王 茹 肖 曉 周廣璽 王一波

IL-1家族作為天然免疫的炎性介質(zhì)，可修復(fù)受損的腸黏膜屏障及介導(dǎo)對入侵病原體的局部免疫反應(yīng)，在黏膜防御方面發(fā)揮著重要作用。IL-33是IL-1家族成員，可通過其生長刺激表達(dá)基因2蛋白（ST2）受體轉(zhuǎn)導(dǎo)信號，已被確定為多種炎性疾病（如哮喘、心血管疾病、肝臟疾病和過敏性疾病等）的介質(zhì)。近年來IL-33在IBD中的作用也逐漸被發(fā)現(xiàn)，本文就IL-33在IBD患者的腸黏膜炎性反應(yīng)中的免疫調(diào)控作用作一綜述。

1 IL-33概述

IL-33主要表達(dá)于皮膚、腸、肺等屏障組織中的血管內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等，而在淋巴組織、脾、腎、心臟中呈低表達(dá)。IL-33通過ST2/IL-33信號通路發(fā)揮作用。GATA3可影響ST2的表達(dá)，ST2是IL-33的受體。IL-33可作用于Th2細(xì)胞、固有淋巴細(xì)胞（ILC）、胸腺來源的Treg細(xì)胞的ST2，進(jìn)而激活MyD88/NF-κB信號通路以增強Th2細(xì)胞、ILC、Treg細(xì)胞的功能[1]。腸道細(xì)胞受到急性刺激后，IL-33可激活GATA3的絲氨酸磷酸化，同時誘導(dǎo)GATA3招募到Foxp3啟動子中，進(jìn)而啟動轉(zhuǎn)錄而發(fā)揮作用。此外，在IL-33的刺激下，RNA聚合酶Ⅱ（Pol Ⅱ）也被招募到Foxp3啟動子中，進(jìn)而啟動轉(zhuǎn)錄。ST2/IL-33信號通路的啟動及平衡可直接或間接地調(diào)節(jié)多種炎性疾病，IL-33在不同的炎性反應(yīng)中可起著不同的作用，近年來的研究表明，IL-33在IBD患者的發(fā)病過程中可以抑制腸黏膜的炎性反應(yīng)[2]。

2 IL-33在IBD中的作用

目前IL-33在IBD中的作用尚未明確。既往研究表明，IBD患者的血清IL-33水平升高，可促進(jìn)腸道炎性反應(yīng)[3]。然而，IL-33在結(jié)腸炎模型中發(fā)揮抗炎作用的觀點逐漸被研究證實。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-33可促進(jìn)Th2細(xì)胞和Treg細(xì)胞的反應(yīng)，以Foxp3依賴的方式改善TNBS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎[3]。另有研究發(fā)現(xiàn)IL-33可通過轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）增強Foxp3+Treg細(xì)胞在腸道中的擴增，進(jìn)而抑制腸道炎性反應(yīng)[4]。IL-33也可通過T細(xì)胞分化效應(yīng)影響炎性反應(yīng)相關(guān)性巨噬細(xì)胞的活化[5-7]。此外，IL-33還能調(diào)節(jié)腸道的物理屏障及生物屏障（如腸黏膜表面的黏液層、腸上皮細(xì)胞和緊密連接、腸道微生物等）的免疫炎性反應(yīng)[8]。IL-33在IBD患者腸黏膜炎性反應(yīng)發(fā)生機制中的作用存在爭議，以下從T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、杯狀細(xì)胞和腸道微生物方面對IL-33在IBD中的作用進(jìn)行闡述。

