王月明

102400北京市房山區(qū)城關(guān)街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，北京

骨質(zhì)疏松癥常見臨床特征為全身骨量減少以及骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，除此之外，還包含骨脆性增加，因此患有骨質(zhì)疏松癥的患者，其骨折概率較高。骨質(zhì)疏松癥的患者群體以老年人居多，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，國內(nèi)年齡＞50歲群體的骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率達(dá)到19.2%，且以女性居多，男女發(fā)病率分別為32.1%和6.0%[1]。由于骨質(zhì)疏松癥會(huì)導(dǎo)致骨折，因此該疾病對患者的生命健康以及生活質(zhì)量產(chǎn)生的影響較為嚴(yán)重。本文重點(diǎn)總結(jié)有關(guān)骨質(zhì)疏松癥治療藥物的研究和進(jìn)展。

骨吸收抑制藥物

雌激素類藥物：此類藥物的主要應(yīng)用對象為絕經(jīng)期女性患者，該類患者的特征為體內(nèi)激素水平明顯下降，導(dǎo)致體內(nèi)骨量快速丟失，同時(shí)伴有骨吸收增加的情況。因此，絕經(jīng)期女性患者容易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。使用雌激素類藥物進(jìn)行治療，主要是借助該藥物和骨組織中的雌激素受體進(jìn)行結(jié)合，產(chǎn)生骨頭刺激效果，對骨的增殖具有促進(jìn)作用。雖然對骨質(zhì)疏松癥有良好的治療效果，但是長期服用此類藥物很有可能引發(fā)不良反應(yīng)，如腦卒中、心血管疾病或者乳腺癌等，因此在臨床使用過程中需要嚴(yán)格控制藥量。

選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)類藥物：此類藥物多采用人工合成方式制成，歸類于非激素，對骨質(zhì)疏松癥治療效果顯著，并且能夠有效降低患者乳腺癌的發(fā)生率。第一代代表藥物為他莫昔芬，第二代代表藥物為雷諾昔芬，第三代藥物有拉索昔芬、苯昔芬等。以雷諾昔芬為例，該藥對骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的改善效果顯著，可有效避免骨折的發(fā)生，同時(shí)對乳腺癌的轉(zhuǎn)移也具有一定的抑制作用。對于雌激素受體，苯昔芬表現(xiàn)出的親和力十分顯著，對于骨代謝有一定的效果，提升骨密度的同時(shí)，能夠提高其耐受性。使用該藥物治療骨質(zhì)疏松癥，對于患者的生殖系統(tǒng)和乳腺組織的損害不顯著。拉索昔芬治療骨質(zhì)疏松癥的臨床優(yōu)勢體現(xiàn)在有較高的生物利用度，能夠?qū)颊唧w內(nèi)的骨密度和骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)進(jìn)行有效改善。雌激素受體調(diào)節(jié)類藥物在骨質(zhì)疏松臨床治療中的應(yīng)用效果較好，且有著較高的安全性，相較于傳統(tǒng)的雌激素類藥物，更值得推廣應(yīng)用。

植物雌激素類藥物：該類藥物提取于植物復(fù)合物，生產(chǎn)原料一般為蔬菜水果。對于骨質(zhì)疏松癥的治療機(jī)制是通過和體內(nèi)雌激素受體結(jié)合，形成對雌激素和抗雌激素的抑制效果。目前應(yīng)用較為廣泛的是從大豆中提取的異黃酮類化合物以及衍生物依普拉芬，臨床治療效果表現(xiàn)為對骨吸收的抑制以及對骨形成的促進(jìn)。依普拉芬在作用機(jī)制方面與雌激素類藥物十分相似，對破骨細(xì)胞增殖和分化均表現(xiàn)出抑制效果，同時(shí)其影響范圍還包括骨膠原的形成以及礦化?；加泄琴|(zhì)疏松癥的更年期患者，更適宜采用維生素D聯(lián)合依普拉芬進(jìn)行治療，有效緩解骨痛和潮濕癥狀。

雙膦鹽酸類藥物：雙膦鹽酸類藥物是目前臨床針對骨質(zhì)疏松進(jìn)行治療的常用藥物之一，常見用藥包括依替膦酸鈉、伊班膦酸鹽及帕米膦酸等。

降鈣素類藥物：降鈣素類藥物主要作用機(jī)制是對破骨細(xì)胞活性進(jìn)行短期抑制，并對其增殖產(chǎn)生長期抑制效果，具體作用原理是通過和破骨細(xì)胞受體結(jié)合的方式對環(huán)磷酸腺苷的產(chǎn)量進(jìn)行促進(jìn)，并具有激活蛋白激酶的作用。

