翁敬錦 瞿申紅

(廣西醫(yī)學科學院，廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸科，南寧市 530021，電子郵箱：wengjingjin@163.com)

【提要】 隨著近年來手術技術的進步、調強放療的推廣、化療方案的優(yōu)化、免疫治療的興起，復發(fā)鼻咽癌的療效獲得顯著提高。然而，部分治療手段的效果及并發(fā)癥仍有爭議，特別是首選的治療方式的選擇。因此，尋找一種有效、嚴重并發(fā)癥少的復發(fā)鼻咽癌治療手段是目前迫切需要解決的難題之一。本文就復發(fā)鼻咽癌的診療現(xiàn)狀進行綜述，旨在為復發(fā)鼻咽癌的綜合治療提供參考。

鼻咽癌是我國兩廣地區(qū)常見的惡性腫瘤之一。由于初治鼻咽癌對放療敏感，因此首選放射治療。放療技術的發(fā)展使得初治鼻咽癌的生存率明顯提高，但即便是調強放射治療(intensity-modulated radiotherapy，IMRT)，治療后仍約有14%的鼻咽癌患者出現(xiàn)局部復發(fā)和殘留[1]。由于首程放療后患者鼻咽部多呈纖維化增生，局部血管閉塞導致血供較差，且腫瘤細胞對放射線的抗拒導致再程放療效果較差，不良反應嚴重且發(fā)生率較高。因此，尋找一種有效、嚴重并發(fā)癥少的復發(fā)鼻咽癌治療手段是目前迫切需要解決的難題之一。本文就復發(fā)鼻咽癌的診療現(xiàn)狀進行綜述，旨在為后續(xù)研究及復發(fā)鼻咽癌的綜合治療提供參考。

1 復發(fā)鼻咽癌的診斷

研究表明，大部分復發(fā)鼻咽癌發(fā)生在首程放療后的3年內[2]，因此目前的臨床共識多推薦鼻咽癌患者出院后3年內定期返院復查。對于鼻咽腔內的復發(fā)病灶，仍推薦通過病理活檢診斷是否為復發(fā)鼻咽癌。與初治鼻咽癌不同，復發(fā)鼻咽癌患者放療后鼻咽部黏膜出現(xiàn)的瘢痕及黏膜慢性炎癥，往往難以與復發(fā)腫瘤相鑒別，導致細小復發(fā)灶容易漏診。Lin等[3]率先報告使用窄帶成像內鏡可發(fā)現(xiàn)早期復發(fā)鼻咽癌，隨后Wang等[4]報告窄帶成像內鏡可以提高復發(fā)性鼻咽癌的診斷率，司晉源等[5]針對鼻咽癌高發(fā)區(qū)的研究也得出類似的結果，即窄帶成像內鏡對復發(fā)鼻咽癌癥的早期診斷率明顯高于白光模式內鏡。也有學者持不同的觀點，他們認為窄帶成像內鏡對復發(fā)鼻咽癌的診斷效能并不優(yōu)于白光模式內鏡[6]。對于鼻咽腔外的復發(fā)病灶，較多學者認為MRI對軟組織的顯示效果優(yōu)于CT，因此MRI對于復發(fā)鼻咽癌的診斷效能優(yōu)于CT[7]。有學者對復發(fā)鼻咽癌患者進行MRI檢查，并對患者壞死的鼻咽黏膜進行病理檢查，發(fā)現(xiàn)MRI的診斷準確率較高[8]。對于骨質病變，PET/CT可以較好地顯示腫瘤的代謝活性，因此在骨質病變的診斷中具有一定的優(yōu)勢。Yen等[9]研究表明，PET/CT與MRI診斷鼻咽癌局部復發(fā)的敏感度分別為100%和62%，特異度分別為 93%和44%；一項薈萃分析也發(fā)現(xiàn)PET/CT對復發(fā)鼻咽癌的診斷效能優(yōu)于MRI[10]，不過該項檢查的設備昂貴，目前難以普及。有學者通過CT定位穿刺活檢診斷放療后復發(fā)鼻咽癌，診斷結果與病理組織檢查結果具有較高的一致性[11]；李敏等[12]應用粗針穿刺切割活檢成功診斷了7例黏膜下型復發(fā)鼻咽癌，且無明顯并發(fā)癥發(fā)生。因此，對于影像學提示腔外復發(fā)的鼻咽癌患者可考慮CT定位穿刺活檢。鼻咽癌最常見的病理類型為未分化型非角化性癌，而這一類型患者的發(fā)病與EB病毒感染有關，并且EB病毒DNA載量與初治鼻咽癌腫瘤的臨床分期、病灶體積及預后均有關[13]。已有研究證實，鼻咽癌治療結束時，如果患者血液中仍檢測到EB病毒DNA，通常提示腫瘤殘留[14]，因此檢測血清中EB病毒的DNA載量有助于發(fā)現(xiàn)早期復發(fā)鼻咽癌。然而也有研究發(fā)現(xiàn)，50%的局部復發(fā)鼻咽癌患者的血清中未檢測到EB病毒的DNA[15]，因此臨床上亟須尋找能有效診斷鼻咽癌復發(fā)的分子標志物。

