徐強(qiáng) 方瑋 孫高亞 吳炎

在我國(guó)，肝硬化是臨床上是十分常見(jiàn)的一種慢性消化系統(tǒng)疾病，近年來(lái)肝硬化的發(fā)病率仍然呈上升趨勢(shì)。而對(duì)于肝硬化患者來(lái)說(shuō)，并發(fā)癥是其主要的死亡原因之一，常見(jiàn)的并發(fā)癥有漿膜腔積液、食管-胃底靜脈曲張、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝性腦病、肝腎綜合征等。而肝硬化心肌病(CCM)作為肝硬化并發(fā)癥之一，可發(fā)生在30%～70%的肝硬化患者中。2005年，世界胃腸病學(xué)大會(huì)將CCM定義為以舒張功能障礙或收縮功能障礙為特征的心功能不全，以及無(wú)潛在原發(fā)性心臟病的電生理異常[1]。而一旦對(duì)CCM患者行肝移植、外科門(mén)體分流術(shù)、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)(TIPS)等，往往可誘發(fā)心力衰竭的出現(xiàn)[2]，因此CCM對(duì)于肝硬化患者的預(yù)后也有著重要影響。從1953年kowalski等首次報(bào)道肝硬化患者心功能異常以來(lái)，CCM在臨床上的重要性逐漸被重視，掌握CCM的診斷與治療對(duì)于臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)十分必要。

一、肝硬化心肌病的病理生理學(xué)

目前關(guān)于CCM的發(fā)病機(jī)制已有較多研究報(bào)道，而了解其病理生理變化有利于掌握相應(yīng)的功能變化。肝硬化伴隨門(mén)靜脈高壓患者，由于一氧化氮、一氧化碳和前列環(huán)素等血管活性物質(zhì)的釋放[3]，可導(dǎo)致內(nèi)臟血管的擴(kuò)張，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)臟血流量增加，中心循環(huán)血容量相應(yīng)的減少，引起壓力感受器的失活以及交感神經(jīng)的興奮，從而增加了患者的心率和心輸出量(CO)[4]，最終導(dǎo)致肝硬化患者的循環(huán)系統(tǒng)處于高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)。在疾病早期，肝硬化的高動(dòng)力循環(huán)表現(xiàn)可對(duì)外周血管擴(kuò)張引起的血容量再分布進(jìn)行代償，但隨著疾病的發(fā)展，血容量通過(guò)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)、交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活和抗利尿激素的釋放而進(jìn)一步增加[5]，并且盡管血容量總體增加，但中心循環(huán)和非中心循環(huán)(內(nèi)臟)血管區(qū)之間的分布仍然不均勻，使得心、肺及主動(dòng)脈的有效血容量仍處于較低水平[5-6]。這種再分配形成了一個(gè)惡性循環(huán)，導(dǎo)致CCM患者出現(xiàn)心臟收縮和舒張功能障礙以及電生理異常[7-8]。

(一)收縮功能障礙 收縮功能障礙是CCM的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。然而值得注意的是，肝硬化患者的左心室收縮功能在靜息狀態(tài)下往往是正常的，有時(shí)甚至因?yàn)楦邉?dòng)力循環(huán)狀態(tài)而高于正常值[9]。研究表明，當(dāng)這些患者處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，無(wú)論是生理性運(yùn)動(dòng)，還是病理性的如膿毒癥、外科手術(shù)等，其心臟都會(huì)出現(xiàn)收縮功能障礙[10]。更準(zhǔn)確地說(shuō)，收縮功能障礙一直“存在”，但高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)掩蓋了它。關(guān)于收縮功能下降的原因，目前有包括腎上腺素能受體信號(hào)傳導(dǎo)障礙、內(nèi)源性大麻素的增加以及負(fù)性肌力物質(zhì)等多種假說(shuō)[4, 11]。

