譚曉剛 張 毅

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院胸外科，北京 100053)

盡管治療方法日益更新，在世界范圍內(nèi)肺癌發(fā)病率雖位居第二，但病死率仍高居首位[1]。 隨著社會經(jīng)濟水平的不斷提髙，人們的健康意識不斷增強，低劑量螺旋電子計算機斷層掃描(computed tomography,CT)應(yīng)用于肺癌高危人群中的篩查越來越普及，肺外周病變(peripheral pulmonary lesions，PPLs)發(fā)現(xiàn)概率也隨之增加[2]。但低劑量螺旋CT篩查中96.4%的肺結(jié)節(jié)術(shù)后病理被證實為假陽性[3]。因此術(shù)前明確PPLs的性質(zhì)具有重要臨床意義。微創(chuàng)診斷PPLs技術(shù)手段有常規(guī)纖維支氣管鏡檢查、CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢、經(jīng)支氣管超聲針吸活檢(endobronchial ultrasound，EBUS)、診斷性手術(shù)等方法。

常規(guī)纖維支氣管鏡由于直徑較大，無法到達(dá)五六級以遠(yuǎn)的支氣管。其在支氣管內(nèi)探查，既不能準(zhǔn)確定位肺結(jié)節(jié)，又不能測量活檢鉗與肺結(jié)節(jié)的距離，對惡性結(jié)節(jié)的診斷靈敏度為14%～63%，而且很容易對支氣管或者肺葉造成損傷[4]。EBUS可對小氣管360°超聲掃描，因此可以區(qū)分固體腫瘤組織與含氣肺實質(zhì)，對惡性結(jié)節(jié)診斷達(dá)到近80%的靈敏度[5]。雖然可以避免氣胸的發(fā)生，但其對直徑不足20.0 mm、處于外1/3肺野的病灶依然很難準(zhǔn)確定位。B超或CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢對PPLs診斷率較高，但氣胸發(fā)生率高達(dá) 3.1%～41.7%，且增加了患者的輻射暴露[6-7]，也存在部分病灶難以到達(dá)，以及腫瘤胸膜轉(zhuǎn)移的潛在風(fēng)險。目前，手術(shù)活體組織檢查(以下簡稱活檢)仍是金標(biāo)準(zhǔn)，但其創(chuàng)傷大，有基礎(chǔ)心肺疾病的患者更不適于手術(shù)活檢。對于PPLs最佳的診斷方法目前仍沒有定論。

電磁導(dǎo)航支氣管鏡(electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB)是解決此難題的良好工具，它將高清支氣管鏡與電磁導(dǎo)航系統(tǒng)相結(jié)合，通過將胸部CT圖像導(dǎo)入虛擬支氣管鏡導(dǎo)航系統(tǒng)，建成虛擬支氣管樹，在軟件中設(shè)定病灶目標(biāo)，軟件生成導(dǎo)航路徑，確定病灶目標(biāo)支氣管，支氣管鏡根據(jù)導(dǎo)航路徑引導(dǎo)至PPLs進(jìn)行定位、活檢或治療，突破了傳統(tǒng)支氣管鏡僅能進(jìn)入段支氣管的技術(shù)瓶頸，提供了新的微創(chuàng)診治方法。其適用范圍包括：①肺部周邊可疑病灶(如：肺感染性疾病、肺部腫瘤、肺間質(zhì)性疾病等)的診斷；②肺部周邊病灶的治療，如ENB引導(dǎo)射頻消融(radiofrequency ablation, RFA)及ENB引導(dǎo)微波消融(microwave ablation，MWA)等；③微創(chuàng)胸外科手術(shù)及肺癌放射治療(以下簡稱放療)的準(zhǔn)確定位。本文將對ENB在肺外周病變診斷及治療的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀及進(jìn)展做一綜述。

