■ 王 晶

保護受試者的權(quán)益是臨床研究機構(gòu)的責(zé)任[1]。倫理委員會進(jìn)行初始審查及持續(xù)跟蹤審查是保護參加臨床研究受試者的重要環(huán)節(jié)[2-3]。但是在臨床研究的實際開展過程中，受試者的保護需要醫(yī)療機構(gòu)的管理部門構(gòu)建多個委員會和相關(guān)行政部門相互協(xié)作、共同實現(xiàn)。受試者保護體系（human research protection program，HRPP），包括HRPP辦公室、藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室（機構(gòu)辦）、倫理委員會辦公室（倫理辦）、科研處、醫(yī)務(wù)處、審計處、財務(wù)處、臨床試驗藥房等行政科室，以及利益沖突管理委員會、科學(xué)審查委員會、倫理委員會、教育培訓(xùn)委員會、合同管理委員會、質(zhì)量管理委員會、放射管理委員會等在內(nèi)的各委員會。

1 明確各部門工作職責(zé)

HRPP體系的負(fù)責(zé)人需要由熟悉臨床研究和受試者保護相關(guān)法律法規(guī)的醫(yī)療機構(gòu)的高級管理人員擔(dān)任。HRPP體系負(fù)責(zé)人統(tǒng)籌HRPP系統(tǒng)的管理、運行、評估和持續(xù)質(zhì)量改進(jìn)（continuous quality improvement，COI），保證體系內(nèi)各部門、各委員會的獨立運行及相互協(xié)作。HRPP體系負(fù)責(zé)人為體系的常規(guī)運行提供有力支持和完備的綜合資源，以全面保護參加臨床研究受試者的基本權(quán)益。

作為HRPP體系管理的主要行政部門，HRPP辦公室負(fù)責(zé)構(gòu)建HRPP體系、確定體系的總體運作方針、制定臨床研究受試者保護的相關(guān)制度規(guī)范、協(xié)調(diào)體系內(nèi)各委員會、各部門的工作，保證HRPP體系的正常運行，達(dá)到保護臨床研究中各方，特別是受試者合理權(quán)益的目標(biāo)。HRPP辦公室定期（通常是每年）審核體系內(nèi)必要的辦公空間、會議空間、文檔記錄和存儲空間、電子信息管理系統(tǒng)[4]和相關(guān)設(shè)備、必要的人員資源、以及HRPP體系內(nèi)涉及的倫理審查、利益沖突、教育培訓(xùn)、合同管理、質(zhì)量改進(jìn)等各委員會各自獨立開展工作所需要的相應(yīng)資源配置。HRPP辦公室定期評審HRPP體系運行的質(zhì)量、效率和效果，評審醫(yī)療機構(gòu)在臨床研究受試者保護方面的優(yōu)勢和不足。

2 臨床研究全流程管理

2.1 研究實施主體

臨床研究中受試者的篩選、納入及干預(yù)，一般都是在臨床科室的門診或病房開展。臨床研究方案的科學(xué)性至關(guān)重要。一項臨床研究只有在研究目的明確、試驗方法可行、研究設(shè)計完整、評價指標(biāo)合理的前提下，才是具有科學(xué)性和創(chuàng)新性，并且符合倫理要求。臨床研究的主要研究者負(fù)責(zé)研究項目的試驗方案總體設(shè)計，需要全面考慮研究方案設(shè)計的科學(xué)性以及數(shù)據(jù)收集及評估的可行性，在研究開展過程中對方案的依從性和研究執(zhí)行過程中的質(zhì)量控制。主要研究者作為臨床研究的項目發(fā)起人和負(fù)責(zé)人，應(yīng)該把科研誠信放在首要位置，提高自身臨床試驗規(guī)范性意識，同時需要不斷加強倫理意識的培養(yǎng)。作為臨床試驗的實施者，研究者是保證該項臨床研究試驗質(zhì)量及已納入受試者安全和權(quán)益的關(guān)鍵主體[5]。因此，提高臨床研究主要研究者以及其研究團隊中各研究者的科研倫理意識[6]，不但可以保證臨床研究項目的科學(xué)性及倫理的合規(guī)性，對臨床研究進(jìn)行全過程質(zhì)量管理和控制，而且研究者可以在項目開展的過程中時刻評估研究的風(fēng)險受益比，盡早發(fā)現(xiàn)危害受試者權(quán)益和安全的潛在風(fēng)險，減少受試者在參加研究過程中可能遇到的風(fēng)險，切實保護受試者的安全和權(quán)益。作為臨床研究的實施主體，主要研究者、研究團隊以及臨床科室是保證臨床研究質(zhì)量和受試者權(quán)益的重要環(huán)節(jié)。在醫(yī)院HRPP體系的整體構(gòu)建中，涉及多個委員會和行政科室，但是，多個部門聯(lián)合運行的重點均是制定完善、行之有效的培訓(xùn)、執(zhí)行、監(jiān)管和考核制度，以提升已承擔(dān)或擬承擔(dān)臨床研究者的整體科研倫理意識，強化受試者保護概念，切實保護參加臨床研究受試者的安全。