血容量的再分布以及機(jī)體的低血壓可通過(guò)感知血容量的壓力感受器激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致交感神經(jīng)過(guò)度活躍和去甲腎上腺素水平升高，這種機(jī)體的異常反應(yīng)可損傷心肌細(xì)胞，其機(jī)制主要是改變?chǔ)?腎上腺素能信號(hào)，使β-受體敏感度和密度下降，導(dǎo)致環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的產(chǎn)生減少，引起心肌細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)受阻[12-13]。此外，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，肝硬化可增加機(jī)體內(nèi)源性大麻素(EC)的表達(dá)，并通過(guò)大麻素-1(CB1)受體導(dǎo)致心臟低反應(yīng)性[11]。同時(shí)一氧化氮和一氧化碳等負(fù)性肌力物質(zhì)在CCM中也起著至關(guān)重要的作用。所有的這些病理生理改變都會(huì)導(dǎo)致心臟對(duì)容量、體位變化、運(yùn)動(dòng)或藥物刺激的反應(yīng)遲鈍，引起收縮功能障礙。

(二)舒張功能障礙 舒張功能障礙在CCM患者中也相當(dāng)常見(jiàn)，與肝硬化的死亡率增加密切相關(guān)[14]。既往研究已證實(shí)，心肌纖維化和心肌質(zhì)量增加會(huì)導(dǎo)致心肌壁僵硬，繼而導(dǎo)致心室充盈受損和舒張功能障礙[15]。異常的左心室舒張阻礙了通過(guò)心室的血流，增加了左心室舒張末期壓力以及心房對(duì)心室的充盈。

在肝硬化患者中，由于腸動(dòng)力下降和腸通透性增加，細(xì)菌移位和內(nèi)毒素血癥增加，共同導(dǎo)致局部黏膜免疫系統(tǒng)的改變[16]。最近一項(xiàng)研究顯示，舒張功能障礙的嚴(yán)重程度與血清脂多糖結(jié)合蛋白(LBP)水平顯著相關(guān)。該研究認(rèn)為細(xì)菌內(nèi)毒素增加了內(nèi)臟血管的舒張，從而加重了心臟負(fù)荷[17]。這種血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的改變加劇了機(jī)體的水鈉潴留，而水鈉潴留可增加醛固酮的產(chǎn)生，后者可導(dǎo)致心肌肥厚。

(三)心電活動(dòng)異常 在CCM患者中，QT間期延長(zhǎng)是最常見(jiàn)的電生理改變，在40%～50%的肝硬化患者中均可發(fā)生[18]。這種異常會(huì)影響心律，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的心律失常，包括室性心律失常和猝死。心率是影響QT間期的一個(gè)因素，因此必須使用特定的公式來(lái)評(píng)估確切的間期，稱(chēng)為QT校正(QTc)。Fridericia公式是肝硬化患者用于計(jì)算QTc的常用公式[19]。

肝硬化患者QT間期延長(zhǎng)的病理生理機(jī)制尚未完全闡明，有研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者的自主神經(jīng)功能障礙，通過(guò)門(mén)體分流將細(xì)胞因子運(yùn)輸至心臟，高水平的去甲腎上腺素導(dǎo)致交感腎上腺素能過(guò)度放電，引起心肌細(xì)胞膜上鉀離子通道的丟失，這可能是心室復(fù)極延遲的原因[20]。Genovesi等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在肝硬化患者體內(nèi)，心室復(fù)極持續(xù)時(shí)間(以QT間期表示)隨門(mén)靜脈壓力的微小改變而發(fā)生變化。

此外，在CCM患者中還存在其他電生理異常，如變時(shí)性功能不全，主要是指心臟在收到代謝需求和藥物刺激時(shí)，無(wú)法提高心率[21]。研究表明，竇房結(jié)中β-腎上腺素能受體的失敏和下調(diào)是變時(shí)性功能不全的原因，而這種電生理異常也與肝硬化的嚴(yán)重程度成正比[22]。

