柳濤 劉雅麗 肖鵬 高沿航

酒精性肝病(ALD)是全球范圍內(nèi)常見的慢性肝病之一, 其疾病譜包括酒精性脂肪肝、酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝纖維化和酒精性肝硬化。根據(jù)2018年WHO的全球酒精消費報告顯示[1]，2016年全球近23億人飲酒，2005—2016年人均飲酒量由5.5 L增長到6.4 L；2016年，飲酒導(dǎo)致全球約300萬人死亡(占所有死亡人數(shù)的5.3%)和1.326億個體傷殘。然而，ALD疾病的進展并不完全與酒精消耗量成比例，長期酗酒者中超過95%會發(fā)展為脂肪肝，但只有35%的個體進展至較為嚴重的疾病階段[2]，提示飲酒和其他因素協(xié)同作用促進ALD的發(fā)生、發(fā)展。近年來，遺傳因素對ALD所發(fā)揮的作用被逐步揭示，本文就此領(lǐng)域的研究進展做一綜述。

一、遺傳變異與飲酒的相互作用

(一)遺傳變異對飲酒的影響 飲酒是ALD發(fā)生和發(fā)展的前提條件，飲酒相關(guān)遺傳因素并不會對肝臟產(chǎn)生直接損傷，卻可通過影響飲酒者對酒精的攝入來影響ALD發(fā)生、發(fā)展。女性飲酒者在同等飲酒量情況下更容易發(fā)生ALD，可能與女性胃內(nèi)乙醇脫氫酶(ADH)水平較低、體脂比例較高以及雌激素的存在有關(guān)[3]。酗酒被認為是一種家族性行為，有家族性酗酒史的人更容易發(fā)生酒精依賴[4]。同時，在亞洲人群中，ADH1B/1C、乙醛脫氫酶2(ALDH2)的攜帶與酒精依賴顯著相關(guān)。2012年，Stickel 等[5]基于雙胞胎人群所進行的一項研究發(fā)現(xiàn)，同卵雙胞胎和異卵雙胞胎之間的疾病一致性可相差3倍,同卵雙胞胎比異卵雙生的雙胞胎更易患ALD，說明ALD的發(fā)生與發(fā)展存在個體間的遺傳差異。2015年，Verhulst等[6]進行了一項關(guān)于雙胞胎過度飲酒的薈萃分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)過度飲酒(AUD)約50%可遺傳，證明了遺傳因素在AUD中的作用。

(二)飲酒對遺傳變異的影響 2022年，Kim等[7]使用韓國基因組和流行病學(xué)研究(KoGES)健康檢查隊列數(shù)據(jù)，從國家健康檢查登記者中招募來自韓國城市地區(qū)58 701名40～79歲的韓國人，基因型數(shù)據(jù)由韓國生物銀行陣列生成[8]。最終符合入組標(biāo)準的共 36 782人，基于飲酒問卷調(diào)查結(jié)果，將入組患者分為三組：無明顯飲酒史(NDs)、每周飲酒量少于140 g(女性)和210 g(男性)(LDs)、每周飲酒量超過140 g(女性)或210 g(男性)(HDs)。在上述三組人群中，出現(xiàn)γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)/丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)>2.5或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)/ALT>3.0(ALD的生物學(xué)指標(biāo)) 共3 346人，其中NDs組為782人(4.1%)，LDs組為1379人(9.5%)，HDs組為1185人(34.5%)。

在全部飲酒組中，編碼GGT的GGT1 rs2006227次要等位基因與肝功能惡化的相關(guān)性最強，無論飲酒與否，攜帶GGT1 rs2006227次要等位基因的人群更容易發(fā)生肝臟疾病。此外，鋅指蛋白827(zinc finger protein 827，ZNF827)的一個內(nèi)含子變異與NDs、LDs人群ALD發(fā)生風(fēng)險增加(+30%)相關(guān)。同時，肝細胞核因子1A(HNF1A)與ALD的發(fā)生風(fēng)險相關(guān)，單核苷酸多態(tài)性位點rs1183910的次要等位基因在LDs人群中顯示為 ALD 的保護性關(guān)聯(lián)，但在HDs人群中則無此關(guān)聯(lián)。將前述結(jié)果在第二個KoGES隊列中進行驗證，得到了相似結(jié)果。

