生乳膏外用。2個月后復(fù)查，指甲甲板變薄，甲板碎屑化減輕、裂片狀出血加重；趾甲改善不明顯，趾甲周皮膚紅腫減輕、鱗屑減少。維持原治療1個月后來我院復(fù)查，指甲甲周出現(xiàn)膿皰，左示指活檢部位有壓痛，指甲板變薄、甲分離好轉(zhuǎn)、碎屑消失，甲小皮恢復(fù)，裂片狀出血增多，出現(xiàn)點狀凹陷；趾甲周紅斑減輕、鱗屑消失，趾甲碎屑化減輕，甲板增厚、分離無明顯好轉(zhuǎn)。外院復(fù)查肝功結(jié)果提示：ALT 100 U/L，GLU 9.07 mmol/L，UA 439 μmol/L，G 2.09 mmol/L，CHD 1.05 mmol/L，停用甲氨蝶呤，給予保肝治療：多烯磷脂酰膽堿膠囊456 mg，日3次。經(jīng)患者簽署知情同意書后，雙手受累指甲均給予卡泊三醇倍他米松乳膏封包，日1次，每次1 h；選擇左手受累指甲予595 ms脈沖染料激光(PDL)治療，使用參數(shù)9 J/cm2，1.5 ms，7 mm；PDL每月1次，共6個月。每次治療前拍攝數(shù)碼照片和Antera 3D照片用于觀察指甲的恢復(fù)情況。術(shù)前NAPSI評分左手為19分，右手21分(圖2)。經(jīng)過6次治療后，左指甲napsi評分0分，甲銀屑病痊愈。右拇指、食指、中指存在裂片狀出血癥狀，NAPSI評分6分(圖3)。雙側(cè)Antera 3D圖片顯示甲床毛細血管明顯減少，但右拇指、食指、中指存在深紅色線狀出血點。在PDL治療中無明顯不良反應(yīng)，僅為治療時的輕、中度疼痛，術(shù)后治療部位灼熱感，予以冰敷緩解。趾甲患者自行用卡泊三醇倍他米松乳膏治療，未納入臨床觀察。

圖1 左手示指組織病理：甲床表皮增生明顯；甲床上皮表皮突下移，真皮淺層中等量淋巴細胞浸潤；角化不全及角層下中性粒細胞微膿腫(HE，1a：×25；1b：×200)

圖2 為治療前照片和Antera 3D照片。2a～2c：表現(xiàn)為點狀凹陷、甲板增厚，部分遠端甲板碎裂，甲床裂片狀出血；2d、2e：Antera 3D照片，表現(xiàn)為甲床血管豐度增加，紅色加深，特別是左手示指活檢瘢痕處呈紫紅色；2a、2d：聯(lián)合治療側(cè)；2b：為兩側(cè)拇指；2c、2e：為單一治療側(cè)

圖3 為治療6次后1個月照片和Antera 3D照片 3a、3d：聯(lián)合治療側(cè)，可見指甲恢復(fù)正常，毛細血管減少；3b：兩側(cè)拇指；3c、3e：為單一治療側(cè)，可見甲板形態(tài)正常，拇指、食指、示指有裂片狀出血

2 討論

甲銀屑病是銀屑病累及甲的一種表現(xiàn)，可合并皮膚、關(guān)節(jié)損害，亦可單獨發(fā)病，被認為與關(guān)節(jié)病型銀屑病和皮膚損害的嚴重程度密切相關(guān)[3,4]。甲銀屑病的臨床表現(xiàn)主要取決于受累的結(jié)構(gòu)，分為甲母質(zhì)、甲床、甲皺襞的改變。甲母質(zhì)改變主要包括點狀凹陷、半月紅斑、白甲、甲碎裂；甲床主要表現(xiàn)為甲分離、甲下角化過度、油滴征、裂片狀出血；甲皺襞主要表現(xiàn)為甲周炎癥性改變。雖然甲銀屑病有多種不同的臨床表現(xiàn)，但都不是特異性的。甲銀屑病的診斷主要根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)和檢查。甲銀屑病伴皮膚受累診斷相對容易，無皮膚受累的臨床上常誤診，因此需借助輔助檢查診斷，如病理活檢、皮膚鏡、毛細血管鏡、光學(xué)相干斷層掃描等[5]，其中病理活檢是診斷的重要依據(jù)。該患者先后被誤診為濕疹、甲扁平苔蘚，最后通過病理活檢確診為甲銀屑病。