狄諾塞麥：狄諾塞麥屬于人源性單體克隆范圍，于2009年正式在臨床上使用，適用范圍同樣為絕經(jīng)后的患者，療效主要是抑制破骨細(xì)胞分化，能夠有效減少骨吸收，臨床療效與骨保護(hù)素類似。

Src 激酶抑制劑：Src 激酶屬于Src 蛋白酪氨酸激酶類別的一種，應(yīng)用于骨質(zhì)疏松的治療過程中，主要是對破骨細(xì)胞的生長進(jìn)行促進(jìn)，并對骨吸收表面褶邊發(fā)育產(chǎn)生促進(jìn)效果。根據(jù)動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，骨化病的重要原因之一是Src 激酶失活，同樣會(huì)對破骨細(xì)胞以及骨形成產(chǎn)生作用。Src 激酶抑制劑塞卡替尼可對破骨細(xì)胞的形成以及活性產(chǎn)生抑制作用，因此有著良好的抗骨吸收功能，同時(shí)還能夠?qū)羌?xì)胞前體遷移形成阻礙作用。隨著治療時(shí)間的延長，患者對塞卡替尼的依賴性逐漸下降，并不會(huì)對骨形成標(biāo)志物產(chǎn)生明顯影響。雖然上述研究成果在一定程度上能夠表明賽卡替尼在抗骨吸收藥物領(lǐng)域的應(yīng)用前景，但是對于各種晚期癌癥相關(guān)的骨質(zhì)疏松的臨床治療，仍需大量的研究。

鈣與維生素D類藥物

鈣是骨生長和發(fā)育不可或缺的重要組成部分，因此應(yīng)用鈣制劑藥物對患者的骨量維持具有一定的效果，相較于其他骨質(zhì)疏松治療藥物的療效，鈣制劑類藥物的臨床療效有所不足，但用于缺鈣患者的治療，所取得的療效較佳。單純采用鈣補(bǔ)充的方式所取得的治療效果一般，尤其是在停止服藥之后，效果會(huì)迅速減退，并且用藥效果和用藥劑量之間存在的關(guān)系并不明顯。維生素D對于人體內(nèi)鈣、磷的平衡狀態(tài)會(huì)產(chǎn)生直接的影響，作用原理是維生素D能夠代謝出骨化三醇，該物質(zhì)最終會(huì)匯聚于腎臟，因此服用此藥要求患者無嚴(yán)重的腎功能障礙，用藥之前必須對患者的腎功能進(jìn)行檢查。考慮到骨質(zhì)疏松癥患者多為老年人，大多存在一定程度的腎功能障礙，對于維生素D的活化難度較大，若將維生素D類藥物應(yīng)用于老年骨質(zhì)疏松患者的治療過程中，使用其衍生物骨化三醇所取得的療效更佳，且更為安全。

促進(jìn)骨形成的藥物

骨硬化素單克隆抗體類藥物：骨硬化素屬于骨細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)的一種，具有阻斷Wnt 信號(hào)的作用，抑制成骨細(xì)胞的效果顯著，可降低成骨細(xì)胞活性。

氟化物類藥物：氟化物類藥物即使在少量的情況下也能夠有效刺激骨細(xì)胞的有絲分裂，對于新骨的形成有良好促進(jìn)效果。在臨床應(yīng)用過程中，需要合理監(jiān)管該藥物濃度，若在使用過程中出現(xiàn)藥物濃度過高的情況，很有可能引發(fā)不良反應(yīng)，除了抑制成骨細(xì)胞的生長之外，還會(huì)導(dǎo)致骨礦化情況的加劇，引發(fā)骨軟化問題。為了保證氟化物類藥物的應(yīng)用安全性，臨床應(yīng)用過程中必須聯(lián)合緩釋制劑，并且對藥物用量保持密切關(guān)注和嚴(yán)格控制。除此之外，還需要嚴(yán)格控制此類藥物的服用時(shí)間，一般維持在3年以內(nèi)，在服用過程中保持對患者血液濃度和堿性磷酸酶水平的密切監(jiān)測，常見氟化物類藥物有氟化鈉、磷酸氟二鈉[1]。

甲狀旁腺激素類藥物：提取于甲狀腺分泌物，屬于單鏈多肽類激素的一種，主要療效為維持血鈣平衡，兼具調(diào)節(jié)機(jī)體鈣、磷代謝的效果。此類藥物應(yīng)用于骨質(zhì)疏松癥的臨床治療過程中，所發(fā)揮的療效顯著，所使用的劑量不同，表現(xiàn)出的治療效果也不同，如果使用間歇性小劑量，呈現(xiàn)的效果為促進(jìn)骨形成以及骨量增加，若持續(xù)采用大劑量進(jìn)行治療，對于骨吸收的促進(jìn)效果良好，但會(huì)引發(fā)骨丟失問題。特立帕肽是此藥物的商品名，于2002年正式被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)應(yīng)用于骨質(zhì)疏松癥的治療。有研究指出，在治療骨質(zhì)疏松癥的過程中，使用此類藥物會(huì)引發(fā)椎體骨量的增加，增加幅度為8.1%，同時(shí)也會(huì)引發(fā)髖骨骨量的增加，增加幅度為2.5%。目前關(guān)于此類藥物的使用方法得到了優(yōu)化升級(jí)，以顯微針、貼片為主，貼于腹部即可使用。

