李善寶 陸晶 宋方彬 徐軍明

肝移植是治療終末期肝病的有效根治手段，移植技術(shù)不斷成熟，療效不斷提高，供肝短缺成為影響肝移植的全球性問題。如何合理分配極度稀缺的供體器官，是目前肝移植面臨的挑戰(zhàn)與難題[1]。自2002年以來，終末期肝病模型(MELD)評(píng)分一直是國際上廣為采用的肝移植供體分配模型，對(duì)器官的合理利用發(fā)揮著重要作用[2]。但由于MELD評(píng)分僅參考肌酐、總膽紅素和凝血酶原時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)等3項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，在臨床肝移植應(yīng)用中已表現(xiàn)出一定局限性[3]。因此，本文簡述了肝移植中死亡預(yù)測、器官分配及改善等待肝移植患者結(jié)局的新興策略與技術(shù)。

一、MELD評(píng)分及其在新時(shí)期肝移植應(yīng)用中面臨的挑戰(zhàn)

MELD評(píng)分以肌酐、總膽紅素和INR等實(shí)驗(yàn)室客觀指標(biāo)為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]，可有效預(yù)測慢性肝病及等待肝移植患者短期內(nèi)(90 d)的死亡風(fēng)險(xiǎn)。與傳統(tǒng)的Child-Pugh評(píng)分比較，MELD評(píng)分包含3個(gè)客觀指標(biāo)，分值6～40分，有助于分配工作的可操作性[4]。

MELD評(píng)分實(shí)施20年以來雖然顯著改善了患者的存活率，但疾病譜在不斷演變：(1)由于抗丙型肝炎藥物的有效普及，以丙型肝炎為病因的肝移植數(shù)量大幅減少，而酒精相關(guān)性肝病和非酒精性脂肪肝炎為病因的等待肝移植患者群體大幅增加[5]。因此慢性肝病的人口特征及肝移植適應(yīng)證已出現(xiàn)較大改變；(2)MELD評(píng)分無法準(zhǔn)確預(yù)測合并頑固性肝腹水、肝性腦病、肝細(xì)胞癌及慢加急性肝衰竭等患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[3, 6]；(3)女性平均肌肉質(zhì)量較男性低，在腎功能不全患者中，相同肌酐水平的女性患者，其腎功能障礙可能更嚴(yán)重[7]；(4)MELD評(píng)分雖能很好地預(yù)測等待移植受者術(shù)前的死亡率，但對(duì)移植術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測作用有限[2]。因此終末期肝病的相關(guān)死亡預(yù)測及供肝分配需要更合理、綜合及精準(zhǔn)的評(píng)價(jià)體系，以適應(yīng)新時(shí)代的需求。

二、改善供肝分配的新興策略與技術(shù)

雖然MELD評(píng)分是預(yù)測慢性肝病患者短期死亡的可靠指標(biāo)，但許多因素影響患者的生存，針對(duì)不同病因的肝移植受者，應(yīng)對(duì)MELD評(píng)分體系進(jìn)行相應(yīng)的優(yōu)化。血清鈉作為評(píng)估腹腔積液的客觀替代指標(biāo)，加入MELD評(píng)分中可減輕腹腔積液帶來的主觀影響[8]。腎小球?yàn)V過率替代肌酐或額外加入胱抑素C以預(yù)測等待移植患者死亡率，可避免男女肌肉質(zhì)量差異的影響，但臨床實(shí)用性較差?？紤]年齡及種族因素，同樣可導(dǎo)致分配偏差且不能提升預(yù)測能力[8-9]。2021年MELD 3.0版推出，評(píng)分系統(tǒng)中增加血清白蛋白及性別因素，并將血肌酐的上限調(diào)整為3.0 mg/dL，有效改善了死亡預(yù)測[8]。雖然MELD評(píng)分在肝移植中發(fā)揮重要作用，對(duì)其優(yōu)化有助于改善供肝分配，在選擇參考指標(biāo)時(shí)應(yīng)慎重考慮高齡、合并癥、肝病類型及種族等因素，并且綜合考慮指標(biāo)的客觀性、可靠性及可用性[10]。