1 ENB在PPLs診斷方面的應(yīng)用

Gildea等[8]于2006年首次發(fā)表了ENB的大規(guī)模前瞻性臨床研究，74%的肺部病灶成功活檢(40/54)，74.4%惡性病變確診(32/43)。包括29家醫(yī)院(歐洲和美國37個電磁導(dǎo)航支氣管鏡檢查中心)共納入1 215例患者的NAVIGATE研究[9-10]，是迄今為止規(guī)模最大的前瞻性多中心ENB研究。為確保陰性或不確定的結(jié)果為真陰性結(jié)果，進(jìn)行了嚴(yán)格的至少2年的隨訪。1年及2年的隨訪結(jié)果分別于2019年[9]及2022年[10]發(fā)表。其中49.1%的PPLs直徑小于20.0 mm。94%的患者完成了ENB導(dǎo)航并成功獲取標(biāo)本，平均5 min路徑規(guī)劃時間，而ENB操作時間約25 min，1個月和1年的隨訪完成率分別為99%和80%。44%的病灶為惡性，ENB診斷惡性腫瘤的特異度、陽性預(yù)測值、靈敏度和陰性預(yù)測值分別為100%、100%、69%和56%，1年后確認(rèn)總的診斷準(zhǔn)確率為73%。隨訪2年后確認(rèn)的診斷準(zhǔn)確率為67.8%，診斷惡性腫瘤的靈敏度62.6%，較1年的隨訪數(shù)值有所下降。NAVIGATE的患者研究[9-10]報道氣胸的總體發(fā)生率為4.3%，但僅2.9%的患者需住院處理或胸腔閉式引流，只有0.7%的4級以上呼吸衰竭和1.5%的2級以上出血風(fēng)險。正因為ENB安全性高，有研究[11-12]顯示ENB技術(shù)可應(yīng)用于高風(fēng)險患者如合并重度慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)患者以及肺移植患者新發(fā)肺結(jié)節(jié)的診斷。Towe等[11]綜合分析NAVIGATE研究中448例COPD患者及541例非COPD患者，兩組ENB術(shù)后并發(fā)癥差異無統(tǒng)計學(xué)意義(7.4%vs7.8%，P=0.90)，非COPD患者氣胸發(fā)生率高于COPD患者(2.7%vs3.7%，P=0.47)，進(jìn)一步多因素分析顯示COPD并不是并發(fā)癥的危險因素。ENB檢查對肺移植患者也一樣適用，Panchabhai等[12]聯(lián)合快速細(xì)胞病理判讀技術(shù)(rapid on-site evaluation, ROSE)利用ENB對10例肺移植術(shù)后新發(fā)PPLs的患者進(jìn)行活檢，其中2例診斷為肺癌、1例陰性、7例診斷為感染性病變。

正因為安全微創(chuàng)，并發(fā)癥少，單獨應(yīng)用ENB檢查陽性率介于67%～84%[13]，為提高ENB診斷陽性率，許多學(xué)者聯(lián)合其他診斷操作或儀器做了許多有意義的嘗試。黃海濤等[14]將ENB與r-EBUS相結(jié)合，同時聯(lián)合使用細(xì)針穿刺、細(xì)胞刷檢、活檢，肺結(jié)節(jié)診斷陽性率達(dá)到90%。與CT或B超引導(dǎo)下穿刺活檢不同，由于ENB操作過程中缺乏實時確認(rèn)，其診斷周圍型肺結(jié)節(jié)時受到限制。有學(xué)者[15]比較了62例連續(xù)接受ENB和ENB聯(lián)合錐形束CT(cone beam computer tomography,CBCT)檢查位于外2/3肺野的肺結(jié)節(jié)患者的數(shù)據(jù)，在單變量分析中，ENB聯(lián)合CBCT的診斷率為74.2%，單獨ENB為51.6%(P=0.05)。診斷率明顯提高。余敏等[16]利用ENB聯(lián)合支氣管內(nèi)徑向超聲引導(dǎo)肺活檢對60 例患者的76 枚肺外周結(jié)節(jié)診斷。肺結(jié)節(jié)直徑為(1.8±0.6)cm，其中10個結(jié)節(jié)直徑小于1.0 cm。手術(shù)時間(29.8±8.6)min，導(dǎo)航(2.9±0.9)次，活檢(9.5±1.9)塊。76枚肺結(jié)節(jié)中55枚活檢病理確診，總診斷率72.4%，無2級及以上出血；8例患者術(shù)后出現(xiàn)氣胸，肺壓縮程度均小于30%，不必行胸腔閉式引流等處理。說明ENB聯(lián)合支氣管內(nèi)徑向超聲引導(dǎo)肺活檢是診斷肺外周結(jié)節(jié)的一種安全、有效的方法，且對直徑≤1.0 cm的肺小結(jié)節(jié)也具有較高的診斷率，值得臨床推廣應(yīng)用。

