韓 聰，楊 義，張文芳

0引言

近視(myopia)是引起視力損害的一個(gè)全球性公共問題，其發(fā)病率逐年增加，尤其在中國(guó)等一些亞洲國(guó)家。2018年我國(guó)兒童青少年近視的患病率已達(dá)到53.6%，預(yù)計(jì)到2030年將會(huì)達(dá)到61.8%，高中生甚至達(dá)到90.5%[1]，遠(yuǎn)超全球水平[2]。近視通常在兒童早期至中期發(fā)展，也可能在青少年期或成年期發(fā)展。眼軸增長(zhǎng)在發(fā)育過程中與屈光狀態(tài)最密切相關(guān)，眼軸較長(zhǎng)的患者更容易近視。盡管近視狀態(tài)可以被框架鏡、隱形眼鏡、角膜塑型鏡及屈光手術(shù)等矯正，但它常伴隨眼部各個(gè)組織結(jié)構(gòu)的變化，尤其是病理性近視，涉及鞏膜、脈絡(luò)膜及視網(wǎng)膜等退行性變化。目前，近視的發(fā)生機(jī)制尚未完全清楚，但隨著近年來光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography, OCT)等各種技術(shù)設(shè)備的使用，眼后節(jié)組織結(jié)構(gòu)的觀察不再局限于以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主的解剖學(xué)及病理等方面的探索，因此脈絡(luò)膜在近視發(fā)生發(fā)展中的作用也逐漸被廣泛重視。

脈絡(luò)膜是眼球中主要的血管組織，位于鞏膜和視網(wǎng)膜中間，在大多數(shù)物種的脈絡(luò)膜在組織學(xué)上分為五層，從內(nèi)(視網(wǎng)膜)側(cè)開始：Bruch膜、毛細(xì)血管層、中血管層、大血管層和脈絡(luò)膜上腔，除Bruch膜外，其他層主要是血管。脈絡(luò)膜還包含多種非血管細(xì)胞，包括黑色素細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、非血管平滑肌細(xì)胞和免疫活性細(xì)胞等，由膠原蛋白支持[3]。脈絡(luò)膜主要為外層視網(wǎng)膜提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)，還有吸收光、體溫調(diào)節(jié)和調(diào)節(jié)眼壓等功能。近年來，許多研究發(fā)現(xiàn)脈絡(luò)膜的厚度變化和分泌功能在響應(yīng)視覺刺激與調(diào)節(jié)鞏膜生長(zhǎng)中發(fā)揮了重要的作用[4]，這為近視發(fā)生機(jī)制及治療方法提供了新的思路。

1脈絡(luò)膜厚度隨眼球生長(zhǎng)的變化

1995年，一些學(xué)者對(duì)雞眼進(jìn)行了離焦干預(yù)，發(fā)現(xiàn)可引起脈絡(luò)膜厚度的變化，首次引起了廣泛的關(guān)注[5]。隨后在其他動(dòng)物眼中關(guān)于脈絡(luò)膜厚度變化的研究也逐漸被開展。近年來，國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者利用OCT對(duì)不同背景、不同年齡段人群的脈絡(luò)膜厚度進(jìn)行了研究，并報(bào)道正常人群中心凹下脈絡(luò)膜厚度在203～350μm，越往周邊越薄，鼻側(cè)最薄[6-8]，且脈絡(luò)膜厚度的調(diào)節(jié)存在晝夜節(jié)律，午夜最薄，正午最厚，上下波動(dòng)約40μm[9-10]，這種波動(dòng)主要是由脈絡(luò)膜基質(zhì)腔的大小變化決定的。許多對(duì)持續(xù)性非近視人群的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，在兒童及青少年時(shí)期，脈絡(luò)膜厚度與年齡呈正相關(guān)，成年后與年齡呈負(fù)相關(guān)[8,11-12]，影響非近視成年人脈絡(luò)膜厚度的因素主要是年齡，男性脈絡(luò)膜厚度大于女性[7,13]，人種間沒有差異[14-15]。