二、肝硬化心肌病的診斷

肝硬化心肌病患者在靜息狀態(tài)下往往無(wú)明顯臨床癥狀，對(duì)于患有肝硬化、無(wú)法耐受運(yùn)動(dòng)且沒(méi)有潛在心臟疾病的患者，應(yīng)懷疑CCM。掌握CCM的診斷標(biāo)準(zhǔn)及診斷方法對(duì)于臨床醫(yī)生是十分必要的，有助于及時(shí)對(duì)患者進(jìn)行干預(yù)及判斷其預(yù)后。

(一)診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2005年診斷標(biāo)準(zhǔn)；2005年，世界胃腸病大會(huì)在蒙特利爾召開(kāi)，會(huì)上制定了CCM的具體診斷標(biāo)準(zhǔn)。收縮功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)(滿足以下任意一項(xiàng)即可)：(1)運(yùn)動(dòng)、容量負(fù)荷、藥 物等刺激下心臟收縮收縮能力降低；(2)靜息狀態(tài)下左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<55%。舒張功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)(滿足以下任意一項(xiàng)即可)：(1)E/A<1；(2)等容舒張期大于80 ms；(3)減速時(shí)間>200 ms。其他支持標(biāo)準(zhǔn)：心電圖變時(shí)性功能不全或QT間期延長(zhǎng)；左心房增大或左心室肥厚；腦鈉肽、N末端腦鈉肽前體或肌鈣蛋白I升高[23]。

2.2020年診斷標(biāo)準(zhǔn)：2020年初，肝硬化心肌病聯(lián)合會(huì)(CCMC)公布了修訂后的CCM標(biāo)準(zhǔn)。收縮功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)(滿足以下任意一項(xiàng)即可)：(1)靜息狀態(tài)下左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<50%；(2)整體縱向變應(yīng)(global longitudinal strain, GLS)絕對(duì)值小于18%。舒張功能障礙標(biāo)準(zhǔn)(至少符合以下3項(xiàng))：(1)間隔舒張?jiān)缙诙獍戥h(huán)流速(e’)<7 cm/s；(2)E/e’比值>15；(3)左房容積指數(shù)>34 mL/m2；(4)三尖瓣反流速度>2.8 m/s。當(dāng)診斷為舒張功能障礙時(shí)，可用E/A比值來(lái)判斷病情嚴(yán)重程度。當(dāng)4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中只符合2項(xiàng)的患者需要進(jìn)一步的超聲心動(dòng)圖評(píng)估來(lái)確定舒張功能障礙分級(jí)。這項(xiàng)額外的評(píng)估需要評(píng)估Valsalva期間E/A比值的變化、肺靜脈血流速度、GLS、左房應(yīng)變和等容舒張時(shí)間[24]。

(二)診斷方法

1．心臟多普勒超聲：心臟多普勒超聲作為一種無(wú)創(chuàng)性檢查技術(shù)，在CCM的診斷中有著重要地位。在CCM患者中，超聲心動(dòng)圖最常見(jiàn)的發(fā)現(xiàn)是E/A比值的降低，其值<1是公認(rèn)的舒張功能障礙的指標(biāo)，而舒張功能障礙又與CCM患者的不良事件相關(guān)，如TIPS術(shù)后腹水清除率降低和死亡率升高等[25]。但E/A比值對(duì)于舒張功能障礙診斷的敏感度及特異度均不高，即使功能障礙嚴(yán)重，E/A比值有時(shí)也可以在正常水平，因此不應(yīng)將其作為唯一或絕對(duì)的CCM檢測(cè)指標(biāo)[26]。在2020年新的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，心臟超聲部分引入了新技術(shù)斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖(STE)及組織多普勒成像(TDI)的應(yīng)用，可以更好地輔助CCM的診斷[24]。