2.1 IL-33與T細(xì)胞

可溶性ST2可以作為受體降低IL-33的生物利用率，其在活動期IBD患者中的水平升高[7,9]。研究表明機體發(fā)生炎性反應(yīng)時，Treg細(xì)胞中的IL-33信號有助于維持Foxp3的表達(dá)，使Treg細(xì)胞能夠在炎性反應(yīng)環(huán)境中發(fā)揮免疫抑制和維持免疫穩(wěn)態(tài)的作用，并可抑制腸道效應(yīng)T細(xì)胞的反應(yīng)。結(jié)腸Treg細(xì)胞可選擇性表達(dá)ST2，在腸黏膜損傷后促進(jìn)IL-33的釋放，并且通過IL-33/ST2信號通路發(fā)揮作用。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-33可誘導(dǎo)耐受性肥大細(xì)胞和M2型巨噬細(xì)胞促進(jìn)Treg細(xì)胞的應(yīng)答從而發(fā)揮抗炎作用，其還可調(diào)節(jié)Th細(xì)胞的分化，促進(jìn)Th2細(xì)胞的生成，Th2細(xì)胞因子具有抗炎作用[10]。然而，該結(jié)論存在爭議，有研究結(jié)果顯示IL-33對IBD的作用不依賴于Treg細(xì)胞[8]。值得一提的是，近年來有研究發(fā)現(xiàn)，IL-23可通過抑制Treg細(xì)胞對IL-33的促進(jìn)釋放作用從而限制這一調(diào)節(jié)機制，這表明IL-23與IL-33之間的平衡可能是腸道免疫反應(yīng)結(jié)果的一個重要決定因素[11]，這可能成為一個新的研究熱點。IL-33可直接或間接作用于Th2細(xì)胞、Treg細(xì)胞從而抑制IBD患者的炎性反應(yīng)，IL-23對IL-33的影響可能也影響著IBD患者的炎性反應(yīng)。

2.2 IL-33與巨噬細(xì)胞

巨噬細(xì)胞是調(diào)控宿主先天免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)鍵性細(xì)胞，其可吞噬致病性微生物和組織碎片，并向T細(xì)胞、B細(xì)胞遞呈抗原。巨噬細(xì)胞通常分為經(jīng)典活化巨噬細(xì)胞（M1型）和交替活化巨噬細(xì)胞（M2型）兩大類。M2型巨噬細(xì)胞被認(rèn)為可產(chǎn)生低水平的促炎細(xì)胞因子，并在炎性反應(yīng)緩解和組織修復(fù)中發(fā)揮著重要作用。既往研究發(fā)現(xiàn)M2型巨噬細(xì)胞的活化與Th2細(xì)胞相關(guān)因子（IL-4和IL-13）有關(guān)[12]。有研究應(yīng)用TNBS誘導(dǎo)小鼠結(jié)腸炎模型，發(fā)現(xiàn)經(jīng)IL-33處理的小鼠血清IL-4、IL-5、IL-13表達(dá)水平升高，進(jìn)一步證實了IL-33在TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎發(fā)展中起著保護(hù)作用[13]。另有研究證實，在IL-13或IL-4存在的條件下，IL-33可調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的表型分化并恢復(fù)其功能，促使巨噬細(xì)胞分化為M2型，使M2型巨噬細(xì)胞增多，從而促進(jìn)腸黏膜炎性損傷愈合，改善IBD癥狀，這一調(diào)控機制與機體內(nèi)Th1、Th2細(xì)胞的移位及炎性反應(yīng)中Treg細(xì)胞的免疫抑制作用的增強無關(guān)[8]，但該觀點與既往的研究結(jié)論不相符[11,14-15]。 此外，有研究利用TNBS誘導(dǎo)模型證實IL-33對巨噬細(xì)胞的作用不依賴于MyD88信號通路[8]， 這與既往的研究也不相符[1]。綜上所述，IL-33可通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞分化為M2型而在IBD中發(fā)揮抗炎作用，但促進(jìn)分化的具體機制尚不明確。

