杜冰清，韓夢(mèng)玲，陳俊勇，黎 航，邵子力，宋笑冬

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，廣東 廣州510260)

目前，原發(fā)性肝癌是我國(guó)第四大常見(jiàn)惡性腫瘤、第二位腫瘤致死病因，嚴(yán)重威脅著人民生命健康[1-3]。該病起病隱匿，首次診斷只有不到30%的患者能夠接受手術(shù)根治性治療，其余患者只適合接受包括靶向藥物、中藥治療在內(nèi)的系統(tǒng)全身性治療。系統(tǒng)抗腫瘤治療在晚期肝癌治療中發(fā)揮重要的作用[4-5]。在晚期肝癌全球多中心臨床Ⅲ期對(duì)照研究中，侖伐替尼展示出較好的治療效果[6]?；倍w粒具有抗腫瘤血管生成和調(diào)節(jié)免疫功能，可改善晚期肝癌患者相關(guān)癥狀。本研究回顧性分析2019年1月至2021年12月我院收治的40例晚期原發(fā)性肝癌患者的臨床資料，旨在觀察口服侖伐替尼聯(lián)合槐耳顆粒治療該病的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《原發(fā)性肝癌診療指南2022年版》原發(fā)性肝癌標(biāo)準(zhǔn)：血清AFP升高，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT或肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑“普美顯”其中一項(xiàng)顯示肝癌典型影像學(xué)特征；(2)Ⅲa～Ⅲb期，不適宜根治性外科手術(shù)；(3)ECOG評(píng)分<2分，Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)或B級(jí)；(4)既往曾經(jīng)行TACE治療后進(jìn)展或不適宜TACE術(shù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)原發(fā)性肝癌IV期；(2)有嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙；(3)有活動(dòng)性出血或出血傾向。

本組晚期肝癌患者40例，其中男37例，女3例；中位年齡 65歲；Ⅲa期35例、Ⅲb期5例。臨床資料見(jiàn)表1。

1.2 治療方法

侖伐替尼聯(lián)合槐耳顆粒治療。侖伐替尼200 mg/d，每日1次；槐耳顆粒，每次20g，3次/日。連續(xù)治療至腫瘤進(jìn)展或不能耐受毒副反應(yīng)為止。

1.3 療效評(píng)價(jià)

每個(gè)月進(jìn)行1次療效評(píng)價(jià)，根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)。計(jì)算有效率(RR)、疾病控制率(DCR)、無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS)等。根據(jù)WHO抗癌藥物毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，將不良反應(yīng)分為0～I(xiàn)V級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效

末次隨訪時(shí)間為2022年3月1日，均追蹤到死亡事件，無(wú)失訪病例，見(jiàn)表1。40例晚期原發(fā)性肝癌患者中CR 0例、PR 6例、SD 13例、PD 21例，RR為15%，DCR為 47.5 %；PFS為4.9 個(gè)月，中位OS為 9.8 個(gè)月。生存曲線見(jiàn)圖1、2。

圖1 40例晚期肝癌患者PFS曲線

表1 40例晚期原發(fā)性肝癌患者臨床資料

2.2 不良反應(yīng)

40例患者中出現(xiàn)服藥后血壓增高 20 例，給予調(diào)整加用口服降壓藥物后，血壓恢復(fù)正常；手足綜合征11 例，外用尿素軟膏后癥狀消失；腹瀉15例、食欲下降 9例、疲勞6例，不良反應(yīng)分級(jí)1～2級(jí)，對(duì)癥治療后癥狀好轉(zhuǎn)，無(wú)需減少用藥劑量。見(jiàn)表2。

圖2 40例晚期肝癌患者OS曲線

表2 40例晚期原發(fā)性肝癌患者侖伐替尼聯(lián)合槐耳顆粒治療后不良反應(yīng)

3 討 論

我國(guó)70%～80%的肝癌患者在初診時(shí)已為中晚期，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，5年生存率不足20%[7]。如何通過(guò)系統(tǒng)治療延長(zhǎng)晚期肝癌患者PFS和OS，對(duì)于提升患者總體預(yù)后意義重大。

靶向治療在原發(fā)性肝癌治療中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用[8]。侖伐替尼是一種酪氨酸激酶受體抑制劑，在原發(fā)性肝癌診療指南中被定為適用于不可切除的晚期肝癌患者的一線靶向治療用藥。REFLECT全球多中心臨床Ⅲ期對(duì)照研究結(jié)果顯示，侖伐替尼PFS、ORR顯著優(yōu)于索拉非尼[6]，其不良反應(yīng)主要為高血壓、蛋白尿、腹瀉、食欲下降、乏力疲勞、手足綜合征等?；倍w粒是苦參干根的主要活性成分之一，可阻滯細(xì)胞周期，抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[9-11]，還可有效抑制腫瘤血管生成和腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移[12]。

本研究中晚期原發(fā)性肝癌患者分期屬于Ⅲa期或Ⅲb期，均合并有門(mén)靜脈癌栓，預(yù)后較差。有研究表明，此類(lèi)患者中位生存期僅2.7～4.0個(gè)月[13-14]。本研究結(jié)果顯示，侖伐替尼聯(lián)合槐耳顆粒聯(lián)合治療后DCR 為47.5 %，中位PFS為 4.9個(gè)月，中位OS 為9.8個(gè)月，PFS和OS 明顯延長(zhǎng)，這表明侖伐替尼聯(lián)合槐耳顆粒在晚期原發(fā)性肝癌治療中可取得較好療效。還有研究結(jié)果顯示，阿帕替尼聯(lián)合槐耳顆粒治療35例晚期肝癌患者，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為4.5個(gè)月，中位生存期為10.4個(gè)月[15]。上述結(jié)果說(shuō)明槐耳顆粒與多種靶向藥物聯(lián)合使用，均可取得良好療效。

在不良反應(yīng)方面，本研究40例患者中高血壓20例(50%)、腹瀉15例(37.5%)、乏力疲勞6例(15%)、食欲減退9例(22.5%)、手足綜合征 11例(27.5%)，較REFLECT研究中侖伐替尼治療晚期肝癌后乏力(30%)和食欲減退(34%)發(fā)生率明顯減少[6]，這可能與槐耳顆粒具有一定的減毒作用有關(guān)[16]。

綜上所述，侖伐替尼聯(lián)合槐耳顆粒治療晚期肝癌可取得較好療效，同時(shí)改善乏力、腹脹、食欲減退等不良反應(yīng)。但由于本研究病例數(shù)相對(duì)較少，且未設(shè)置對(duì)照組，今后還需進(jìn)一步開(kāi)展更大樣本的前瞻性研究，為晚期肝癌治療提供更加有效的方案和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。