張彥軍 張正聰

蘭州大學(xué)第一醫(yī)院東崗院區(qū)，甘肅 蘭州 730020

甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）是一種主要用于輔助原發(fā)性肝癌的診斷、判斷預(yù)后、檢測療效和復(fù)發(fā)的腫瘤標(biāo)志物。作為診斷原發(fā)性肝癌較為特異性的臨床指標(biāo)，其敏感度可以達(dá)到70%[1］，因此，AFP 在原發(fā)性肝癌的診治中具有重要的價(jià)值。但AFP 的血清含量在某些慢性乙型病毒性肝炎或其他良性病變的情況下也呈升高表現(xiàn)，并且部分急性乙型病毒性肝炎病例AFP 血清濃度呈輕度或中度升高，但在臨床實(shí)踐中，急性乙型病毒性肝炎合并AFP 水平極度升高的情況較為罕見。本文對1 例急性乙型病毒性肝炎合并極高AFP 水平患兒的臨床資料進(jìn)行了回顧性分析，現(xiàn)將病例報(bào)告如下。

1 病歷資料

1.1 一般資料 患兒男，3 個(gè)月，主因“皮膚、鞏膜黃染，伴進(jìn)乳量減少1 周”于2016 年8 月10 日入院。患兒家長代訴患兒于入院前1 周無明顯誘因出現(xiàn)皮膚、鞏膜黃染，且呈進(jìn)行性加重，伴尿黃、進(jìn)乳量減少，無發(fā)熱、意識障礙、惡心、嘔吐、醬油色尿及陶土樣大便，曾于外院就診并診斷為“急性黃疸型乙型病毒性肝炎”，并給予古拉定、強(qiáng)力寧及白蛋白等護(hù)肝、支持治療，但因效果不佳而來我院就診。患兒曾于出生時(shí)檢查提示“G6PD 缺乏癥”，并于出生及1 月時(shí)注射乙肝疫苗?；純耗赣HHBV-M 檢測提示HBsAg（+）、HBeAg（+）、HBcAb（+）。入院查體：全身皮膚、鞏膜中重度黃染，無肝掌和蜘蛛痣，雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕性啰音，心率93 次/分，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，腹平軟，肝右肋緣下約4cm，質(zhì)軟，脾肋緣下未觸及，移動(dòng)性濁音陰性，雙下肢無水腫。輔助檢查：血常規(guī)示：WBC 10.60 ×109/L、RBC 3.01 ×1012/L、HGB 68g/L、PLT 203×109/L。血生化示：ALT 1329U/L、AST 1458U/L、ALP 935U/L、GTP 173U/L、TBIL 170.6μmol/L、DBIL 81.7μmol/L、ALB 43.7g/L、GLB 18.2g/L、BUN 3.0mmol/L、Cr 27.7μmol/L、GLU 3.02mmol/L、K 5.06mmol/L、Na 140mmol/L、CL 106 mmol/L、TG 1.56mmol/L、CHO 3.38mmol/L。凝血功能示：PT 17s（對照12.5s），PTA 43%。病毒性肝炎標(biāo)志物示：HBV-M HBsAg（+）、HBeAg（+）、HBcAb（+）、HBeAb（+）、HBcAb-lgM（+）；HAV Ab-lgM（-）、HAV Ab-lgG（-）；HEV Ab（-）。HBV-DNA 1.59E+05copies/ml（0.53pg/ml）。AFP＞3535ug/L。CMV Ab-lgM（-）。腹部B 超示：肝內(nèi)光點(diǎn)密集，膽脾未見異常。初步診斷：1.急性黃疸型乙型病毒性肝炎；2.G6PD 缺乏癥。