2近視引起的脈絡(luò)膜厚度變化及其對(duì)視覺功能的影響

2.1近視與脈絡(luò)膜厚度大多數(shù)物種包括人類在出生時(shí)眼球的屈光狀態(tài)均為遠(yuǎn)視狀態(tài)，在發(fā)育過程中，正視作用不斷調(diào)整眼軸長(zhǎng)度和屈光度以保持正常的視力，直到青春期以后停止生長(zhǎng)。然而，在基因及環(huán)境的作用下，部分人向近視發(fā)展、眼軸不斷增長(zhǎng)，因此眼球各個(gè)組織結(jié)構(gòu)也在不斷發(fā)生變化。研究表明，脈絡(luò)膜會(huì)隨視網(wǎng)膜聚焦的短期變化而變化，調(diào)節(jié)自身厚度使視網(wǎng)膜移動(dòng)形成清晰的圖像[16]，對(duì)眼睛施加近視離焦，會(huì)引起脈絡(luò)膜變厚，遠(yuǎn)視離焦則相反[17]，以此來達(dá)到視物正視化。該機(jī)制在早期近視的代償及發(fā)展中起到了重要的作用。

然而，持續(xù)性近視的存在會(huì)引起脈絡(luò)膜厚度的不可逆變化。研究發(fā)現(xiàn)，隨著近視性屈光度數(shù)及眼軸長(zhǎng)度的增加[18-19]，脈絡(luò)膜厚度隨之減少，高度近視患者這種關(guān)系尤為明顯[20]，且在整個(gè)黃斑區(qū)域變化不均勻，但也有研究認(rèn)為眼軸與脈絡(luò)膜厚度之間不存在這種相關(guān)性[21]。Hoseini-Yazdi等[22]對(duì)年輕近視患者的脈絡(luò)膜厚度進(jìn)行測(cè)量，發(fā)現(xiàn)與正視眼相比，以黃斑為中心55°范圍的總脈絡(luò)膜厚度減少了16%，在黃斑中心凹最明顯，變薄19%，離黃斑區(qū)越遠(yuǎn)，脈絡(luò)膜變薄的差異越小，變薄約10%，相對(duì)于正視兒童，兒童近視眼黃斑中心凹脈絡(luò)膜厚度減少了10%～16%[19,23]，比成人近視眼變薄程度小，可能與未成年時(shí)期，年齡與脈絡(luò)膜厚度的關(guān)系有關(guān)。而黃斑中心凹外脈絡(luò)膜厚度，無論是兒童還是成人，均表現(xiàn)出鼻側(cè)最薄，其次是下方，顳側(cè)最厚[24]。對(duì)于視盤區(qū)的研究表明，兒童期近視及成人非高度近視的發(fā)生并不會(huì)影響視盤周圍脈絡(luò)膜厚度，而成人高度近視患者視盤周圍脈絡(luò)膜厚度變薄[25]。結(jié)合眼睛生長(zhǎng)特征，推測(cè)可能由于近視在生長(zhǎng)過程中眼球軸向伸長(zhǎng)對(duì)視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜和鞏膜形成軸向機(jī)械拉伸，在此過程中視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層及脈絡(luò)膜層變薄[26]，視網(wǎng)膜色素上皮層(retinal pigment epithelium，RPE)及Bruch膜并無結(jié)構(gòu)變化[27-28]，使拉伸不均勻，從而產(chǎn)生上述脈絡(luò)膜厚度獨(dú)特的地形變化。

另外，Xiong等[29]研究發(fā)現(xiàn)，新發(fā)展的近視患者脈絡(luò)膜厚度的減少比持續(xù)性近視更多，可能與眼軸的快速增長(zhǎng)有關(guān)，對(duì)于持續(xù)性近視，基線輕度近視患者的脈絡(luò)膜厚度變化與眼軸長(zhǎng)度變化之間的關(guān)系要強(qiáng)于基線中度至高度近視患者。因此，在輕度近視眼中，是否存在脈絡(luò)膜厚度的代償機(jī)制，可抵消眼軸增長(zhǎng)帶來的脈絡(luò)膜變薄作用，是未來廣大學(xué)者需要探索的問題。