他汀類藥物：他汀類藥物主要用于血膽固醇的治療，受相關(guān)領(lǐng)域研究的影響，他汀類藥物逐漸應(yīng)用于骨質(zhì)疏松癥的臨床治療，并成為新的研究方向。他汀類藥物的作用機(jī)制表現(xiàn)為促進(jìn)骨形成，帶動(dòng)骨量增加，兼具修復(fù)骨組織微結(jié)構(gòu)。他汀類藥物在促進(jìn)骨合成方面的效果顯著，但是在實(shí)際應(yīng)用過程中，他汀類藥物的口服利用率距離理想利用率仍有較大距離，難以達(dá)到理想的濃度。故此，關(guān)于他汀類藥物治療骨質(zhì)疏松癥需要持續(xù)進(jìn)行深入研究，才能夠更好地發(fā)揮此類藥物的價(jià)值[2]。

維生素K 類藥物：維生素K 類藥物能夠在多條骨代謝通路中產(chǎn)生作用，已有研究表明[3]，使用維生素K2的骨質(zhì)疏松癥患者，其骨量維持情況要明顯優(yōu)于不使用維生素K2的患者，并且后者會(huì)出現(xiàn)明顯的骨量下降情況。這是因?yàn)榫S生素K屬于鈣骨素羧基化過程中的重要組成部分，具有刺激骨細(xì)胞生成的作用;服用維生素K2能夠大幅度降低絕經(jīng)后女性的椎體壓縮性骨折發(fā)生率。目前，關(guān)于維生素K和骨密度之間的關(guān)聯(lián)研究成果并未取得進(jìn)展，但是對于降低骨折發(fā)生率方面效果顯著，已經(jīng)在臨床上得到了推廣應(yīng)用。

骨硬化蛋白單克隆抗體：骨硬化蛋白來自于骨細(xì)胞分泌，內(nèi)部包含胱氨酸結(jié)構(gòu)，具有阻止Wnt與受體低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6 的相互作用的效果，同時(shí)降解以及磷酸化Pcatenin，以弱化其調(diào)控作用，應(yīng)用于骨質(zhì)疏松癥的治療過程中，主要抑制骨細(xì)胞分化。羅莫單抗(Romosozumab)治療組患者表現(xiàn)出的骨折發(fā)生率較治療之前出現(xiàn)了明顯的下降，下降幅度分別為73%和36%，并能使患者骨密度顯著增加。也有學(xué)者得出了類似的研究結(jié)果，如Hodsman 的研究[4]中的Romosozumab 組，無論是在測量部位或者是測量時(shí)間點(diǎn)的骨密度和標(biāo)準(zhǔn)水平相比，都有了大幅度的提升。除此之外，來自于男性骨質(zhì)疏松患者研究的結(jié)果顯示，Romosozumab 組腰椎和全髖骨密度在應(yīng)用骨硬化蛋白單克隆抗體進(jìn)行治療之后，整體治療的有效率顯著提高，且不良反應(yīng)發(fā)生率并無明顯差異。有研究結(jié)果指出，Romosozumab 對患者心血管風(fēng)險(xiǎn)具有提升作用，同時(shí)可能引發(fā)心肌梗死、卒中或者是心血管死亡等事件發(fā)生。故此，關(guān)于此類藥物的臨床應(yīng)用仍需大量試驗(yàn)才能夠保證其安全性[5]。

多靶點(diǎn)作用藥物

骨形態(tài)發(fā)生蛋白9(BMP9)：BMP9 是TGF-p/BMP超家族成員，來自于肝臟產(chǎn)物。根據(jù)小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，BMP9 在骨骼系統(tǒng)具有修復(fù)骨的作用。 研究指出，BMP9通過上調(diào)干細(xì)胞和激活Wnt/β-catenin 信號(hào)通路，對于各類基因標(biāo)志物表現(xiàn)出明顯的刺激效果[6]。由此可知，關(guān)于BMP9 應(yīng)用于骨質(zhì)疏松的臨床治療仍需完善。

激活素A：激活素A 是細(xì)胞外骨基質(zhì)的關(guān)鍵信號(hào)蛋白，屬于TGF-p 超家族成員，其對于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的分化和活性產(chǎn)生影響，具體方式是通過典型和非典型的激素信號(hào)進(jìn)行調(diào)節(jié)。動(dòng)物模型顯示，各種類型的激活素受體抑制劑對于卵巢切除和癌癥引起的骨丟失具有明顯的抑制作用，同時(shí)還能夠減少失用性骨量[7]。