1.2 診治經(jīng)過 患兒入院后暫用阿托莫蘭護(hù)肝、退黃及營養(yǎng)支持等對癥治療，患兒黃疸漸減退，監(jiān)測血常規(guī)示HGB 升高，肝功能示ALT、AST 及膽紅素指標(biāo)漸回落，凝血功能示PT 及PTA 正常，HBV-DNA＜0.003pg/mL，HBV-M HBsAg（-）、HBeAb（+）、HBcAb-lgM（+），AFP仍大于3535μg/L，經(jīng)全院會(huì)診后行腹部CT 平掃檢查提示：肝臟腫大，密度正常均一，睪丸、腹膜及大血管周圍正常，腹腔內(nèi)無占位性病變。故繼續(xù)給予護(hù)肝、退黃及營養(yǎng)支持等對癥治療，患兒精神、飲食好轉(zhuǎn)，大小便正常，皮膚、鞏膜黃染明顯消退，復(fù)查血常規(guī)示貧血糾正，血生化示肝酶、膽紅素指標(biāo)正常，于2016 年8 月27 日出院。出院后隨訪半年患兒一般情況良好，血常規(guī)及肝功正常，HBV-DNA＜0.003pg/mL。HBV-M HBsAg（-）、HBsAb（+）、HBcAb（+）、HBeAb（+）。AFP 漸降至5.88μg/L。

2 討論

甲胎蛋白（AFP）是人體胎兒時(shí)期的主要血清蛋白成分，由590 個(gè)氨基酸殘基組成，分子量68kD，屬于類白蛋白家族，具有免疫調(diào)節(jié)和調(diào)控細(xì)胞增殖等作用。甲胎蛋白由胎兒的肝細(xì)胞和卵黃囊合成，為胚胎時(shí)期肝細(xì)胞產(chǎn)生的高分子胚胎性含糖蛋白，出生后其合成受到抑制，正常成人肝細(xì)胞無法合成，故其血清中含量甚微[2］。在成人，尤其是原發(fā)性肝癌患者，由于癌細(xì)胞基因啟動(dòng)肝細(xì)胞的原始生長因子，故而肝細(xì)胞重新獲得合成AFP 的能力，在肝癌細(xì)胞生長過程中，同時(shí)產(chǎn)生釋放出AFP，血清中AFP 的含量明顯升高[2］，血清AFP＞400μg/L 是診斷原發(fā)性肝癌的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[3］。

AFP 升高臨床常見于原發(fā)性肝癌及生殖細(xì)胞腫瘤，但在一些內(nèi)胚層腫瘤如胃腸癌、胰腺癌、膽囊癌、肺癌及非內(nèi)胚層腫瘤如乳腺癌等中均可不同程度地產(chǎn)生AFP。在原發(fā)性肝癌中約70%～90%的患者AFP 檢測呈陽性，且AFP 血清濃度與肝癌的大小有一定的相關(guān)性，故血清AFP 的檢測對早期診斷肝癌有一定的價(jià)值[4］。目前許多學(xué)者指出，AFP＞200μg/L 且持續(xù)8 周以上，或者AFP＞400μg/L 且持續(xù)4 周以上，在排除妊娠及生殖器胚胎性癌的可能后，就可對原發(fā)性肝癌做出臨床診斷[5］。但在臨床實(shí)踐中，AFP 對急慢性肝炎的診斷具有較高的參考價(jià)值，部分急性病例AFP 輕度或中度升高，但一般在300～500μg/L 以下，肝炎康復(fù)后逐漸恢復(fù)正常。慢性活動(dòng)性肝炎患者AFP 升高大多在300μg/L 以下，且為一過性，隨肝臟炎癥的恢復(fù)逐步下降。慢性肝炎AFP 持續(xù)升高，需警惕肝臟癌變的可能。少數(shù)良性肝病患者AFP 水平極度升高造成與原發(fā)性肝癌鑒別困難，非肝細(xì)胞癌患者也可能出現(xiàn)較高滴度的AFP，特別是在HBV 感染導(dǎo)致的急性肝衰竭患者中，AFP 明顯升高提示肝細(xì)胞廣泛性壞死后又迅速再生，為預(yù)后良好的表現(xiàn)。本文中亦提示，重型肝炎患者AFP 水平呈由高到低變化，與病情恢復(fù)的演變相一致，說明重型肝炎高水平的AFP 及其動(dòng)態(tài)變化可作為判斷病情預(yù)后的指標(biāo)之一[6］。