2.3 IL-33與杯狀細(xì)胞

杯狀細(xì)胞對腸道黏液層的保護(hù)對于預(yù)防炎性反應(yīng)和控制感染具有重要意義。杯狀細(xì)胞的消耗是IBD的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，可反映腸道炎性反應(yīng)。Math1基因缺陷及Wnt相關(guān)信號通路的破壞可導(dǎo)致機體不能產(chǎn)生成熟的杯狀細(xì)胞，進(jìn)而影響?zhàn)さ鞍椎漠a(chǎn)生，導(dǎo)致腸黏膜屏障破壞和釋放炎性細(xì)胞因子，從而引發(fā)慢性腸道炎性反應(yīng)[16]。杯狀細(xì)胞可分泌黏蛋白MUC2形成腸道黏液層。有研究表明，IL-33可誘導(dǎo)T細(xì)胞和ILC產(chǎn)生IL-13，IL-13可誘導(dǎo)腸道杯狀細(xì)胞的分化[17]。IL-33還可增強IL-13信號通路的表達(dá)，從而間接誘導(dǎo)杯狀細(xì)胞的分化，但具體機制尚不明確[18-19]。另有研究顯示，IL-33可增加潘氏細(xì)胞的數(shù)量并升高其標(biāo)志物溶菌酶1的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)杯狀細(xì)胞增殖[20-22]。有研究發(fā)現(xiàn)，敲除小鼠的IL-33基因可抑制杯狀細(xì)胞增殖，同時使其MUC2 mRNA表達(dá)水平顯著降低，反向證實了IL-33可促進(jìn)杯狀細(xì)胞增殖，進(jìn)而維持腸黏膜屏障穩(wěn)態(tài)[23]。已有研究證實IL-33對杯狀細(xì)胞的調(diào)節(jié)也受到巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)[8]。為了更好地研究IL-33依賴的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在機體腸上皮細(xì)胞中的作用，有研究建立了在腸上皮細(xì)胞內(nèi)過表達(dá)IL-33的小鼠模型（IL-33Vcre），結(jié)果顯示小鼠腸道中有明顯的杯狀細(xì)胞增殖[22]。Notch信號通路可抑制杯狀細(xì)胞的增殖，其關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子Hes1可抑制腸道干細(xì)胞向杯狀細(xì)胞分化[24]。研究顯示IL-33VCre小鼠的Hes1表達(dá)水平顯著降低，進(jìn)一步證實了IL-33可促進(jìn)杯狀細(xì)胞增殖[22]。綜上所述，IL-33可作用于IL-13、潘氏細(xì)胞、Notch信號通路誘導(dǎo)杯狀細(xì)胞分化增殖，進(jìn)一步促進(jìn)IBD機體腸黏膜的愈合。

2.4 IL-33與腸道微生物

腸上皮細(xì)胞與含有數(shù)十萬億微生物的外界環(huán)境直接接觸，其與微生物群共存，形成了物理屏障、化學(xué)屏障，并具有獨特的調(diào)控機制，從而維持對微生物群的耐受性及免疫與防御之間的平衡。IL-33表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞及胃、脊髓、腦、皮膚等多種屏障組織的上皮細(xì)胞。有研究顯示，IL-33可促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生IgA，從而維持腸道微生物穩(wěn)態(tài)[25]。胰島衍生蛋白（REG）是近年來被發(fā)現(xiàn)的IL-33維持腸道微生物穩(wěn)態(tài)的媒介，REG家族是腸上皮細(xì)胞和潘氏細(xì)胞為保護(hù)腸黏膜屏障而分泌的抗菌肽（AMP）家族成員，REG3γ是在小鼠和人類小腸中表達(dá)較廣泛的AMP[26-27]。腸上皮細(xì)胞因損傷和炎性反應(yīng)刺激而產(chǎn)生的IL-33可促進(jìn)腸上皮細(xì)胞表達(dá)REG3γ，并可調(diào)節(jié)宿主的腸道菌群，這是一種維持腸道微生物穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)機制，即腸上皮細(xì)胞可產(chǎn)生IL-33以保護(hù)腸黏膜免受腸道微生物群的入侵[28]。在腸上皮細(xì)胞中，IL-33通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和MEK/ERK信號通路介導(dǎo)對REG3γ表達(dá)的誘導(dǎo)，不依賴于直接調(diào)節(jié)AMP的NF-κB的激活，并且mTOR和MEK作為STAT3的上游調(diào)節(jié)劑，參與了腸上皮細(xì)胞中IL-33對REG3γ表達(dá)的誘導(dǎo)[28-30]。綜上所述，IL-33可通過STAT3、mTOR、MEK/ERK信號通路誘導(dǎo)REG3γ表達(dá)來維持腸道微生物穩(wěn)態(tài)，延緩IBD的進(jìn)展。

3 小結(jié)與展望

IL-33是一種兼具促炎和抗炎作用的細(xì)胞因子，其作用取決于不同的IL-33水平或疾病階段[31]。近年來研究顯示，IL-33是IBD機體黏膜愈合和修復(fù)的重要介質(zhì)，其在炎性反應(yīng)中的作用可能依賴于IL-33與免疫反應(yīng)的嚴(yán)重程度或類型之間的平衡。目前研究表明，IL-33通過影響效應(yīng)T細(xì)胞和Treg細(xì)胞分化、巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)活化、杯狀細(xì)胞的黏膜屏障功能及調(diào)節(jié)腸道微生物穩(wěn)態(tài)等方面，調(diào)控IBD機體的免疫炎性反應(yīng)。今后的研究可聚焦于IL-33促炎和抑炎作用轉(zhuǎn)化的時機、IL-33可能作用的新型細(xì)胞亞群及其作用機制等方面，以期為IBD的臨床治療提供新的有效方案。