2.2 行政管理科室

研究者申請的一項臨床研究，首先由醫(yī)院負(fù)責(zé)該類型臨床研究立項管理的行政科室進(jìn)行立項審查。例如，科研課題、研究者發(fā)起的臨床研究，或是藥物/醫(yī)療器械臨床試驗項目的立項管理，一般由醫(yī)院科研處或機構(gòu)辦對該類型研究項目進(jìn)行審查，判斷該臨床研究是否為涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究，是否使用了可辨認(rèn)身份的人體材料或醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)?，F(xiàn)今，醫(yī)院臨床研究開展的臨床研究越來越多，其探索的范圍及創(chuàng)新療法，可能存在很多不確定性和未知的風(fēng)險，因此在項目的具體實施過程中存在較多質(zhì)量問題[7-8]。因此，科研處等醫(yī)院負(fù)責(zé)科研管理的行政部門對立項課題的審查和監(jiān)督管理時十分重要并且十分必要。

藥物/醫(yī)療器械臨床試驗項目的立項和質(zhì)量控制通常由醫(yī)院的機構(gòu)辦負(fù)責(zé)。機構(gòu)辦經(jīng)過國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的機構(gòu)資格認(rèn)定及認(rèn)定后的復(fù)核，并且定期接受國家和地方藥監(jiān)部門的監(jiān)督檢查，對臨床試驗全過程的管理和質(zhì)量控制遵循統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。承擔(dān)臨床試驗，尤其是多中心臨床試驗的研究者及其團隊成員均接受藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）培訓(xùn)，熟悉臨床試驗實施前的準(zhǔn)備以及具體實施過程的各環(huán)節(jié)。因此，HRPP體系對機構(gòu)辦標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）合規(guī)性和定期接受上級部門或?qū)I(yè)協(xié)會的監(jiān)督認(rèn)證，是保證藥物/醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量控制以及受試者保護的抓手。

2.3 科研倫理審查

開展涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究科研項目，在提交倫理審查前，應(yīng)通過醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)學(xué)術(shù)委員會的科學(xué)性審查。HRPP體系構(gòu)建的科學(xué)審查委員會審查機制和具體審查流程，對院內(nèi)開展的臨床研究進(jìn)行科學(xué)性審查，協(xié)助研究者評價其臨床研究的科學(xué)性，論證其可行性，凝練其創(chuàng)新性，以協(xié)助承擔(dān)臨床研究，尤其是臨床研究的研究者順利開展其臨床研究工作。有效的科學(xué)審查委員會審查機制和高質(zhì)量的審查可以在臨床研究開展前避免許多因研究者經(jīng)驗不足或方案設(shè)計欠缺而可能引發(fā)的潛在影響受試者權(quán)益的風(fēng)險因素。在HRPP體系對臨床研究受試者保護全流程管理中起到至關(guān)重要的作用。

倫理委員會是HRPP體系內(nèi)的獨立審查機構(gòu)，負(fù)責(zé)臨床研究項目開展前的初始審查以及臨床研究實施過程中發(fā)生的方案偏離、嚴(yán)重不良事件（serious adverse event，SAE）和非預(yù)期事件、抱怨和不依從等情況的跟蹤審查[9]。同時，倫理委員會與HRPP體系內(nèi)的其他委員會和行政科室保持動態(tài)交流，對倫理審查過程中發(fā)現(xiàn)的任何危險受試者安全和權(quán)益的情況進(jìn)行溝通，制定處理方案。

利益沖突管理委員會負(fù)責(zé)識別和鑒定在醫(yī)療機構(gòu)、倫理委員會委員和研究人員在內(nèi)的各個層面可能發(fā)生的利益沖突。利益沖突管理委員會通過制定研究利益沖突管理政策，采取一切可能的措施消除或?qū)⒗鏇_突造成的影響降低到最小，從而保證臨床研究的客觀性與公正性，負(fù)責(zé)受理和處理倫理委員會委員在倫理審查工作中受到不當(dāng)影響的報告，對違反臨床研究利益沖突政策者以及科研學(xué)術(shù)道德失范者的調(diào)查與處理。利益沖突管理委員會與HRPP辦公室、倫理辦保持溝通，保證研究的客觀性與倫理審查的公正性，加強本機構(gòu)對研究利益沖突的管理。