2 ENB在PPLs治療中的應(yīng)用

2.1 ENB應(yīng)用于PPLs定位聯(lián)合胸腔鏡手術(shù)

與CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺定位相比，ENB在人體支氣管自然管腔內(nèi)進(jìn)行，沒有破壞胸膜，故出血、氣胸等并發(fā)癥發(fā)生率低，而且定位準(zhǔn)確，尤其適用于肺多發(fā)結(jié)節(jié)的定位。Song等[17]對134例患者的164個結(jié)節(jié)進(jìn)行了ENB引導(dǎo)染色標(biāo)記，其中27例患有多發(fā)結(jié)節(jié)。ENB定位的平均持續(xù)時間為(29.4±15.7)min。定位成功率為94.5%(155/164)，均成功手術(shù)切除，未發(fā)生ENB相關(guān)并發(fā)癥，如氣胸或?qū)嵸|(zhì)性出血。Mariolo等[18]對距離胸膜1 cm以上的小于10.0 mm的實性或混合性胸膜下結(jié)節(jié)、小于20.0 mm的實性結(jié)節(jié)和任何純磨玻璃樣結(jié)節(jié)進(jìn)行亞甲藍(lán)定位，結(jié)果顯示48例患者中，實體結(jié)節(jié)30例，單純磨玻璃結(jié)節(jié)12例，混合結(jié)節(jié)6例。CT掃描的最大中位直徑為11(9，14)mm，而與胸膜表面的中位距離為12(6，16)mm。中位ENB時間為25(19，33)min。94%(48/45)定位成功，未報告與手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥。說明ENB是一種安全、準(zhǔn)確的術(shù)前定位PPLs的方法。Jeong等[19]對7例患者的18個肺結(jié)節(jié)進(jìn)行了ENB引導(dǎo)下的染料定位。肺結(jié)節(jié)的平均直徑為9.3(4～18)mm，胸膜到肺結(jié)節(jié)的平均距離為6(1～17)mm。ENB引導(dǎo)下經(jīng)支氣管多染料定位成功率為94.4%(17/18)，沒有轉(zhuǎn)為開胸手術(shù)和圍手術(shù)期死亡。在這7例患者中，無氣胸，只有1例患者出現(xiàn)輕度支氣管內(nèi)出血，但自行停止。ENB對多發(fā)結(jié)節(jié)的定位，不僅使患者避免了多次CT輻射的傷害[19-20]，還縮短了患者等待手術(shù)的時間。Bolton等[21]比較了肺結(jié)節(jié)微創(chuàng)手術(shù)前CT引導(dǎo)下定位與ENB引導(dǎo)下定位，發(fā)現(xiàn)兩種定位方法用時相近，但ENB定位后可立即手術(shù)，其等待時間明顯短于CT定位(26 minvs189 min)，分析原因為手術(shù)地點與CT術(shù)前定位地點不在同一房間，需要轉(zhuǎn)運患者并且如果等待上一臺手術(shù)結(jié)束再進(jìn)行此臺手術(shù)，會大大增加定位與手術(shù)間隔時間。ENB僅通過一次麻醉即可完成肺部病灶的“診斷、定位、手術(shù)”的一體化診療模式，與微創(chuàng)胸外科優(yōu)化融合，滿足了肺癌早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療的臨床需求。

2.2 ENB應(yīng)用于肺外周病變活檢

Ha等[22]回顧性分析了65例經(jīng)ENB診斷為肺癌的患者資料，手術(shù)標(biāo)本與ENB活檢組織病理學(xué)符合率達(dá)87.5%，15例腺癌患者中的14例標(biāo)本量足以進(jìn)行表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變檢測。NVIGATE研究[9]中86%的患者可獲取足夠標(biāo)本用于基因檢測。以上研究證實ENB能取得足夠的活檢標(biāo)本用于基因檢測，指導(dǎo)肺癌患者精準(zhǔn)治療。