信號(hào)素3A(Sema3A)：Sema3A 作為信號(hào)素家族中的一種分泌型蛋白，其主要作用是對骨發(fā)育的過程進(jìn)行調(diào)節(jié)，尤其是骨重建階段。Sema3A 和受體神經(jīng)纖毛蛋白-1 結(jié)合表現(xiàn)出對酪氨酸活化基序信號(hào)通路激活的抑制作用，影響RANKL 的同時(shí)對破骨細(xì)胞的分化產(chǎn)生促進(jìn)，表現(xiàn)出對RhoA激活的抑制效果，最終限制破骨細(xì)胞前體遷移。有動(dòng)物研究證明，重組Sema3A之后，小鼠的骨端遠(yuǎn)端骨小梁體積以及骨小梁參數(shù)出現(xiàn)明顯的增長，這一點(diǎn)也得到了卵巢切除誘導(dǎo)研究結(jié)果的證明。由此可知，Sema3A 的作用機(jī)制是對破骨細(xì)胞骨吸收形成抑制，對于因卵巢切除而引發(fā)的骨丟失問題應(yīng)用效果良好。Sema3A逐漸成為關(guān)于骨質(zhì)疏松癥治療研究的新方向，有著良好的應(yīng)用空間。

其他藥物

鍶鹽：較為典型的藥物為雷奈酸鍶，除了具有抑制骨吸收的作用外，還能夠?qū)堑男纬僧a(chǎn)生促進(jìn)作用，因此在臨床應(yīng)用過程中表現(xiàn)為雙重作用，對骨質(zhì)疏松癥狀治療效果良好。鍶鹽的療效體現(xiàn)在對破骨細(xì)胞活性以及分化的抑制作用，具有維持骨密度的良好效果。使用雷奈酸鍶與維生素D治療絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松患者，相較于未使用的患者，在3年的治療過程中，用藥組患者的骨折率下降明顯，且實(shí)現(xiàn)了骨密度的增長，增長幅度達(dá)到8.2%，并且在髖骨密度方面也有了9.8%的增長，且臨床不良反應(yīng)不明顯。

中醫(yī)藥：祖國醫(yī)學(xué)中并未提及骨質(zhì)疏松癥這一說法，根據(jù)該疾病的臨床特點(diǎn)，對照中醫(yī)典籍中的相關(guān)內(nèi)容可以發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松癥的臨床癥狀和祖國醫(yī)學(xué)中的“骨蝕”“骨痿”較為相似。而關(guān)于此類疾病的治療，中醫(yī)理論認(rèn)為，由腎氣、脾胃虛損、瘀血、痰濁阻等導(dǎo)致，并且在多種影響因素的共同作用下致病。因此，骨質(zhì)疏松癥所涉及的臟器包括脾、肝及腎等，腎氣的盛衰，直接影響骨的枯榮。除此之外，因脾胃功能受損，同樣會(huì)導(dǎo)致運(yùn)化失衡問題的出現(xiàn)，影響肝的正常疏泄功能，導(dǎo)致瘀血阻絡(luò)。祖國醫(yī)學(xué)中涉及骨質(zhì)疏松的類別劃分依據(jù)為病因差異，在治療方面，多選擇一些具有健脾補(bǔ)腎效果的中醫(yī)藥，常用的藥物有補(bǔ)骨脂、淫羊藿、骨碎補(bǔ)及杜仲等，上述藥物用于骨質(zhì)疏松癥的治療能夠起到有效緩解相關(guān)癥狀的效果。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，上述藥物的使用對于動(dòng)物的骨密度提升效果顯著，可表現(xiàn)出對骨細(xì)胞增殖和分化的促進(jìn)效果。這也從側(cè)面反映出中醫(yī)藥對于骨質(zhì)疏松癥的治療優(yōu)勢體現(xiàn)在多靶點(diǎn)、多途徑方面，無論是提升骨量或者是緩解癥狀，都有著較好的效果。但目前有關(guān)祖國醫(yī)學(xué)治療骨質(zhì)疏松的作用機(jī)制研究有待進(jìn)一步加深。

結(jié)論

現(xiàn)階段關(guān)于骨質(zhì)疏松癥的治療，除了確保現(xiàn)有藥物的合理使用之外，還應(yīng)當(dāng)積極考慮聯(lián)合用藥的可能性，同時(shí)也需要努力向聯(lián)合用藥方向進(jìn)行研究，以此來提高骨質(zhì)疏松癥治療效果，保證用藥的合理性，為廣大患者的生活質(zhì)量提供保障。