2.4 臨床研究各支持部門

2．4．1 研究藥品管理。臨床試驗藥房負(fù)責(zé)對藥物臨床試驗中試驗用藥品的入庫、保存、發(fā)放以及回收的各個階段工作進(jìn)行監(jiān)管，對臨床研究中藥物不良反應(yīng)進(jìn)行分析并提供咨詢意見，對涉及藥物安全的高風(fēng)險臨床研究項目進(jìn)行專業(yè)評估并提供咨詢意見，對于研究者定期和不定期進(jìn)行有關(guān)試驗用藥品的教育培訓(xùn)。臨床試驗藥房定期或不定期與研究者、HRPP辦公室、倫理辦保持良好溝通交流，以確保按照法律法規(guī)和試驗方案安全用藥。臨床試驗藥房專業(yè)藥師參與研究者制定的試驗用藥品的使用和管理計劃的咨詢和培訓(xùn)，保護藥物臨床試驗的受試者用藥安全。同時，臨床試驗藥房專業(yè)藥師參與對受試者和潛在受試者的教育培訓(xùn)。

2．4．2 生物安全管理。放射管理委員會主要負(fù)責(zé)審核涉及放射安全問題的臨床研究，并監(jiān)管此類研究中受試者保護措施是否完備，對于存在的相關(guān)問題提出改進(jìn)建議。放射管理委員會評估具有放射性的試驗藥物、器械、技術(shù)的安全性和有效性，定期對突發(fā)輻射事故應(yīng)急預(yù)案、各類輻射安全與防護制度進(jìn)行修訂，負(fù)責(zé)對防護安全效果進(jìn)行監(jiān)督，檢查制度執(zhí)行情況，并定期組織關(guān)于放射安全的培訓(xùn)。放射管理委員會與HRPP辦公室、倫理辦等部門保持良好溝通交流，及時向倫理委員會提交涉及放射安全的臨床研究項目的放射安全審查評估報告。放射管理委員會如果在臨床研究項目的審查過程中，發(fā)現(xiàn)該項目存在放射安全類的隱患問題，需要立即召開放射管理委員會會議，評價及提供相應(yīng)處理措施，并反饋至項目研究人員。如果已經(jīng)發(fā)生危害到受試者安全的問題，放射管理委員會應(yīng)與研究者、HRPP辦公室、倫理辦等部門及時溝通反饋，有權(quán)暫停在研項目，并發(fā)布整改要求及質(zhì)量改進(jìn)的目標(biāo)。

2．4．3 經(jīng)費合同管理。HRPP體系下的合同管理委員會，主要承擔(dān)臨床試驗合同簽署的審核，充分保護受試者以及所有潛在受試者的權(quán)益。合同管理委員會獨立運行，向研究者提供有關(guān)合同方面的技術(shù)和專業(yè)建議，審查合同內(nèi)容的完整性。合同管理委員會對臨床試驗合同簽署的審核不受醫(yī)院行政管理的干預(yù)。合同管理委員會在合同審查過程中，關(guān)注合同中受試者補償?shù)南嚓P(guān)問題，確保發(fā)生研究相關(guān)損害時受試者可獲得免費醫(yī)療，合理的賠償和經(jīng)濟補償?shù)臈l款。如發(fā)生與臨床試驗相關(guān)損害的補償和賠償，合同管理委員會應(yīng)與醫(yī)患關(guān)系辦公室、HRPP辦公室、以及申辦者（或CRO）一起協(xié)作處理補償賠償和法律糾紛，保障受試者的權(quán)益。

合同管理委員會在合同審查過程中，與申辦者在研究過程的監(jiān)查或稽查中發(fā)現(xiàn)可能對受試者安全或研究實施產(chǎn)生不利影響的情況應(yīng)及時向倫理委員會及HRPP辦公室報告，將數(shù)據(jù)安全監(jiān)控的信息與主要研究者、HRPP辦公室和倫理辦提交，確認(rèn)對于藥物臨床試驗結(jié)果的知識產(chǎn)權(quán)問題，以及研究結(jié)束后如發(fā)現(xiàn)有直接影響參加該項研究的受試者安全和醫(yī)療的信息，需在規(guī)定時限內(nèi)向主要研究者、HRPP辦公室報告，并有機制保證參加該項研究的受試者被告知新發(fā)現(xiàn)的信息等條款的具體約定。