重型肝炎的病理學(xué)基礎(chǔ)是大量正常肝細(xì)胞損傷、壞死，病變肝細(xì)胞能否及時(shí)再生，決定了重型肝炎的病情發(fā)展及預(yù)后。病程中AFP 增高的機(jī)制一般認(rèn)為是肝細(xì)胞大量壞死，在肝細(xì)胞受損后，AFP 的相關(guān)基因被再次活化，殘存肝細(xì)胞再生時(shí)合成AFP 增加，AFP 又可促進(jìn)其自身的增殖分化。近年來研究表明AFP 升高，提示預(yù)后良好[7-8］，且有國內(nèi)學(xué)者[9-10］報(bào)道AFP 水平較高的重型肝炎患者病情恢復(fù)相對較快，預(yù)后相對較好，而AFP 輕微升高或根本不升高者預(yù)后較差。另有研究表明，AFP 升高越明顯，慢加急性肝衰竭患者預(yù)后就越好[11］。但也有學(xué)者[12］研究發(fā)現(xiàn)，急性、慢性乙肝患者治療前甲胎蛋白升高，經(jīng)治療甲胎蛋白下降，肝功能恢復(fù)，病情好轉(zhuǎn)。因此，AFP 也可被作為反映肝細(xì)胞壞死后再生的敏感指標(biāo)，AFP 升高與肝細(xì)胞的炎癥壞死有關(guān)，而不僅僅是肝細(xì)胞再生的結(jié)果。

在本病例中，患兒母親HBsAg（+）、HBeAg（+）、HBcAb（+），考慮患兒為圍產(chǎn)期HBV 感染。當(dāng)前臨床上對母親HBsAg、HBeAg 為陽性的患兒，在出生時(shí)的處理策略為及時(shí)肌內(nèi)注射乙肝免疫球蛋白（HBIG）和全程接種乙肝疫苗（0、1、6 個(gè)月3 針方案）[13］，新生兒保護(hù)率可達(dá)85%～95%[14-15］。該例患兒在出生后缺少肌內(nèi)注射HBIG，且病毒性肝炎標(biāo)志物示HBcAb-lgM（+），提示為急性感染，血生化示ALT、AST、ALP、GTP、TBIL、DBIL 均明顯升高，凝血功能示PT 延長，提示肝臟損害嚴(yán)重，肝細(xì)胞大量壞死，為急性過程，且患兒病程小于6 個(gè)月，符合急性乙型病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[16］，雖然患兒早期發(fā)病AFP 極度升高，但經(jīng)護(hù)肝治療后伴隨乙型肝炎的恢復(fù)逐步降至正常。經(jīng)過各種實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)等輔助檢查，結(jié)合臨床治療過程排除了惡性腫瘤，最終確診為急性黃疸型乙型病毒性肝炎，并于隨訪期間HBsAb陽轉(zhuǎn)，現(xiàn)已隨訪近半年患兒情況穩(wěn)定。

本病例的診療過程可為類似疾病的治療提供臨床依據(jù)，尤其是動(dòng)態(tài)測定AFP 對于重型肝炎預(yù)后的判斷具有重要的參考價(jià)值，最終可說明盡管血清高濃度AFP是診斷原發(fā)性肝癌的重要指標(biāo)，但決不能忽視影像學(xué)檢查結(jié)果，只有兩者都出現(xiàn)明顯異常才能高度懷疑肝臟惡性病變。由此說明，在臨床工作中需應(yīng)對胚胎性AFP 增高和良性肝病、肝臟惡性病變AFP 增高加以甄別。另外，值得注意的是患兒伯父于2017 年4 月因原發(fā)性肝癌病故，有原發(fā)性肝癌家族史，故仍需密切長期隨訪觀察其病情轉(zhuǎn)歸。