甲銀屑病的治療基于甲受累數(shù)量、伴隨的皮膚或關(guān)節(jié)疾病的情況、共病和對生活質(zhì)量的影響程度。治療包括系統(tǒng)治療和局部治療，前者有藥物和生物治療，后者有局部外用藥物、病灶內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素和物理治療。系統(tǒng)用藥包括阿維A、甲氨蝶呤、環(huán)孢素等，這些藥物對甲銀屑病的改善有限且療程長，容易引起肝腎功能異常等不良反應(yīng)[6,7]。該患者在口服甲氨蝶呤半年左右，指、趾甲癥狀好轉(zhuǎn)，由重度甲銀屑病變?yōu)橹卸燃足y屑病，但出現(xiàn)肝功能異常。生物制劑雖被證實是治療甲銀屑病的有效方法[8]，但僅有輕、中度銀屑病和甲受累的患者，考慮到將來疾病的用藥選擇與經(jīng)濟負擔，一般不作為第一選擇。局部注射疼痛感強烈，且可能造成甲萎縮或色素減退等不良反應(yīng)。結(jié)合指甲受累情況與患者接受度，我們選擇卡泊三醇倍他米松乳膏作為外用藥。

物理治療在甲銀屑病的治療中目前不作為一線治療方案，但許多臨床研究也相繼報道了其臨床療效。其中報道最多、運用最廣的是PDL，被認為是一種治療甲銀屑病有前景的方法[9]。PDL的原理是利用激光選擇性光熱作用，作用于血管中的血紅蛋白，致使血管封閉萎縮，達到去除異常血管的目的。臨床主要是用于治療皮膚血管性疾病，例如血管瘤、鮮紅斑痣、毛細血管擴張等。甲銀屑病主要病理改變特征之一是真皮乳頭大量增生迂曲的小血管，在表型中以紅斑的特點呈現(xiàn)出來。因此甲銀屑病在皮膚鏡下可以看到甲下微血管過度增生，毛細血管擴張和迂曲導(dǎo)致甲周軟組織血管出現(xiàn)點、球、袢狀血管的改變[10]。運用PDL作用于真皮淺層中異常增生、擴張的毛細血管，使毛細血管內(nèi)皮細胞凝固壞死，從而減少增生的血管，減少真皮乳頭層T細胞的浸潤，減輕炎癥，這是選擇PDL治療甲銀屑病的基礎(chǔ)[11]。

通過檢索PubMed數(shù)據(jù)庫(截至 2000年1月至2022年4月)，回顧了有關(guān)PDL治療甲銀屑病的相關(guān)文獻。搜索詞如下：Nail psoriasis、 Psoriasis nail、Laser。通過標題和摘要的篩選，最終共納入了12篇文章，共計227例患者。文章中治療前后嚴重程度的評分方法均為NAPSI評分。現(xiàn)將文章進行歸納分析如下(表1)。

表1 PDL治療甲銀屑病

續(xù)表

在Oram、Peruzzo的兩項研究中，PDL治療甲銀屑病的前后NAPSI評分均具有統(tǒng)計學(xué)意義，但樣本量小，且缺乏空白對照[12,13]。Youssef和Shehadeh等對PDL治療甲銀屑病做了左右手空白對照研究，結(jié)果顯示治療組NAPSI前后具有統(tǒng)計學(xué)意義，空白對照組甲損害NAPSI總分升高或無明顯改變。因此認為PDL治療甲銀屑病是有效的[14,15]。為提高臨床療效，研究者將PDL聯(lián)合其他物理治療和聯(lián)合局部外用藥物分別進行了探索。在PDL聯(lián)合光動力治療(photodynamic therapy，PDT)和PDL聯(lián)合Nd：YAG的研究中，顯示PDL單一治療組和聯(lián)合治療組前后NAPSI有統(tǒng)計學(xué)差異，但兩組之間無統(tǒng)計學(xué)差異，說明兩種物理治療聯(lián)合運用效果并沒有優(yōu)于PDL單一治療甲銀屑病，且文獻中提到PDL術(shù)中的疼痛度更輕，更容易讓患者接受[16-18]。308 nm準分子光在臨床中是治療銀屑病的傳統(tǒng)光療方法之一，Al-Mutairi將其用于治療甲銀屑病，并與PDL治療對照研究，結(jié)果顯示兩種治療方法均為甲銀屑病的有效治療方法，但PDL療效優(yōu)于308 nm準分子光[19]。