2 復發(fā)鼻咽癌的臨床病理特點及預后

2.1 復發(fā)鼻咽癌的臨床病理特點 復發(fā)鼻咽癌分為局部復發(fā)和區(qū)域復發(fā)，其中單純局部復發(fā)的患者約占70%[16]，同時存在局部和區(qū)域復發(fā)的患者約占8%[17]。最常見的復發(fā)位置是顱底部[18]，模式以放射野內的復發(fā)為主[19]。由于器官位置和照射技術的限制，亞臨床病灶甚至原發(fā)灶被照射覆蓋的范圍或劑量不足，易造成靶區(qū)的“邊緣復發(fā)”，如常規(guī)放療中采用面頸分野治療導致頸動脈鞘區(qū)復發(fā)[20]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，部分復發(fā)鼻咽癌患者的首診治療照射劑量已經足夠，由此認為復發(fā)可能源于腫瘤對放療抵抗[21]。復發(fā)性鼻咽癌的病理類型可發(fā)生轉化，與初治鼻咽癌相比，角化性鱗狀細胞癌在局部復發(fā)性鼻咽癌中所占的比例，以及分化型非角化性癌在非角化性癌中所占的比例均顯著增高[22]。最近有研究發(fā)現(xiàn)，局部復發(fā)性鼻咽癌中p63和CK5/6的強陽性表達率均高于原發(fā)性鼻咽癌，組織壞死、炎性滲出和間質促纖維增生明顯，且癌細胞鱗狀分化程度更高[23]。由此推斷，由于病理類型的改變，復發(fā)鼻咽癌較初治鼻咽癌對放化療的敏感性下降，從而導致再次放化療的效果欠佳。

2.2 鼻咽癌預后的影響因素

2.2.1 年齡：年齡是影響復發(fā)鼻咽癌患者預后的重要因素，老年患者的預后通常較差[24]。但也有學者持不同的意見，認為年齡不是影響復發(fā)鼻咽癌預后的因素[25]。因此，年齡對復發(fā)鼻咽癌患者預后的影響尚需進一步研究探討。

2.2.2 復發(fā)腫瘤的局部分期和瘤體大?。耗壳瓣P于復發(fā)腫瘤的局部分期對預后的影響是明確的，即分期越晚，預后越差。Lee等[16]的研究結果顯示，rT3期復發(fā)鼻咽癌患者的總生存率遠遠低于rT1期。此外，復發(fā)瘤體的大小也是影響患者預后的獨立因素。Tian等[26]研究發(fā)現(xiàn)，經IMRT治療的復發(fā)鼻咽癌患者中，鼻咽原發(fā)灶腫瘤靶區(qū)(GTV-nx)體積>30 cm3的患者其5年生存率低于鼻咽原發(fā)灶腫瘤靶區(qū)體積<30 cm3的患者。有研究發(fā)現(xiàn)，復發(fā)鼻咽癌腫瘤大小與腫瘤分期呈正相關，且腫瘤大小是預測二程IMRT發(fā)生遠處轉移和總體生存率的一個重要因素[27]。

