宋葉雨 范建高

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是當下最流行的慢性肝病，與遺傳易感和胰島素抵抗密切相關(guān)，其疾病譜包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)及其相關(guān)肝硬化和肝細胞癌[1]。鑒于NAFLD與體質(zhì)量超重/肥胖、2型糖尿病和代謝綜合征關(guān)系密切，2020年國際專家小組建議將NAFLD改名為代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病[2]。肌肉減少癥(sarcopenia)是一種與年齡相關(guān)的肌肉質(zhì)量下降伴隨肌肉力量和功能逐漸喪失的綜合征，在老年人、久坐和缺乏運動的群體中常見[3]。當人體骨骼肌質(zhì)量減少與脂肪質(zhì)量過多并存時則為肌少癥性肥胖(sarcopenic obesity)[4]。流行病學(xué)調(diào)查和臨床研究發(fā)現(xiàn)，肌肉減少癥與NAFLD的患病率及其嚴重程度關(guān)系密切，共同的危險因素和發(fā)病機制導(dǎo)致兩者經(jīng)常合并存在且互為因果[5]。本文就肌肉減少癥、肌少癥性肥胖與NAFLD共同的病理生理機制予以綜述。

一、胰島素抵抗

胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是肌肉減少癥和NAFLD的主要病理生理機制。在肥胖狀態(tài)下，炎性細胞因子導(dǎo)致的胰島素信號傳導(dǎo)受損會增加血漿游離脂肪酸水平，導(dǎo)致脂質(zhì)在肝臟和肌肉中積聚。

NAFLD與肝臟IR密切相關(guān)。外周IR通過增加促進脂肪生成和糖異生的底物(如葡萄糖、脂肪酸和甘油等)間接影響肝臟葡萄糖和脂質(zhì)代謝。此外，肝臟IR還會抑制肝臟脂肪酸的β-氧化。毒性脂質(zhì)分子如二酰甘油在肝臟的積累可激活蛋白激酶C-ε，使胰島素受體失活以及損害胰島素刺激的糖原合成，從而加劇肝臟IR[6]。IR與肌肉減少癥互為因果。一方面，胰島素通過激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)維持肌肉質(zhì)量，并在骨骼肌合成代謝中發(fā)揮作用。骨骼肌IR導(dǎo)致肌肉降解增加以及肌細胞線粒體含量和氧化能力下降。另一方面，骨骼肌通過表達胰島素依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUT-4成為維持全身葡萄糖穩(wěn)態(tài)的主要器官，因此肌肉質(zhì)量減少時可能會加重IR[7]。NAFLD時肝細胞脂肪變性與骨骼肌IR的相關(guān)性比與肝臟IR的相關(guān)性更大，支持了骨骼肌IR在NAFLD發(fā)展中的關(guān)鍵作用[8]。

二、 細胞因子

脂肪組織、肌肉和肝臟釋放的許多細胞因子可能參與了肌肉減少癥和NAFLD的發(fā)生發(fā)展。脂聯(lián)素是一種有益的脂肪因子，有助于改善肌肉的線粒體功能和脂肪組織的胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，并增強肝細胞脂肪酸的β-氧化作用[9]。此外，脂聯(lián)素與其受體結(jié)合后還可以激活神經(jīng)酰胺酶，從而降解有害的神經(jīng)酰胺及其衍生物[10]。無論是NAFLD還是肌肉減少癥和肥胖患者其血液脂聯(lián)素水平都顯著低于普通人群[9]。瘦素是另一種重要的脂肪因子，血液中正常水平的瘦素能發(fā)揮合成代謝作用,減少肌肉萎縮的發(fā)生[11]。然而，肥胖相關(guān)瘦素抵抗導(dǎo)致的高瘦素血癥可以加劇IR，并促進NAFLD患者發(fā)生肝臟炎癥損傷和纖維化[12]。此外，血液瘦素水平獨立于肥胖與人體四肢骨骼肌質(zhì)量呈負相關(guān)。

骨骼肌不僅是單純的能量消耗者，同時也是活躍的內(nèi)分泌器官，分泌具有調(diào)控作用的肌肉因子。鳶尾素通過刺激皮下白色脂肪組織“褐變”和解偶聯(lián)蛋白-1的表達，增加全身能量消耗，提高胰島素敏感性。血漿中鳶尾素水平與肌肉質(zhì)量和肌力呈正相關(guān)。肌肉減少癥、NAFLD患者血清鳶尾素水平降低，而給模式動物鳶尾素則可以AMP活化蛋白激酶(AMPK)依賴的方式改善肝臟脂肪變性和葡萄糖代謝[13]。肌肉生長抑制素是骨骼肌質(zhì)量的負調(diào)節(jié)因子，通過自噬和泛素蛋白酶體途徑干擾骨骼肌mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致骨骼肌蛋白水解。此外，肌肉生長抑制素還可通過肝星狀細胞上的激活素IIbr受體促進肝臟炎癥和纖維化[14]。