2.3 ENB引導(dǎo)經(jīng)支氣管RFA及MWA治療的應(yīng)用

早期非小細(xì)胞肺癌和部分肺轉(zhuǎn)移患者，手術(shù)切除是首選治療[23]，然而，因為合并癥或其他禁忌證的存在，并不是所有的患者都符合手術(shù)要求的條件。因此，對于無法忍受手術(shù)的患者，建議行立體定向體部放療(stereotactic body radiation therapy，SBRT )或使用消融術(shù)(RFA、MWA等)。然而，經(jīng)皮肺穿刺消融往往會導(dǎo)致并發(fā)癥，如氣胸、血胸、支氣管胸膜瘺和胸腔積液，發(fā)病率為15.2%～55.6%[24]。此外，經(jīng)皮肺穿刺難以達(dá)到某些特定的目標(biāo)解剖部位并且可能導(dǎo)致腫瘤胸膜轉(zhuǎn)移或者直接傳播。而ENB引導(dǎo)下消融可以有效減少這些嚴(yán)重并發(fā)癥[25]。Koizumi等[26]首次證明ENB引導(dǎo)下RFA是一種更安全、更有效的方法。但是，由于ENB管徑限制了RFA消融導(dǎo)絲的加熱半徑，ENB引導(dǎo)RFA僅適用于胸部薄層CT檢查直徑小于30 mm的病變[27]。相比RFA，ENB引導(dǎo)MWA治療因升溫速度快、熱效率高、高溫?zé)釄鲚^均勻、消融范圍大、消融時間短、凝固區(qū)壞死徹底等優(yōu)點，越來越多地應(yīng)用在肺部腫瘤消融中[28]。劉潔等[29]在9例無法進(jìn)行胸外科手術(shù)的患者的12個高危肺結(jié)節(jié)進(jìn)行了ENB活檢和MWA，肺結(jié)節(jié)中位直徑 13.5 mm，結(jié)節(jié)距離胸膜中位距離5.3 mm。所有結(jié)節(jié)導(dǎo)航規(guī)劃路徑到達(dá)后并使用徑向超聲探頭進(jìn)行確認(rèn)，活檢組織進(jìn)行 ROSE評估。MWA成功率 83.3%(10/12)，其中脫靶的2處病灶均再次行CT引導(dǎo)下RFA。中位住院時間 3.0(2.0，3.0)d，術(shù)后短期隨訪未出現(xiàn)并發(fā)癥。Chan等[30]對25例患者的30個肺結(jié)節(jié)行ENB引導(dǎo)WMA，平均直徑15.1 mm。盡管一些肺結(jié)節(jié)需要消融2次，但最終達(dá)到100%消融成功率。并發(fā)癥包括4例胸痛，1例肺內(nèi)出血，2例嚴(yán)重氣胸需要閉式引流。隨訪1年，無1例出現(xiàn)進(jìn)展，證明了其有效性及安全性。隨著CT成像技術(shù)的發(fā)展，越來越多的同期多發(fā)肺部磨玻璃結(jié)節(jié)(synchronous multiple ground glass nodules, sMGN)被檢出。多數(shù)學(xué)者[31]認(rèn)為其更可能是同期多原發(fā)肺癌(synchronous multiple primary lung cancers, sMPLC)，而非轉(zhuǎn)移性肺癌。雖然大多sMPLC為早期肺癌，首選手術(shù)治療，但仍面臨著病灶數(shù)量過多，手術(shù)無法全部切除的難題。手術(shù)聯(lián)合ENB引導(dǎo)MWA治療sMPLC為胸外科醫(yī)生提供了一個新的選擇，Qu等[32]在11例患者中觀察到37個病灶，其中手術(shù)切除16個、ENB引導(dǎo)MWA治療21個，只有1例患者出現(xiàn)術(shù)后氣胸和皮下氣腫，經(jīng)對癥治療后成功出院。ENB引導(dǎo)下MWA的成功率和有效率均為100%，沒有發(fā)生其他嚴(yán)重并發(fā)癥或與手術(shù)相關(guān)的死亡。隨訪期間，所有患者均未發(fā)生局部轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。周超等[33]單孔電視輔助胸腔鏡手術(shù)(video-assisted thoracic surgery,VATS)聯(lián)合ENB引導(dǎo)MWA治療同時性多原發(fā)肺癌13例患者sMPLC總病灶數(shù)44個。治療小組在術(shù)前制定手術(shù)計劃時發(fā)現(xiàn)，即便肺功能允許，選擇肺楔形切除也無法保證符合腫瘤學(xué)原則的手術(shù)切緣和病灶的完整切除，最終手術(shù)切除31個，ENB引導(dǎo)下MWA治療13個。手術(shù)切除主病灶大小為(22.2±12.8)mm。MWA病灶大小為(10.2±5.8)mm。本組消融病灶距胸膜平均距離為(29.7±10.8)mm。術(shù)后追蹤觀察發(fā)現(xiàn)手術(shù)聯(lián)合MWA并不會增加患者圍術(shù)期風(fēng)險，更重要的是可減少手術(shù)切除范圍，最大限度保留肺功能，具有一定的可行性和安全性。在另一較大樣本的單中心回顧性研究[34]中，65例患者接受ENB引導(dǎo)MWA，其中57例同時接受了VATS手術(shù)，共治療216個結(jié)節(jié)。在ENB引導(dǎo)下MWA治療的96個結(jié)節(jié)中，94個結(jié)節(jié)有磨玻璃樣陰影。通過混合錐束計算機斷層掃描證實了消融效率。外科手術(shù)切除了120個結(jié)節(jié)，其中106個結(jié)節(jié)有磨玻璃狀陰影。消融結(jié)節(jié)的平均大小為7.9 mm，切除結(jié)節(jié)的平均大小為10.2 mm。消融結(jié)節(jié)與胸膜或裂隙的距離為17.45 mm，切除結(jié)節(jié)與胸膜或葉裂的距離為7.29 mm。總惡性率為47.7%(103/216)，并發(fā)癥發(fā)生率低(65例)。在短期隨訪中，消融后靶區(qū)縮小1周，4～6個月后穩(wěn)定。未發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或其他肺結(jié)節(jié)增大，證實ENB引導(dǎo)下MWA治療sMPLC是安全有效的。sMPLC的治療并沒有完整的臨床診治指南[31]，綜合周超等[33]和Zeng等[34]的研究，隨著ENB引導(dǎo)MWA治療肺結(jié)節(jié)的技術(shù)的日益成熟，手術(shù)聯(lián)合MWA為胸外科醫(yī)生治療sMPLC提供了一個新的選擇。手術(shù)切除主要病灶同時術(shù)中行淋巴結(jié)清掃，明確了sMPLC最高腫瘤T分期和縱隔淋巴結(jié)是否有侵犯的預(yù)后因素，從而指導(dǎo)術(shù)后個體化治療。而較小的并且距離胸膜較遠(yuǎn)的結(jié)節(jié)行ENB引導(dǎo)MWA治療。既盡可能多地保留了肺功能，又不會增加患者圍術(shù)期風(fēng)險，從而最大限度地治療sMPLC。手術(shù)聯(lián)合MWA治療sMPLC為肺癌的治療開辟了新的路徑，值得臨床推廣并繼續(xù)探索其臨床價值。