最大限度利用可移植器官并減少等待名單上的死亡人數(shù)是器官分配系統(tǒng)的基本原理。器官分配需權(quán)衡緊迫性、效用性及移植效益三個(gè)原則。緊迫性指分配給未接受移植前存活時(shí)間最短患者，效用性則是分配給移植后存活時(shí)間最長者，移植效益是根據(jù)移植前后平均生存率之間的差異進(jìn)行分配。過去歐美國家的肝臟分配幾乎完全基于緊迫性原則，MELD評(píng)分即是緊迫性最好的詮釋[1- 2]。為了讓等待患者有平等機(jī)會(huì)接受肝移植，美國優(yōu)化了MELD評(píng)分，建立連續(xù)分布的綜合評(píng)分系統(tǒng)并涵蓋其他影響因素，包括身高、血型、地理、配送效率及特例加分項(xiàng)(如T期肝細(xì)胞癌)等[1, 11]。在美國，器官獲取和移植網(wǎng)絡(luò)(OPTN/UNOS)的框架下，連續(xù)分布的綜合評(píng)分系統(tǒng)將平衡醫(yī)療緊急度、移植術(shù)后存活率、候選者生物學(xué)信息、準(zhǔn)入機(jī)制和配置效率，能夠更加公平、公正地分配器官[12]，并減少器官的浪費(fèi)，最終降低等待者死亡率，提高受者術(shù)后生存率。

三、等待肝移植患者死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的新興策略與技術(shù)

肌肉功能障礙可作為移植前肝硬化嚴(yán)重程度的臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)，包括營養(yǎng)不良、虛弱及肌肉減少癥。營養(yǎng)不良是指一系列營養(yǎng)缺乏，對(duì)肝硬化患者的生理功能及臨床預(yù)后造成不利影響，也是導(dǎo)致虛弱及肌肉減少癥等可測量肌肉功能障礙臨床表現(xiàn)的原因。虛弱是一種力量下降和生理功能紊亂狀態(tài)，增加了個(gè)體易損性，導(dǎo)致死亡增加。據(jù)統(tǒng)計(jì)17%～43%的肝硬化患者存在虛弱[13]。美國的一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，在1 044例等待肝移植的非臥床肝硬化患者中，虛弱患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)比營養(yǎng)調(diào)理后患者增加近2倍[14]。美國肝病研究協(xié)會(huì)及美國移植協(xié)會(huì)推薦把虛弱作為評(píng)估肝硬化及肝移植患者狀態(tài)的重要指標(biāo)。肌肉減少癥是指因骨骼肌量持續(xù)流失、強(qiáng)度和功能下降而引起的綜合征[15]，見于30%～70%的肝硬化患者，且存在明顯的性別差異，臨床上可通過CT進(jìn)行評(píng)估。肝功能失代償期的肌肉減少癥與移植前等待患者死亡率和移植后死亡風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[16]。

肝移植大數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)的建立有助于肝移植死亡預(yù)測和器官分配。歐美的大型肝移植臨床研究數(shù)據(jù)庫主要由患者就醫(yī)登記、行政索賠及電子健康檔案(EHR)組成。其中EHR最重要，動(dòng)態(tài)縱向特性是其主要優(yōu)勢之一，并且可實(shí)現(xiàn)不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間的數(shù)據(jù)共享。正確整合縱向數(shù)據(jù)能更全面地反映患者的臨床資料，包括人口特征、病史、免疫情況、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果、影像學(xué)檢查等。利用以上動(dòng)靜態(tài)數(shù)據(jù)可以構(gòu)建深度學(xué)習(xí)模型，以更準(zhǔn)確地預(yù)測住院死亡率及30 d再入院率，研究表明,多中心EHR數(shù)據(jù)可提升肝硬化患者死亡率預(yù)測能力[17]。EHR與電子病歷系統(tǒng)(EMR)有很大區(qū)別：EMR出于醫(yī)療目的，主要由醫(yī)院管理的病史系統(tǒng)，多由單個(gè)中心產(chǎn)生，是對(duì)病史的細(xì)節(jié)記錄；EHR指管理人口的縱向健康數(shù)據(jù)系統(tǒng)，通常由更高層級(jí)的公共衛(wèi)生中心控制，匯集并共享患者在多個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，是對(duì)患者整體健康狀況的更全面、廣泛的報(bào)道。在EHR的啟動(dòng)及投入方面中國與歐美間存在差距，近幾年我國也開始對(duì)EHR進(jìn)行投入和建設(shè)，但存在系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)不一、互聯(lián)互通難度大，醫(yī)生使用體驗(yàn)不佳，系統(tǒng)數(shù)據(jù)難以被充分應(yīng)用等弊端[18]。因此在EMR相對(duì)完善的基礎(chǔ)上，隨著通用數(shù)據(jù)模型的開發(fā)，集中式EHR數(shù)據(jù)成為一種趨勢，為開發(fā)終末期肝病患者死亡率預(yù)測綜合模型奠定基礎(chǔ)。