2015年，Buch等[4]一項薈萃分析結(jié)果顯示，飲酒會放大patatin樣磷脂酶包含區(qū)域3(PNPLA3)驅(qū)動的遺傳風(fēng)險。Kim等[7]的研究強調(diào)了ALD的遺傳易感性是多因素的，并受飲酒量的影響，上述研究均提示飲酒量可以影響遺傳因素。kim等的研究結(jié)果所提示的相關(guān)差異也可能與種族和研究隊列的其他特定特征如體檢人群、自我報告的飲酒量、排除數(shù)據(jù)缺失的人等因素有關(guān)。未來，進一步明確飲酒量對遺傳因素的影響需要通過更多的大樣本、多中心、多種族的研究進行驗證。

二、遺傳變異與酒精代謝酶

酒精進入人體后90%以上會經(jīng)過肝臟代謝。乙醇被吸收后, 首先在肝細胞胞質(zhì)內(nèi)的ADH和微粒體中細胞色素P450 2E1(CYP2E1) 的作用下轉(zhuǎn)化為乙醛, 并進一步在 ALDH的作用下轉(zhuǎn)化為乙酸,最終轉(zhuǎn)變?yōu)槎趸己退懦鲶w外。三者都存在基因多態(tài)性，這種多態(tài)性與他們降解各自底物能力及宿主飲酒行為密切相關(guān)。

人體與乙醇代謝密切相關(guān)的ADH中，ADH1B對乙醇代謝影響最大，在該基因三種亞型中，ADH1B2、ADH1B3對ALD的影響最大。ALDH1B2在中國及日本人群中基因頻率較高，對該地區(qū)男性飲酒者有較強的保護作用；ALDH1B3幾乎只存在于非裔個體中，該基因能明顯降低非裔個體發(fā)生酗酒的風(fēng)險[9]。70%以上的中國漢族人口中存在ADH22，能編碼活性較高的ADH，快速代謝乙醇，從而起到保護性作用[10]，這些保護作用的產(chǎn)生可能與乙醇快速代謝成為乙醛，導(dǎo)致乙醛在體內(nèi)積聚從而出現(xiàn)惡心、嘔吐等癥狀，使得宿主產(chǎn)生厭惡感，進而減少酒精攝入有關(guān)。

人體中ALDH共19種，其中ALDH2與人體乙醛代謝最為密切，該基因在ALD的發(fā)病中起了關(guān)鍵作用，它擁有2個等位基因,即野生型ALDH21和突變型ALDH22。ALDH22編碼的酶活性明顯降低甚至完全喪失,不能快速將乙醛代謝成乙酸, 使乙醛在體內(nèi)大量蓄積,易出現(xiàn)面色潮紅、心動過速及惡心、嘔吐等醉酒癥狀。這種效果類似于雙硫侖，而這些反應(yīng)會減小ALDH22攜帶者繼續(xù)飲酒的欲望,從而降低其發(fā)生ALD的風(fēng)險[9]。但若攜帶ALDH22等位基因的人群長期堅持飲酒或酗酒,即使總飲酒量較小也可發(fā)生ALD,并使發(fā)生肝癌的風(fēng)險顯著增加[4]。

CYP2E1屬于可誘導(dǎo)酶，約占體內(nèi)乙醇代謝的20%～25%，其活性可在持續(xù)飲酒下增加約20倍，通過激活微粒體乙醇氧化系統(tǒng)和ADH一起將乙醇分解為乙醛。有研究發(fā)現(xiàn)，CYP2E1限制性酶切位點多態(tài)性與ALD易感性相關(guān)[4]。Psa I/Pst I酶切位點的位置上的遺傳多態(tài)性形成三種基因型:A型 (純合子c1/c1) 、B型 (雜合子c1/c2) 和C型 (純合子c2/c2) ，2003年P(guān)iao等[11]的一項研究結(jié)果顯示，C2基因可能在脂肪肝的發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用。

通過全基因組關(guān)聯(lián)分析及相關(guān)基因檢測技術(shù)發(fā)現(xiàn)，除了ADH1B和ALDH2家族成員酶變異與酒精代謝之間的密切關(guān)聯(lián)外，在歐洲、非洲和亞洲人群中，還發(fā)現(xiàn)多個額外的基因可能對AUD產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用[4]。