3 復發(fā)鼻咽癌的治療手段

與初治鼻咽癌不同，不同臨床分期的復發(fā)鼻咽癌的治療方法不同。對于可完全切除病灶，手術可一次性完全切除腫瘤，無二程放療并發(fā)癥發(fā)生的風險；由于切緣陽性是影響手術治療局部復發(fā)鼻咽癌效果的危險因素，因此對于切緣陽性患者，術后需加用放化療。有學者根據患者的臨床病理特征制定一套預測預后的評分系統(tǒng)，評價因素包括年齡、復發(fā)或殘留病變、局部分期、瘤體大小、治療方式等，認為可根據評分系統(tǒng)制定個體化的治療方案[28]。

3.1 手術治療

3.1.1 傳統(tǒng)開放手術：臨床上常根據鼻咽癌復發(fā)灶所在的位置和侵犯的范圍選擇不同術式，手術原則為充分顯露術野，整塊切除腫瘤，減少手術創(chuàng)傷。以往常用的手術方式有經腭入路、經鼻側切開入路、頸側入路、頸頜腭入路、上頜骨掀翻入路等鼻咽腫瘤切除術，但術后軟腭功能障礙、張口困難、吞咽困難等并發(fā)癥的發(fā)生率較高[29-30]。

3.1.2 鼻內鏡手術：鼻內鏡手術治療復發(fā)鼻咽癌時先切除鼻中隔后段，然后在鼻內鏡下完整切除腫瘤，再使用游離皮片修復術腔缺損[31]。Mai等[32]回顧性分析1994～2005年中山大學腫瘤防治中心采用內鏡下微波治療的55例局部復發(fā)(rT1期)鼻咽癌患者的資料，結果顯示，術后局部再復發(fā)5例，5年無局部進展生存率和總生存率分別為90.7%和93.6%，均無嚴重并發(fā)癥發(fā)生。對于區(qū)域復發(fā)(頸部)鼻咽癌患者，手術治療常以頸部淋巴結清掃為基本術式，但對于局部復發(fā)(鼻咽)的患者，大多數學者認為鼻咽部位置毗鄰重要結構，手術難以完全切除腫瘤[33]。2018年發(fā)布的復發(fā)鼻咽癌治療專家共識指出[34]，對于T1～T2期病變可選擇手術治療或放療，對T3～T4期病變仍推薦以放化療為主的綜合治療。有研究顯示，采用鼻內鏡切除術治療的復發(fā)鼻咽癌患者的總生存率和無瘤生存率均較再程放療患者明顯提高[35]。一項前瞻性隨機對照試驗證實，對于復發(fā)鼻咽癌患者，采用鼻內鏡手術治療者的3年生存率(85.8%)高于采用IMRT者(68.0%)，并且毒副反應發(fā)生率明顯低于采用放療治療者[36]。近幾年，隨著機器人輔助外科手術技術的發(fā)展，微創(chuàng)手術具有較高靈活性和運動精度，廣泛應用于頭頸部腫瘤的治療，在咽腔和顱底手術中具有良好的發(fā)展前景。研究證實，經口機器人鼻咽切除術聯(lián)合經鼻內鏡鼻咽切除術可提高復發(fā)鼻咽癌的切除率，并且無明顯手術并發(fā)癥[37-38]。目前復發(fā)鼻咽癌的臨床分期仍按照初治鼻咽癌的臨床分期方案執(zhí)行，導致部分T2期患者(如復發(fā)灶臨近咽旁間隙頸內動脈)的手術難度高于T3期患者。最近，余洪猛團隊提出了一個新的復發(fā)鼻咽癌手術分期系統(tǒng)，即通過建立頸內動脈手術前的評分量表和分級策略對患者的分期進行指導，極大地提高了手術的安全性[39]。