2.5 質(zhì)量控制及持續(xù)培訓(xùn)

2．5．1 臨床研究全程質(zhì)量控制。臨床研究項目啟動會，負(fù)責(zé)質(zhì)量管理的相關(guān)部門如質(zhì)量管理委員會、項目質(zhì)控組等對臨床研究項目的具體實施和開展過程中，定期或不定期對于臨床研究項目進(jìn)行檢查，及時記錄檢查過程和檢查發(fā)現(xiàn)，并將相關(guān)檢查結(jié)果反饋并存檔，對在研項目進(jìn)行有效的監(jiān)督和管理。

在臨床研究的全程質(zhì)量管理和控制過程中，需要及時發(fā)現(xiàn)對于臨床研究方案的重大或持續(xù)違背、SAE、涉及受試者和其他人員風(fēng)險的非預(yù)期事件，并第一時間向倫理委員會和HRPP辦公室匯報。HRPP辦公室在倫理委員會對所報告內(nèi)容審查結(jié)果的基礎(chǔ)上，與教育培訓(xùn)委員會做出針對性培訓(xùn)計劃及改進(jìn)措施。

2．5．2 持續(xù)科研倫理教育培訓(xùn)。教育培訓(xùn)委員會與HRPP、倫理委員會、質(zhì)量管理相關(guān)部門、繼續(xù)教育辦公室（繼教辦）、疾控處等相關(guān)行政科室合作，制定HRPP體系的年度教育培訓(xùn)計劃，評估培訓(xùn)效果的質(zhì)量。教育培訓(xùn)委員會定期依據(jù)教育培訓(xùn)結(jié)果質(zhì)量評估反饋報告，確定可行的CQI措施，使正在承擔(dān)或擬申請臨床研究的研究者和臨床研究相關(guān)人員掌握臨床試驗過程中的各關(guān)鍵環(huán)節(jié)，了解倫理學(xué)發(fā)展的歷史、認(rèn)識倫理審查的必要性和重要性，強化科研誠信的觀念等，主動維護受試者的權(quán)益，始終將受試者的安全放在臨床研究的第一位。通過教育培訓(xùn)委員會有效到位的培訓(xùn)，全面提升機構(gòu)內(nèi)研究者的倫理意識[10-11]。教育培訓(xùn)委員會對受試者和潛在受試者進(jìn)行相關(guān)培訓(xùn)，使其了解臨床研究及自身的權(quán)益。

3 各部門溝通協(xié)作機制

HRPP辦公室對開展臨床研究的研究者及其研究團隊等在內(nèi)的各委員會運行、審查和監(jiān)管的合規(guī)性，科研處等行政科室涉及受試者保護體系的工作合規(guī)性進(jìn)行監(jiān)管。HRPP辦公室受理研究者和其他利益相關(guān)方對HRPP體系運行中提出的各項目問題和建議。例如，研究者、申辦方或利益相關(guān)方對倫理委員會項目的評審流程、倫理審查質(zhì)量、公正性等質(zhì)疑，可以向HRPP辦公室提出，由HRPP辦公室進(jìn)行有因評估，反饋評估意見并跟蹤改進(jìn)意見的實施情況。

所有臨床項目均需由研究者發(fā)起倫理審查申請。涉及人的臨床研究在提交倫理委員會審查前，需首先由科學(xué)審查委員會進(jìn)行科學(xué)審查，再遞交倫理審查申請。如臨床研究中涉及高風(fēng)險藥品或放射性藥品，需首先由臨床試驗藥房的藥學(xué)專家或放射管理委員會進(jìn)行專業(yè)審查，取得相關(guān)審查意見后，再遞交倫理審查申請。

4 體系持續(xù)改進(jìn)計劃

HRPP辦公室組織體系的內(nèi)部審核和外部評審。通過收集體系內(nèi)各方的反饋信息，評估體系管理及運行的有效性，根據(jù)審查的結(jié)果，修訂體系的方針、政策和目標(biāo)。HRPP辦公室定期組織評估倫理委員會主任委員、委員、秘書的履職能力。同時，HRPP辦公室評估體系內(nèi)各部門滿足HRPP體系運行所需的資源需求，并將最佳的合理資源需求納入管理評審報告，跟蹤持續(xù)質(zhì)量改進(jìn)相關(guān)措施的具體實施情況。