肝因子是肝細胞通過自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌方式分泌的蛋白質(zhì)，包括胎球蛋白-A、白細胞源性趨化因子2(LECT2)以及促肝細胞增殖因子(HPS)等。NAFLD時增多的胎球蛋白-A可以促進肝臟糖異生和脂質(zhì)合成，從而誘發(fā)胰島素抵抗和炎癥。肌肉減少癥和肥胖患者的循環(huán)胎球蛋白-A水平也增加，其潛在機制是IR[15]。LECT2是一種介導(dǎo)肥胖和骨骼肌IR的新型肝因子，研究顯示NAFLD患者循環(huán)中的LECT2 水平增高[16]。HPS可通過胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2依賴途徑誘導(dǎo)肝細胞脂肪變性，并且肝細胞中升高的HPS還可通過表皮生長因子受體/c-Jun氨基末端激酶(JNK)途徑引起骨骼肌IR[17]。

三、低度系統(tǒng)性炎癥

慢性低度系統(tǒng)性炎癥可能是肌肉減少癥、肥胖和NAFLD發(fā)病的紐帶。肥胖時白色脂肪組織的擴張和重塑導(dǎo)致內(nèi)臟脂肪庫的形成，從而導(dǎo)致脂毒性、炎癥和神經(jīng)內(nèi)分泌功能的改變[10]。脂毒性促進巨噬細胞和其他免疫細胞浸潤脂肪組織，釋放TNF-α、 IL-6等炎癥因子進入血液循環(huán)，引起慢性低度系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)。這些炎癥因子降低了肌肉和肝臟對胰島素和胰島素樣生長因子-1(IGF-1)的反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體功能障礙、肌肉降解和肝臟脂肪毒性[18]。在實驗性NAFLD小鼠模型中，敲除TNF基因可改善肝臟糖耐量，減少肝臟脂肪變性和纖維化的發(fā)生[19]。

肌少癥性肥胖的絕經(jīng)后婦女血液IL-6水平顯著升高，而肌少癥性肥胖的男性群體血液C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平升高[20]。在我國的老年人隊列中，高水平的TNF-α與肌肉減少癥的風險增加相關(guān)，而IGF-1、胰島素和脂聯(lián)素與肌肉減少癥的風險降低相關(guān)[21]。有研究顯示，肌肉減少癥患者血液超敏CRP (hs-CRP)水平增高，血液hs-CRP水平與骨骼肌指數(shù)和肝臟受控衰減參數(shù)顯著相關(guān)，提示炎癥可能是肌肉減少癥和NAFLD共同的致病因素[22]。

四、維生素D缺乏

維生素D是一種參與鈣穩(wěn)態(tài)、骨代謝和肌肉生長的激素，是IR、代謝綜合征、NAFLD和肌肉減少癥的重要介質(zhì)。維生素D缺乏會降低維生素D受體的表達、增加活性氧的產(chǎn)生并導(dǎo)致線粒體功能紊亂，從而引起骨骼肌萎縮。在韓國的老年男性中，較高的白細胞計數(shù)和較低的維生素D水平與肌肉減少癥獨立相關(guān)[23]。在細胞和動物模型中，維生素D參與調(diào)節(jié)肝臟炎癥和纖維化，然而，維生素D水平是否與NAFLD有關(guān)仍有爭議。一項包含了9項研究的meta分析顯示，NAFLD患者的維生素D水平較低[24]。另一項評估NAFLD組織學(xué)嚴重程度的meta分析顯示，高NAFLD活動評分NAS(≥5)與低NAS評分(<5)的受試者的維生素D水平?jīng)]有差異，且高纖維化評分F(≥3)與低纖維化評分的受試者的維生素D水平也沒有差異[25]。

五、 腸道微生態(tài)失衡

持續(xù)的營養(yǎng)過剩與腸道微生態(tài)失衡有關(guān)，并在肥胖相關(guān)疾病的病理生理學(xué)中起著重要作用。宿主與微生物之間異常的相互作用，可通過改變腸道膽汁酸代謝、削弱腸道上皮屏障以及損害腸黏膜的固有免疫等作為基本的潛在的機制，參與NAFLD各個階段的發(fā)病[26]。腸道微生態(tài)失衡促進慢性炎癥和IR，至少部分是通過調(diào)節(jié)骨骼肌的組成和功能而實現(xiàn)的，但至今沒有直接證據(jù)表明人類腸道菌群組成與肌肉減少癥有關(guān)[27]。

六、小結(jié)

綜上所述，骨骼肌疾病如肌肉脂肪變性、肌肉減少癥、肌少癥性肥胖與NAFLD享有許多共同的病理生理機制。長期的熱量入超和缺乏運動以及老齡化，通過胰島素抵抗、代謝性炎癥、細胞因子失衡、維生素D缺乏以及腸道微生態(tài)失衡，引起機體脂肪-肌肉-肝臟軸的細胞和分子協(xié)調(diào)機制受損并形成惡性循環(huán)，從而促進肌肉減少癥和NAFLD的發(fā)生和進展。目前NAFLD的發(fā)病機制和自然病程與骨骼肌功能障礙之間內(nèi)在聯(lián)系及機制的研究日益增多，肌少癥性肥胖與NAFLD并存時的臨床特征及轉(zhuǎn)歸有其特殊性，臨床上需要兼顧防治肌少癥性肥胖和NAFLD，從而改善患者的預(yù)后。