研究發(fā)現(xiàn)，與T1～T2期相比，T3～T4期復發(fā)鼻咽癌患者的腫瘤全切率明顯下降[24]。陳卓等[40]回顧性分析2009～2015年因鼻咽癌殘留或復發(fā)行鼻內鏡挽救手術治療的96例患者的臨床資料，其中rT3期42例、rT4期16例，內鏡下全切術治療44例、次全切除術治療52例，結果顯示患者術后3年的生存率為63%，中位生存期達43個月，多因素分析結果顯示手術切緣陰性是影響患者預后的獨立危險因素；此外，單純手術組患者的生活質量高于術后放化療組。孫希才等[25]回顧性分析2006～2014年復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院行鼻內鏡下手術切除治療的71例復發(fā)性鼻咽癌患者的資料，其中rT3期19例、rT4期15例，手術切緣17例陽性，結果顯示患者術后5年的生存率為39.0%。上述研究均納入了大量的rT3期和rT4期患者，雖然有少部分患者手術切緣為陽性，但通過術后追加輔助放療或化療，其生存情況明顯改善。近年來，采用鼻內鏡下手術切除治療的晚期復發(fā)鼻咽癌患者的生存率明顯提高，5年生存率達50%[41]。一項薈萃分析結果顯示，鼻內鏡手術可達到與開放手術相當甚至更高的生存率，尤其可提高局部中晚期復發(fā)鼻咽癌患者的5年生存率[42]。復發(fā)鼻咽癌患者行鼻內鏡手術獲益明顯提高，一方面得益于顱底解剖培訓的推廣、3D內鏡技術的應用、手術器械的發(fā)展，另一方面也得益于人們對復發(fā)鼻咽癌手術理解的不斷深入，特別是修復理念逐漸深入人心，帶蒂顳肌瓣修復顱底缺損可以很好地避免術后頸內動脈裸露破裂大出血這一嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。雖然鼻內鏡手術取得了良好的腫瘤控制效果，但是其仍不可避免地帶來一些并發(fā)癥，如需切除鼻甲導致鼻腔通氣改變、術中出血量偏多等[43]，且關于鼻內鏡手術療效是否能達到類似于開放手術的療效仍存在爭議[44]。

3.2 再程放療 雖然復發(fā)鼻咽癌患者的病灶中存在放療抵抗的腫瘤細胞，但對于一些不適合采用手術治療的患者，再程放射治療仍是其主要的治療手段。但是無論是二維放射治療還是三維放射治療，其對復發(fā)鼻咽癌的治療效果不佳，并且晚期并發(fā)癥發(fā)生率高。與常規(guī)放療和三維放射治療相比，IMRT能更好地覆蓋靶區(qū)，并避免周圍正常組織的照射。一系列關于復發(fā)鼻咽癌患者的研究均提示IMRT的療效優(yōu)于常規(guī)放療，如Chen等[45]研究結果顯示，再程接受IMRT的54例局部復發(fā)鼻咽癌患者(rT3期9例、rT4期34例)的1年及2年總生存率分別為71.7%、44.3%，但晚期嚴重不良反應的發(fā)生率達48.1%；Han等[46]研究報告，239例再程接受IMRT的復發(fā)鼻咽癌患者的5年總生存率高達44.9%，并且只有7.9%的患者發(fā)生了3級早期不良反應；Kong等[21]研究報告，77例復發(fā)鼻咽癌患者接受再程IMRT后，3年的總生存率為51.5%，3年的無進展生存率為32.3%，其中53%患者死于抗腫瘤治療的并發(fā)癥。最近，一項探討復發(fā)鼻咽癌患者接受再程IMRT效果的大樣本量研究(469例)結果顯示，無合并癥患者的5年總生存率為36.2%，高于有合并癥患者的20%[47]，這提示放療并發(fā)癥是導致其總生存率下降的主要影響因素。目前現(xiàn)有的資料顯示IMRT治療復發(fā)鼻咽癌的療效差異較大，這可能與治療模式、放療劑量等多種因素有關[48]，國內外專家在靶區(qū)的劑量和減少放療的毒副作用的平衡上仍未達成共識。2021年，國內外放療專家對既往關于復發(fā)鼻咽癌的文獻進行回顧分析、討論和表決，并詳細列舉了再程放療的細節(jié)(包括病人的選擇、放療手段、病灶劑量處方、正常器官的劑量限制等)，為鼻咽癌患者再程放療的標準化提供了很好的參考[49]。最近，一項探討碳離子放射治療復發(fā)鼻咽癌短期療效的研究結果顯示，碳離子放射治療復發(fā)鼻咽癌的2年總生存率為83.7%[50]，高于同時期接受IMRT的患者的2年生存率(44.3%)[45]。雖然碳離子放射治療的療效優(yōu)于IMRT，但其仍存在16%的黏膜壞死率，且鼻咽部壞死是鼻咽部大出血的直接原因，其致死率高達70%[51]。因此，如何減少二程放療的并發(fā)癥，是未來治療復發(fā)鼻咽癌中需要優(yōu)先解決的問題之一。