為了進一步探索PDL治療甲銀屑病的治療參數(shù)，表中兩項隨機雙盲研究探討脈沖持續(xù)時間(脈寬)對PDL療效的影響(一只手能量9 J/cm2，脈寬6 ms和另一手能量6 J/cm2，脈寬0.45 ms，光斑均為7 mm)。兩項研究結(jié)論相同，認為兩種脈寬治療前后均具有統(tǒng)計學(xué)差異，兩組之間無統(tǒng)計學(xué)差異。但療效僅限于輕、中度甲銀屑病，文中亦提到6 ms脈寬疼痛感高于0.45 ms脈寬[20,21]。由于甲銀屑病中增生的血管均屬于末端毛細血管，管徑小，因此足夠能量的短脈寬也能達到治療效果，同時脈寬越短，激光作用于血管的時間越短，疼痛感越小，安全性更高(脈寬小于血管的熱弛豫時間)。由于甲生長緩慢，每個月大約生長2～3 mm,完全替換約6個月，因此臨床研究中的治療療程均為3個月以上。

文獻中提到甲床效果優(yōu)于甲母質(zhì)，特別是甲床中甲下角化過度和甲分離方面，甲母質(zhì)中點狀凹陷反應(yīng)最差[13,20]，亦有文獻顯示點狀凹陷改善明顯[16]。這可能和治療方法有關(guān)，后者將CO2點陣激光作用于甲板，在甲板表面形成微小孔道，從而提高藥物的滲透力和吸收率，提高療效。關(guān)于PDL治療甲銀屑病的安全性，普遍認為不良反應(yīng)主要包括疼痛、紫癜、瘀點和色素沉著。除了色素沉著，其他不良反應(yīng)均在短時間內(nèi)消退，一般為1～2周。僅報道1例患者在第1次治療時出現(xiàn)水皰[19]，這可能和光斑重疊過度有關(guān)。

臨床中PDL治療終點為皮損的紅斑、紫癜，甲由于甲板的存在，此例患者PDL治療中未發(fā)現(xiàn)明顯紅斑、紫癜，但裂片狀出血即刻消失，術(shù)后1～2天后裂片狀出血加重，但術(shù)后2～4周會逐漸減少，由此可以推斷此為PDL導(dǎo)致的血管反應(yīng)，和皮膚反應(yīng)的紫癜相同(一般2周左右消失)，可恢復(fù)。這和甲銀屑病的毛細血管增生、破裂導(dǎo)致的裂片狀出血不同。PDL減少了增生擴張的毛細血管，減少了裂片狀出血發(fā)生的可能性。在Antera 3D照片中則體現(xiàn)為治療前后甲床和甲皺襞紅色的毛細血管由多變少，顏色由深變淺，聯(lián)合治療側(cè)裂片狀出血完全恢復(fù)，但單一治療在拇指，食指、中指上仍有線狀裂片狀出血。該患者治療結(jié)束6個月后回訪，聯(lián)合治療側(cè)裂片狀出血無復(fù)發(fā)，單一治療側(cè)拇指、食指仍有輕微裂片狀出血。

在PDL聯(lián)合局部外用藥治療中，Huang運用PDL聯(lián)合0.1%他扎羅汀乳膏與單用0.1%他扎羅汀乳膏治療甲銀屑病，結(jié)果顯示聯(lián)合治療效果優(yōu)于單一治療[22]。此例患者也顯示PDL聯(lián)合卡泊三醇倍他米松乳膏治療甲銀屑病療效優(yōu)于卡泊三醇倍他米松乳膏的單一治療，此方法臨床中可以作為輕中度甲銀屑病、局部治療效果不佳、以及不適應(yīng)或不耐受系統(tǒng)治療患者的治療選擇之一，但需要進一步臨床研究證實。