2.4 ENB在PPLs放射治療前精準(zhǔn)定位應(yīng)用

SBRT有時也被用作肺癌患者的局部治療，主要用于不適合手術(shù)的患者。在影像引導(dǎo)放療中，基準(zhǔn)標(biāo)志物能夠在各種成像技術(shù)下精準(zhǔn)定位腫瘤位置，從而在局部放療過程中，實現(xiàn)對腫瘤實時跟蹤與定位。經(jīng)胸放置基準(zhǔn)標(biāo)志物氣胸發(fā)生率較高，而ENB引導(dǎo)下放置基準(zhǔn)標(biāo)志物，不僅定位準(zhǔn)確，氣胸發(fā)生率更低，提高了放療準(zhǔn)確性和安全性。Bowling等[35]分析了NAVIGATE研究中258例經(jīng)ENB引導(dǎo)放置基準(zhǔn)標(biāo)志物患者的臨床數(shù)據(jù)，其中99.2%的患者準(zhǔn)確定位，每個患者平均放置(2.2±1.7)個標(biāo)志物，94.1%(239/254)的標(biāo)志物經(jīng)過隨訪仍在原位，氣胸發(fā)生率為5.4%(14/258)，2級以上的不良事件率為3.1%(8/258)，沒有支氣管肺出血。Gaspard等[36]使用ENB引導(dǎo)經(jīng)胸放置基準(zhǔn)點的6例放療病例均成功放置了基準(zhǔn)點，4例同時進(jìn)行了支氣管鏡檢查。所有患者均進(jìn)行SBRT，無需進(jìn)一步干預(yù)。基準(zhǔn)的總體保留率為80%，未發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥，使用ENB引導(dǎo)放置基準(zhǔn)點是安全有效的。

ENB技術(shù)杜絕了“等候觀察”，所有早期病變特別是肺外周病變可以及時發(fā)現(xiàn)和精確診斷，避免了病情延誤，并為VATS術(shù)前提供了精確的病理參考和手術(shù)標(biāo)記，提高了肺手術(shù)的安全性和準(zhǔn)確性，在肺癌介入治療上有著重要的意義。因為它的安全性和可靠性更高，ENB在未來有可能會改變肺部疾病的診斷和治療方式，從而緩解病情甚至治愈肺癌，為肺癌的治療開辟了新的路徑。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明譚曉剛： 綜述； 張毅：審校。