3.3 化療 放療和化療的聯(lián)合應用可提高抗腫瘤療效，常用的模式有誘導化療和同步放化療。類似于初治鼻咽癌，誘導化療應用于局部晚期(rT3～rT4期)復發(fā)鼻咽癌患者中可能會縮小復發(fā)腫瘤的體積[52]。關于同步放化療，Nakamura等[53]研究結果顯示，36例行同步放化療治療的復發(fā)鼻咽癌患者的3年無進展生存率為25.0%，3年總生存率為58.3%。然而一項回顧性分析結果顯示，同步放化療并未使復發(fā)鼻咽癌患者獲益[45]。關于誘導化療在復發(fā)鼻咽癌中的作用，有研究顯示，吉西他濱與順鉑兩藥聯(lián)合的GP方案誘導化療聯(lián)合IMRT治療復發(fā)鼻咽癌，患者1年局部無進展生存率、局部無進展生存率和總生存率分別為63%、68%和80%[54]。2008年香港開展了一項關于rT3～4期復發(fā)鼻咽癌患者的多中心前瞻性研究，先使用多西紫杉醇、順鉑和氟尿嘧啶(TPF方案)誘導化療，然后采用多西紫杉醇(每周)和西妥昔單抗(每周)與IMRT同步治療，結果顯示，與既往的研究結果(3年總生存期為58.3%)[53]相比，該方案取得了較好的治療效果(3年總生存期為64%)，但患者對多西紫杉醇、順鉑和氟尿嘧啶誘導方案(TPF)的耐受差，顳葉壞死率高[55]。關于化療藥物的選擇，目前認為以順鉑為基礎的化療效果相對較好。Zhang等[56]進行的Ⅲ期臨床隨機試驗結果顯示，吉西他濱+順鉑治療組的總反應率為64%、中位無進展生存期為 7個月，而5-氟尿嘧啶+順鉑治療組的總反應率為42%、中位無進展生存期為5.6個月，提示吉西他濱+順鉑的化療方案可以作為晚期復發(fā)鼻咽癌的一線治療方案。還有研究顯示，采用單藥培美曲塞二線治療的復發(fā)鼻咽癌患者的中位生存時間為13.3個月，提示以鉑類為基礎的化療失敗后，可嘗試以培美曲塞單藥作為二線治療藥物[57]。因此，復發(fā)鼻咽癌患者僅采用單純化療的獲益不大，這可能與化療后鼻咽癌復發(fā)病灶存在纖維化、局部血運差、藥物無法有效到達病灶有關；但是化療聯(lián)合手術或放療可在一定程度上提高療效，提示化療對亞臨床病灶及遠處轉移灶有效，高效低毒的化療藥的聯(lián)合使用是未來化療發(fā)展的新方向。

3.4 生物治療

3.4.1 靶向治療:鼻咽癌與其他頭頸癌類似，表皮生長因子受體在鼻咽癌中呈高表達[58]。一項臨床研究結果顯示，西妥昔單抗聯(lián)合化療治療復發(fā)/轉移鼻咽癌的總有效率為58.3%[59]。然而，與放化療相比，放療聯(lián)合尼妥珠單抗似乎不能提高復發(fā)鼻咽癌的治療效果[60]。血管內皮生長因子通過與其受體的相互作用，能夠激活與新血管生成相關的下游通路[61]。鼻咽癌患者血管內皮生長因子與表皮生長因子受體的表達水平呈正相關，并與患者的預后有關[62]。研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇、卡鉑聯(lián)合貝伐單抗治療并不能延長復發(fā)/轉移鼻咽癌患者的無進展生存率和總生存率，但可改善腫瘤消退率[63]。上述結果提示貝伐單抗聯(lián)合化療可能是腫瘤負荷較重的復發(fā)鼻咽癌患者的可選治療方案。但是，臨床上應用貝伐單抗可出現(xiàn)瘤體出血和胃腸道等副作用，而鼻咽瘤體出血會給已經接受過放療的患者帶來致命的打擊，基于此，目前臨床上不推薦復發(fā)鼻咽癌患者率先應用這一類藥物。