STE技術(shù)可以幀對(duì)幀追蹤分布在整個(gè)心肌的原始聲學(xué)斑點(diǎn)，描繪其幾何圖形，計(jì)算運(yùn)動(dòng)軌跡，定量檢測(cè)心肌組織運(yùn)動(dòng)的速度、應(yīng)變及應(yīng)變率等[27]。STE可在LVEF正常時(shí)監(jiān)測(cè)心肌的亞臨床障礙，因此可提高CCM患者收縮功能障礙的檢出率。在臨床上可利用STE測(cè)量心臟的GLS來(lái)評(píng)估肝硬化患者的心肌變化。在正常人中，GLS的絕對(duì)值往往>20%[28]，并且通過(guò)GLS評(píng)估心臟收縮功能時(shí)不會(huì)受到舒張功能障礙的干擾[29]，因此對(duì)于LVEF正常但GLS下降的肝硬化患者，需考慮存在收縮功能障礙的可能。

TDI技術(shù)可直接獲取心肌組織運(yùn)動(dòng)的速度、位移等，由于它的檢測(cè)與心臟容量負(fù)荷狀態(tài)無(wú)關(guān)，只測(cè)量組織動(dòng)力學(xué)，因此在評(píng)估舒張功能障礙方面優(yōu)于二維超聲心動(dòng)圖。目前TDI在CCM診斷方面的應(yīng)用主要為檢測(cè)E/e’比值，即脈沖多普勒二尖瓣口血流頻譜E峰與組織多普勒二尖瓣瓣環(huán)運(yùn)動(dòng)速度 e’的比值，E/e’比值的升高意味著患者左心室充盈壓力升高，可用于輔助舒張功能障礙的診斷[28]。

2．心電圖：在CCM患者中，QT間期延長(zhǎng)是最常見(jiàn)的心電圖表現(xiàn)，在40%～50%的肝硬化終末期患者中可存在QT間期延長(zhǎng)，且與肝病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[18]。

3．心臟核磁共振(CMRI)：CMRI是一種無(wú)創(chuàng)性評(píng)估左心室功能及心肌改變的檢查。T1加權(quán)像可評(píng)估心肌組織纖維化的程度，而T2加權(quán)像則是心肌組織水腫和炎癥的評(píng)價(jià)指標(biāo)，利用CMRI還可以通過(guò)檢測(cè)患者心肌細(xì)胞外體積(ECV)來(lái)進(jìn)行CCM的診斷和預(yù)后評(píng)估[1]。由于CCM患者舒張功能障礙的機(jī)制之一是心肌膠原含量增加，從而導(dǎo)致左室壁僵硬和彌漫性間質(zhì)纖維化，因此在腹水患者、Child-Turcotte-Pugh(CTP)評(píng)分較高的患者以及移植或接受TIPS的患者中，心肌ECV的檢測(cè)值均較高。此外，較高的心肌ECV與肝病嚴(yán)重程度、炎癥和生存期的進(jìn)展有關(guān)。這些變化很可能也反映了心肌纖維化作為CCM的一個(gè)重要結(jié)構(gòu)性因素[30]。ECV分?jǐn)?shù)的計(jì)算是細(xì)胞周?chē)[的標(biāo)志，并可預(yù)測(cè)CCM的可逆性成分。心肌纖維化也可以通過(guò)使用晚期釓增強(qiáng)(LGE)序列的心臟MR成像來(lái)進(jìn)行檢測(cè)。LGE可檢測(cè)不可逆轉(zhuǎn)的心肌纖維化，而ECV則檢測(cè)可逆性纖維化[1, 5]。

4．血清心肌標(biāo)志物：診斷左心室功能不全的兩個(gè)主要心肌標(biāo)志物是心房鈉尿肽(ANP)和腦鈉肽(BNP)，它們分別是由于心房壁和室壁受損釋放。心房鈉尿肽是血管內(nèi)容量增加和左室肥厚的征兆，在超聲心動(dòng)圖或高級(jí)成像上可顯示為增大的左房[31]。由于肝病患者體內(nèi)已經(jīng)有很高的兒茶酚胺水平，因此一些代謝物的確切界值可能不同，如N-末端前腦鈉肽(NT-proBNP)、肌鈣蛋白I、肌酸激酶-MB和血漿腎素活性[32]。肌鈣蛋白I和T是從梗死或心肌炎等受損心肌釋放的結(jié)構(gòu)蛋白。它不是心力衰竭的可靠標(biāo)記物，因?yàn)樗彩茄装Y標(biāo)記物，在患有肝硬化的危重患者中也可以升高。一些新的生物標(biāo)志物，如心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白(h-FABP)、半乳糖凝集素-3(Galectin-3)和髓過(guò)氧化物酶在診斷CCM中的作用仍需要更多的研究證實(shí)[33]。