2.2脈絡(luò)膜厚度的變化與視覺功能的相關(guān)性近視造成的視覺功能下降是目前防治的重點(diǎn)內(nèi)容，與近視度數(shù)、視網(wǎng)膜功能、脈絡(luò)膜及近視相關(guān)的并發(fā)癥均有不同程度的相關(guān)性。過去許多研究探索了近視引起的脈絡(luò)膜厚度的變化與視覺功能的關(guān)系，一定程度上，不同的學(xué)者有不同的意見。一些學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)，視敏度的降低與近視度數(shù)增加引起的脈絡(luò)膜變薄相一致[30-31]。Wang等[32]同樣發(fā)現(xiàn)，高度近視患者脈絡(luò)膜厚度變化可預(yù)測(cè)眼底漆裂紋的發(fā)生及發(fā)展，而漆裂紋則預(yù)示著最佳矯正視力的下降。對(duì)于高度近視而無眼底病變的患者，脈絡(luò)膜厚度變薄還會(huì)引起對(duì)比敏感度降低[33]。但也有學(xué)者的研究表明，在年輕的高度近視眼中，脈絡(luò)膜厚度并不是視力的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，脈絡(luò)膜變薄也可與良好的視力相兼容[34]，同時(shí)Gupta等[35]提出年輕近視患者脈絡(luò)膜變薄可足夠滋養(yǎng)同樣變薄的視網(wǎng)膜，以此維持正常的視覺功能。因此，脈絡(luò)膜厚度變化對(duì)近視患者視覺功能的判斷存在較大的不確定性及爭(zhēng)議性，但由于病理性近視脈絡(luò)膜的變化已被證明，脈絡(luò)膜厚度仍然可能是研究高度近視視覺功能損害的發(fā)病機(jī)制的重要參數(shù)。

3近視性脈絡(luò)膜厚度變化的相關(guān)機(jī)制

3.1脈絡(luò)膜血管系統(tǒng)血管是脈絡(luò)膜的主要組成部分，研究證明，大于30歲的健康人群的脈絡(luò)膜血管密度隨著年齡不斷減少[36]，脈絡(luò)膜血管指數(shù)隨年齡的增加而降低[37]。而脈絡(luò)膜血管管腔面積的變化可直接影響脈絡(luò)膜厚度，脈絡(luò)膜血流異常或受損可能導(dǎo)致視網(wǎng)膜受損[38]。脈絡(luò)膜血管結(jié)構(gòu)的變化已在小雞和豚鼠的近視模型中被多位學(xué)者描述，結(jié)果表明，近視可能會(huì)導(dǎo)致脈絡(luò)膜血管直徑減小，血管密度降低[39-40]以及血流量減少[41]，脈絡(luò)膜變薄。Fitzgerald等[42]對(duì)雞眼進(jìn)行形覺剝奪后，脈絡(luò)膜變薄，脈絡(luò)膜血流量減少，解除形覺剝奪的作用后，脈絡(luò)膜厚度及血流量呈現(xiàn)短暫性增高。對(duì)豚鼠的研究同樣表明遠(yuǎn)視散焦引起的脈絡(luò)膜厚度的變化是由于脈絡(luò)膜灌注的調(diào)節(jié)變化所致[43]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究為近視性脈絡(luò)膜厚度的變化機(jī)制提供了新的思路。近年來，研究者們對(duì)人群脈絡(luò)膜脈管系統(tǒng)進(jìn)行了研究，通過超聲檢查和吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography, ICGA)評(píng)估近視患者脈絡(luò)膜變化的研究表明，脈絡(luò)膜脈管系統(tǒng)和循環(huán)的密度降低了[44-46]；對(duì)近視患者眼底分區(qū)域脈絡(luò)膜毛細(xì)血管灌注的研究顯示，與正常人群相比，近視患者脈絡(luò)膜毛細(xì)血管灌注顯著降低，且視盤周圍降低程度大于黃斑中心凹、大于中心凹旁區(qū)域[47]，病理性近視患者尤為明顯，且與眼軸成負(fù)相關(guān)[48]。推測(cè)可能是由于近視患者隨著眼軸的增長(zhǎng)，視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜和鞏膜的生物力學(xué)拉伸會(huì)導(dǎo)致血管變直和變窄、脈絡(luò)膜毛細(xì)血管網(wǎng)的整體疏散及脈絡(luò)膜血流阻力增大，從而導(dǎo)致脈絡(luò)膜毛細(xì)血管密度降低[46,48-49]，脈絡(luò)膜基質(zhì)及血管變薄[50]，進(jìn)而脈絡(luò)膜變薄。因此，近視對(duì)血管成分的影響可能會(huì)進(jìn)一步引起脈絡(luò)膜厚度減少，而脈絡(luò)膜循環(huán)受損無法供應(yīng)視網(wǎng)膜時(shí)，視力可能會(huì)隨之受影響，可能部分解釋了高度近視眼中視功能喪失的原因。