EHR多中心大數(shù)據(jù)處理需要新的分析技術(shù)和模型算法，大數(shù)據(jù)及人工智能的發(fā)展為此帶來新機(jī)遇。機(jī)器學(xué)習(xí)算法是其中的代表，比傳統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法更先進(jìn)，二者相互重疊和交叉。美國開發(fā)的肝硬化死亡率模型采用梯度提升和邏輯回歸相結(jié)合的方法，與MELD相比可顯著提高預(yù)測能力，機(jī)器學(xué)習(xí)算法亦被用于探索肝移植候補(bǔ)名單死亡率預(yù)測和器官分配[19]。但機(jī)器算法還存在諸多缺陷，例如當(dāng)基線數(shù)據(jù)和變量相同時(shí)，額外的復(fù)雜算法可能不會(huì)提高預(yù)測性能；數(shù)據(jù)質(zhì)量、轉(zhuǎn)換和可重復(fù)性仍然是EHR數(shù)據(jù)建模中持續(xù)存在的問題；臨床預(yù)測和機(jī)器算法會(huì)放大潛在的偏差；機(jī)器算法的結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)也受到代碼的限制；臨床醫(yī)生的“主觀”判斷不會(huì)被預(yù)測算法完全取代[10]。另外，改善人工智能工具透明度和可解釋性，對(duì)于其獲得長期接受也是必要的。

四、改善等待肝移植患者結(jié)局的新興策略與技術(shù)

如何改善等待肝移植患者最終預(yù)后一直是臨床關(guān)注的難題，近年來越來越多新興策略與技術(shù)有望改善該問題。醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)通常具有數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)不規(guī)則或不完整等問題，自然語言處理(NLP)是解決該問題的關(guān)鍵技術(shù)之一，已廣泛用于處理影像學(xué)資料來篩查非酒精性脂肪肝[19]。實(shí)時(shí)臨床決策支持(CDS)及前瞻性風(fēng)險(xiǎn)建模也是肝硬化患者管理研究的新領(lǐng)域。SMART-on-FHIR應(yīng)用程序是美國兒科學(xué)會(huì)為新生兒高膽紅素血癥的管理而創(chuàng)建，其與CDS系統(tǒng)結(jié)合可從EHR中自動(dòng)安全地提取患者相關(guān)數(shù)據(jù)，將來可應(yīng)用于提升肝硬化患者護(hù)理依從性；在肝硬化轉(zhuǎn)變成失代償前進(jìn)行臨床干預(yù)；可建立患者個(gè)人的風(fēng)險(xiǎn)模型，了解進(jìn)展為肝硬化、肝癌的風(fēng)險(xiǎn)及從肝移植器官分配候補(bǔ)名單退出的風(fēng)險(xiǎn)[10, 20]。雖然這些策略在慢性肝病和肝移植中仍未被探索，但可能在未來預(yù)測慢性肝病死亡風(fēng)險(xiǎn)、優(yōu)化肝移植器官分配、降低等待患者死亡率中發(fā)揮重要作用。

綜上所述，MELD評(píng)分在慢性肝病患者死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測和供體分配中發(fā)揮重要作用，但越來越多發(fā)病因素影響患者生存，并且隨著慢性肝病流行病學(xué)的變化，超越MELD評(píng)分的新策略和新技術(shù)不斷涌現(xiàn)。在MELD評(píng)分修訂或指標(biāo)選擇時(shí)應(yīng)綜合考慮指標(biāo)的客觀性、可靠性及可用性，并且慎重考慮高齡、合并癥、肝病類型、地理及種族等因素；肝移植大數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)HER的建立與完善有助于獲取準(zhǔn)確、實(shí)時(shí)、縱向、全面和共享的數(shù)據(jù)，為后續(xù)肝移植死亡風(fēng)險(xiǎn)綜合預(yù)測模型的開發(fā)與評(píng)價(jià)奠定基礎(chǔ)；人工智能、NLP與醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)的結(jié)合有望建立穩(wěn)定可靠的算法模型，并可能提升預(yù)后預(yù)測能力。以上新興的策略與技術(shù)有望改善等待肝移植患者死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測，優(yōu)化供肝分配，最終改善肝移植患者的遠(yuǎn)期生存。