三、肝硬化心肌病的治療

由于本病尚無(wú)特效治療方法，治療重點(diǎn)應(yīng)放在充血性心力衰竭的對(duì)癥治療上。雖然β受體阻滯劑對(duì)低血壓失代償患者是有害的，但非選擇性β受體阻滯劑(NSBB)如卡維地洛在改善QT間期延長(zhǎng)和高動(dòng)力循環(huán)方面顯示出良好的效果。存在收縮功能障礙和晚期舒張功能障礙的CCM患者很少能耐受長(zhǎng)期的β受體阻滯劑治療。因此監(jiān)測(cè)患者的耐受程度有利于臨床醫(yī)生調(diào)整治療方案，目前監(jiān)測(cè)耐受程度最簡(jiǎn)單的參數(shù)是動(dòng)態(tài)血壓評(píng)估[31-32]。此外評(píng)估NSBB療效的最終方法是觀察肝靜脈壓力梯度(HVPG)，若HVPG在治療后下降10%，意味著NSBB的治療達(dá)到了預(yù)期效果，但若過(guò)度地追求降低HVPG，可能會(huì)產(chǎn)生藥物的不良反應(yīng)[34]，有研究報(bào)道，使用12.5 mg劑量的卡維地洛與高劑量有著相似的療效，可能代表了療效和不良之間的最佳折衷方案[35]。

然而，改善肝硬化患者QT間期的臨床益處尚不清楚。同樣，盡管特利加壓素對(duì)治療1型HRS有用，但它會(huì)進(jìn)一步降低CCM患者的心功能。繼發(fā)性醛固酮增多癥的影響，如高血壓和容量擴(kuò)張，可以用醛固酮拮抗劑治療，如螺內(nèi)酯，它是肝硬化患者常有的利尿劑，可以提高存活率，減少心力衰竭的住院時(shí)間[36]。伊伐布雷定是一種新型的降心率藥物，以劑量依賴的方式有效地控制心率。伊伐布雷定可延長(zhǎng)舒張期除極，降低竇房結(jié)的放電率，在舒張期改善心輸出量時(shí)能更好地舒張左室，而對(duì)心肌收縮性、血壓或心內(nèi)傳導(dǎo)無(wú)不良影響，SHIFT研究證實(shí)伊伐布雷定可通過(guò)減慢心率，改善慢性心衰患者的死亡和住院風(fēng)險(xiǎn)[37]。

四．結(jié)論與展望

肝硬化性心肌病是肝硬化一系列心臟并發(fā)癥中的一種，以收縮和舒張功能不全以及心電圖改變?yōu)樘卣鳌Ｈ欢?，它更多?jiàn)于NASH相關(guān)的肝硬化患者。在肝硬化的促炎狀態(tài)下，由于血管擴(kuò)張劑的過(guò)度釋放導(dǎo)致高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)以及負(fù)性肌力。心電圖、組織多普勒二維超聲心動(dòng)圖或斑點(diǎn)追蹤是診斷CCM的常規(guī)診斷方法。心血管磁共振作為檢測(cè)心室和心房大小、心肌細(xì)胞水腫和纖維化的新方法，在CCM診斷中的作用需要更多研究證實(shí)。雖然早期CCM無(wú)癥狀，但藥物應(yīng)激、膿毒癥、外科危重疾病或運(yùn)動(dòng)都能引起心功能障礙的出現(xiàn)。CCM的存在往往會(huì)影響肝移植和TIPS置入術(shù)患者的預(yù)后。適當(dāng)使用β受體阻滯劑和伊伐布雷定等藥物可改善患者預(yù)后，但仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)。