3.2脈絡(luò)膜相關(guān)蛋白分子變化在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的近視模型的研究中，國(guó)內(nèi)外學(xué)者一直在探索關(guān)于脈絡(luò)膜厚度變化的可能蛋白及分子機(jī)制。在小雞短期形覺剝奪的眼睛中發(fā)現(xiàn)，脈絡(luò)膜上腔液體中蛋白質(zhì)含量減少，脈絡(luò)膜厚度在相應(yīng)解剖區(qū)域變薄[51]，推測(cè)蛋白質(zhì)作為滲透劑調(diào)節(jié)脈絡(luò)膜上腔水含量，從而調(diào)節(jié)外脈絡(luò)膜的厚度。RPE也可能參與脈絡(luò)膜厚度的調(diào)節(jié)，主要可能通過調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜之間的離子和液體交換[3,52]。蛋白聚糖的作用已被證明是與屈光性脈絡(luò)膜厚度相關(guān)的分子之一[53]，而視黃酸作為另一被證明的分子，主要由脈絡(luò)膜合成，可能參與調(diào)節(jié)鞏膜蛋白聚糖的合成[54]。已知鞏膜蛋白聚糖參與鞏膜的生長(zhǎng)重塑，而實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的生長(zhǎng)緩慢的眼球具有較厚的脈絡(luò)膜，可合成更多的視黃酸，從而減少鞏膜蛋白聚糖的合成。反過來，可以說明視黃酸抑制了鞏膜蛋白聚糖的合成速度，也為近視患者從脈絡(luò)膜變化到鞏膜變化提供了明確的因果關(guān)系。視黃酸受體表達(dá)的變化也已經(jīng)被檢測(cè)到，其中該受體在視網(wǎng)膜的表達(dá)隨形覺剝奪而增加[55]。另外，Rada等[56]證明HAS2基因是主要的視黃酸基因，在調(diào)節(jié)脈絡(luò)膜厚度的過程中發(fā)揮了重要的作用。

視網(wǎng)膜對(duì)視覺刺激產(chǎn)生反應(yīng)，促進(jìn)脈絡(luò)膜分泌生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子，從而使脈絡(luò)膜發(fā)生變化。據(jù)報(bào)道，脈絡(luò)膜胰高血糖素在近視發(fā)展中作為抑制信號(hào)存在[57]，而胰島素與胰高血糖素具有相反作用，也可能參與近視發(fā)展中脈絡(luò)膜厚度的調(diào)節(jié)，并可能通過RPE依賴性機(jī)制，例如對(duì)體外雞眼組織的研究發(fā)現(xiàn)，在存在RPE的眼組織中添加的胰島素會(huì)使脈絡(luò)膜變薄，而不存在RPE的則沒有此作用[58]。近幾年，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(vascular endothelial growth factor-A, VEGF-A)在脈絡(luò)膜血管壁上高表達(dá)，在響應(yīng)近視離焦引起的脈絡(luò)膜增厚的過程中，VEGF-A可能發(fā)揮了大的作用[59]。脈絡(luò)膜中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF-β3基因隨著遠(yuǎn)視離焦的增加而表達(dá)增加[60]。此外，多巴胺似乎也參與了近視性脈絡(luò)膜厚度變化的過程，Nickla等[61]對(duì)小雞進(jìn)行玻璃體內(nèi)注射兩種多巴胺受體激動(dòng)劑阿撲嗎啡和喹吡羅，發(fā)現(xiàn)脈絡(luò)膜短暫增厚，而近視與多巴胺及多巴胺受體的相關(guān)性已被廣泛研究報(bào)道，進(jìn)一步說明了多巴胺在近視性脈絡(luò)膜厚度變化中可能起重要作用。