3.4.2 免疫治療：腫瘤免疫治療是利用人體的免疫機制，通過主動或被動的方法來增強患者的免疫功能，以達到殺傷腫瘤細胞的目的。近年來開發(fā)了幾種免疫治療策略，其共同特點是使細胞毒性T淋巴細胞具有攻擊腫瘤的能力。目前常見的鼻咽癌免疫治療主要有腫瘤疫苗、細胞免疫與免疫檢查點抑制劑，臨床上最常用的免疫檢查點抑制劑主要有程序性死亡分子1(programmed death 1，PD-1)和程序性死亡分子1配體(programmed death ligand 1，PD-L1)抑制劑。大多數鼻咽癌與EB病毒感染密切相關，EB病毒編碼的蛋白(如潛伏膜蛋白1和潛伏膜蛋白2)在鼻咽癌細胞中的表達可以引起鼻咽癌患者的特異性免疫反應，并且誘導鼻咽癌細胞中PD-L1的表達，鼻咽腫瘤細胞表面的PD-L1與T細胞表面的PD-1相互作用，抑制T細胞活化，從而保護腫瘤細胞不被T細胞清除，而抗PD-1抗體和抗PD-L1抗體可阻斷PD-1的作用，進一步促進T細胞活化[64]。有研究顯示，大多數鼻咽癌組織中都有PD-L1的表達，基于鼻咽癌的病理學特點，腫瘤細胞周圍存在大量的淋巴細胞[65]。上述兩個重要的免疫學特點提示鼻咽癌可能對PD-1抑制劑敏感。

一項多中心臨床研究探討納武單抗(nivolumab)在一線含鉑化療后進展的復發(fā)或轉移鼻咽癌患者中的療效，結果顯示，44名患者中完全和部分反應者占比20.5%，1年總生存率和1年無進展生存率分別為59%和19.3%，進一步分析顯示，PD-L1陽性腫瘤患者的應答比例高于PD-L1陰性腫瘤患者[66]。最近，一項卡瑞利珠單抗聯(lián)合順鉑和吉西他濱(GP方案)治療局部復發(fā)或遠處轉移鼻咽癌的隨機、雙盲、對照、多中心Ⅲ期臨床研究(簡稱“CAPTAIN-1st”研究)的結果顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合GP方案化療組的中位無進展生存期達到10.8 個月，較安慰劑聯(lián)合GP組延長3.9 個月；此外，卡瑞利珠單抗聯(lián)合GP方案化療組患者的中位緩解持續(xù)時間達9.9個月，長于安慰劑聯(lián)合GP組的4.2個月[67]。上述兩項臨床試驗結果均提示免疫療法對復發(fā)鼻咽癌具有有效性，然而由于隨訪時間短，其長期療效仍需進一步證實；此外，免疫治療的副作用也需要引起重視，開發(fā)長效、低毒的免疫治療方法仍是研究者努力的方向。

4 小結及展望

近來年復發(fā)鼻咽癌患者的局部控制率和生存率得到明顯的提高，特別是鼻內鏡技術的蓬勃發(fā)展為鼻顱底外科開創(chuàng)了新的視角，對于可切除的病灶，鼻內鏡治療避免了二程放療引起的并發(fā)癥，可改善患者的預后，提高患者的生活質量；對于不可切除或者不耐受手術的患者，放療仍是主要的治療手段，但需輔予化療等綜合治療，如何優(yōu)化各種組合模式，仍需進一步研究。以患者為中心、多學科診療模式、分子標志物指導下的精準個體化治療可能是未來治療復發(fā)鼻咽癌患者的研究方向。