三、PNPLA3對ALD的影響

2015年，一項基于歐洲人群ALD的全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)顯示，PNPLA3變異體p.I148M是肝硬化的重要風(fēng)險基因[4]，該突變基因在不同種族之間的基因型頻率不同，在全球人群中突變基因頻率接近50%[4]。PNPLA3 屬于patatin磷脂酶家族，其編碼基因位于人22號染色體上，該基因突變最常見位點為 rs738409，此位點野生型為 C，突變位點為 G。PNPLA3 的錯義突變I148M(rs738409: C>G)與肝臟脂肪沉積增加顯著相關(guān)，基因型為 GG 型的人群肝臟中脂肪含量顯著升高，主要由于突變的PNPLA3阻礙甘油三酯脂肪酶與其輔助激活因子，比較基因鑒定58(CGI-58)的結(jié)合，使得脂肪分解減少，導(dǎo)致甘油三酯的沉積。這種機制導(dǎo)致了各種脂肪肝疾病，從單純性脂肪肝到脂肪性肝炎、進行性纖維化、肝硬化和肝癌[4]，作用范圍廣泛引人關(guān)注。

四、遺傳變異與免疫

人體腸道分布存在數(shù)以億萬記的細菌、真菌等微生物，正常情況下，腸道微生物組成及數(shù)量處于一種平衡。長期過量飲酒會導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，同時酒精代謝物通過影響腸道黏液層及連接蛋白表達，導(dǎo)致腸道屏障功能減弱，腸道通透性增加，進而使得腸道細菌產(chǎn)物脂多糖(LPS)等進入循環(huán)中。進入肝臟中的LPS會與肝臟庫普弗細胞表面CD14受體結(jié)合，刺激庫普弗細胞分泌TNF- α，導(dǎo)致肝臟細胞損傷、凋亡，進而引發(fā)肝臟炎癥反應(yīng)。有研究結(jié)果顯示，CD14內(nèi)毒素受體基因存在多態(tài)性位點-159 C>T[12]， T等位基因可使發(fā)生酒精性肝硬化的風(fēng)險明顯增加。2016年，Zhao等[13]的meta分析結(jié)果顯示，TNFα-238 A等位基因與ALD發(fā)生風(fēng)險顯著相關(guān)。

五、其他

跨膜6超家族成員2(TM6SF2)基因的變異會引起肝臟VLDL分泌紊亂，導(dǎo)致肝臟甘油三酯和脂質(zhì)含量增加，可導(dǎo)致非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。同時，TMS6SF2基因多態(tài)性為酒精性肝硬化的風(fēng)險因素[4]。編碼膜結(jié)合的含O-酰基轉(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)域蛋白7 (MBOAT7)基因的變異(rs641738)也被證明影響ALD的疾病進展[14]。17-β羥基類固醇脫氫酶-13(HSD17B13)蛋白具有視黃醇脫氫酶(RDH)活性,編碼基因變異導(dǎo)致酶活性喪失，HSD17B13 rs72613567變異可以顯著降低ALD的發(fā)生風(fēng)險(雜合子42%，純合子53%)[4]，同時在亞洲多種族NAFLD患者中降低了肝臟不良結(jié)局的發(fā)生率。2020年一項GWAS結(jié)果顯示，線粒體酰胺基減少組分1基因(MARC1)rs2642438中的次要A等位基因降低了酒精性肝硬化相關(guān)風(fēng)險。α1-抗胰蛋白酶(α1- AAT)缺乏的PiMZ雜合表型是促進ALD發(fā)生肝纖維化的獨立風(fēng)險因素[14]。

六、未來與展望

ALD病因尚待完全闡明且發(fā)病機制復(fù)雜。除遺傳變異外，合并癥和社會經(jīng)濟因素對ALD個體的疾病進展和治療也會產(chǎn)生重要影響[15]。未來，尚需要關(guān)注ALD的社會差異并加入到肝病管理的決策中。治療ALD需要將生物學(xué)研究(如遺傳風(fēng)險因素)和社會經(jīng)濟學(xué)研究相結(jié)合，同時解決兩個系統(tǒng)存在的問題，才能更好地幫助這一疾病群體[4]。