4近視矯正對(duì)脈絡(luò)膜厚度的影響

研究表明，未成年近視患者配戴角膜塑形鏡后眼軸增長(zhǎng)，黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度增加[62-63]，鼻側(cè)變厚最少，顳側(cè)最多，且在停止配戴后恢復(fù)[63]，推測(cè)是與脈絡(luò)膜自然較厚的地方有更大的能力響應(yīng)離焦帶來的快速變化[16,64]，周邊脈絡(luò)膜也增厚，但配戴期間并未顯示長(zhǎng)期持續(xù)增厚[65]。鞏膜加固術(shù)矯正近視后的早期，手術(shù)眼和對(duì)側(cè)眼的脈絡(luò)膜厚度均顯著增加，而脈絡(luò)膜厚度的增加也刺激了鞏膜基質(zhì)的膠原生物合成活性和膠原合成，增強(qiáng)了手術(shù)對(duì)近視進(jìn)展的抑制作用[66]。準(zhǔn)分子激光矯正近視術(shù)后，脈絡(luò)膜變厚，且在早期調(diào)節(jié)減弱的情況下增厚更明顯[67]。

5近視性脈絡(luò)膜厚度變化與近視相關(guān)并發(fā)癥的關(guān)系

近視引起的脈絡(luò)膜厚度的變化會(huì)引起眼底病變的發(fā)生，在高度近視患者中更為常見，例如近視性黃斑病變、脈絡(luò)膜新生血管及中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變等。研究發(fā)現(xiàn)，黃斑區(qū)脈絡(luò)膜厚度變薄會(huì)增加近視性黃斑變性的嚴(yán)重程度[68]、脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization, CNV)的形成及漆裂紋的發(fā)生發(fā)展[32, 69]。脈絡(luò)膜厚度與近視性黃斑病變的嚴(yán)重程度和視覺效果之間有很強(qiáng)的聯(lián)系，表明脈絡(luò)膜厚度是近視性黃斑變性改變的重要生物標(biāo)志，而對(duì)高度近視患者的脈絡(luò)膜厚度進(jìn)行監(jiān)測(cè)將有助于檢測(cè)和監(jiān)測(cè)近視性黃斑病變[16]。近年來OCT血管成像的出現(xiàn)可更好地對(duì)近視性脈絡(luò)膜新生血管進(jìn)行檢測(cè)[70]，El Matri等[71]研究發(fā)現(xiàn)，與沒有CNV的眼相比，有CNV的高度近視眼的脈絡(luò)膜厚度明顯變薄，因此可以推測(cè)脈絡(luò)膜變薄可能在高度近視繼發(fā)CNV的發(fā)病機(jī)制中起作用，另外，他們認(rèn)為病理性近視可能是50歲以下患者CNV的主要原因。由此可見，近視引起的脈絡(luò)膜厚度的變化不止局限于形態(tài)學(xué)的改變，還會(huì)引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，造成視覺功能的喪失。

6總結(jié)與展望

綜上所述，近視發(fā)生發(fā)展可能通過脈絡(luò)膜血管的變化及脈絡(luò)膜相關(guān)蛋白分子的變化引起脈絡(luò)膜厚度變薄，引起一系列嚴(yán)重的并發(fā)癥，使視功能受損。面對(duì)全球近視患病率的逐年增加，探索完善近視發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制、明確近視眼中視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜及鞏膜之間的調(diào)節(jié)變化機(jī)制對(duì)近視防控尤為重要。因此，脈絡(luò)膜厚度與近視的關(guān)系更提示廣大研究者近視矯正不止于矯正視力的低下，更重要的是在此基礎(chǔ)上研發(fā)可以作用于脈絡(luò)膜的新型藥物或治療儀器，以指導(dǎo)臨床應(yīng)用，通過調(diào)控脈絡(luò)膜厚度來達(dá)到預(yù)防近視發(fā)生、延緩近視發(fā)展、阻止近視并發(fā)癥的發(fā)生、保護(hù)眼底及維持正常的視功能，這是未來應(yīng)該去關(guān)注的新方向，也是21世紀(jì)近視防控國(guó)情下的一個(gè)重要的目標(biāo)，爭(zhēng)取能早日攻破近視這一全球性難題。