錢怡婷 楊文卓

非酒精性脂肪性肝病(non—alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝損傷，是肥胖和代謝綜合征累及肝臟的表現，疾病譜包括非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和肝細胞癌[1]?；贜AFLD近年來患病率的加速上升，以及與其相關的全因死亡風險的升高，NAFLD已經成為亟需全社會關注和參與的公眾健康問題。但遺憾的是，雖然目前研究表明維生素E可以保護肝臟細胞[2]，部分降糖藥物甚至可以通過抑制線粒體自噬而延緩NASH的發(fā)展[3]，但因NAFLD復雜的臨床表現、相互交織的信號通路以及難以獲取的肝組織病理學結果，目前國際上仍沒有獲批的用來治療NAFLD的多靶點作用藥物，改變不良生活方式仍是預防和治療NAFLD及其并發(fā)癥的最重要的基石[1]。本文系統地綜述了近年來防治NAFLD所采取的生活方式干預方法，以期為臨床醫(yī)師指導NAFLD患者飲食和運動提供參考。

一、飲食干預

飲食干預的總體原則是控制膳食熱量攝入和改變膳食結構。過量的卡路里攝入和不合理的膳食結構會導致甘油三酯和膽固醇在肝細胞的脂滴中過度積累，從而影響肝臟代謝的能力，誘發(fā)肝臟脂肪變性以及炎癥。因此，飲食干預對于改善NAFLD來說顯得尤為重要。

(一)低熱量飲食(Hypocaloric Diet) 脂質自噬是指溶酶體對細胞內脂滴的選擇性降解，它能夠抑制肝臟細胞中的脂滴過度積累，而有研究表明在NAFLD患者中，脂質自噬明顯失調[4]。mTOR是一種自噬負調節(jié)因子，在嚙齒類動物的試驗中[5]，高脂飲食導致Akt顯著激活，并進一步增加mTOR磷酸化，明顯減弱了脂質自噬，這一過程可以通過低熱量飲食的干預方式逆轉。美國肝病研究協會指出，每天減少500～1000大卡的膳食攝入可以改善胰島素抵抗和肝臟脂肪變性[6]。同樣的，在Kani等[7]的研究中，低卡路里飲食可以明顯改善NAFLD患者的血糖、血壓和C反應蛋白；另一項研究也表明，限制卡路里的飲食可以改善受試者的體質指數、ALT以及血脂等[8]。極低卡路里飲食通常定義為每日攝入量低于800卡路里[9]，研究者對重度肥胖，且即將進行減重手術的NAFLD患者采取極低卡路里飲食干預。2周后，患者不僅在肝臟病理組織學的表現有所改善，且肥胖相關的全身炎癥反應生物標志物也有所下降；在該項試驗中，即使宏量營養(yǎng)素構成比不改變，卡路里限制都會導致能量負平衡，從而減輕體質量，減少肝臟脂肪含量。因此我們建議將短期的極低卡路里飲食推薦給體質指數大于40 kg/m2或需要進行減重手術的患者，對于其他NAFLD患者，我們推薦每天減少500～1000卡路里的膳食攝入，以期患者能在減輕體質量和減少肝臟脂肪含量上受益。

(二)低碳水飲食(Carbohydrate-restricted Diet) 低碳水飲食，即碳水化合物占比小于每日總能量攝入的26%，或每日攝入碳水化合物小于130克。相應的，蛋白質和脂肪占比就會增高。低碳水高脂飲食(Low-carbohydrate High-Fat Diet)鼓勵使用者們大量食用綠葉蔬菜，提倡動物蛋白、乳制品，橄欖油，椰子油，堅果等的攝入。心血管事件是NAFLD的主要死因，LCHF飲食不僅可以逆轉NAFLD，還可以通過改變影響心血管事件的相關指標(如血清總膽固醇及高密度脂蛋白)來改善NAFLD患者的預后[10]。同時，因其限制了碳水化合物的食用，LCHF飲食還能夠改善胰島素抵抗，顯著降低糖尿病藥物的需求[11]。因此，當肥胖的NAFLD患者伴有胰島素抵抗，并有致心血管風險的血脂異常時，我們更推薦LCHF飲食。

另一方面，當NAFLD患者進行為期2周的低碳水高蛋白飲食(Low-Carbohydrate High-Protein Diet)后，研究者們發(fā)現NAFLD患者腸道菌群發(fā)生了改變——能夠生產葉酸的腸道菌群變多，因而血清葉酸含量也相應增高，經磁共振波譜分析及肝組織活檢，肝臟脂肪變均有所好轉[12]。低葉酸水平是中國人群患NAFLD的獨立危險因素[13]，這可能與其所致的促炎癥因子增加，進而引發(fā)肝臟脂質代謝紊亂相關。因此，低碳水高蛋白飲食可能通過改變腸道菌群，提高血清葉酸含量，減少體內炎癥因子來改善肝臟脂肪變。對于腎功能正常，且可以接受減少精制米面等谷物攝入的中國人來說，LCHP飲食可以作為一項較為理想的推薦飲食方式，且具有飽腹感強，容易堅持的優(yōu)點。

(三)地中海飲食(Mediterranean Diet) 地中海飲食的特點是富含ω-3多不飽和脂肪酸和橄欖油中的單不飽和脂肪酸，同時還包含大量水果、蔬菜、全谷類、豆類、堅果以及適度的酒精的攝入。它曾被證實可以明顯改善肝臟脂肪變性、增加胰島素敏感性[14]，而在2017年，研究者們還發(fā)現地中海飲食可以改善人體測量學參數、脂質分布并減少肝脂肪蓄積和肝臟硬度[15]。地中海飲食中富含大量抗氧化劑和多酚，這不僅有助于降低心血管風險[16]，還能夠保護肝臟細胞抗炎抗氧化，延緩NAFLD病情進展。多項研究發(fā)現，長期補充ω-3多不飽和脂肪酸可以改善NAFLD患者的肝臟脂肪變性[17]，這可能與其減少了促炎癥細胞因子的產生有關。因此，地中海飲食對于NAFLD的改善歸功于其飲食方案中抗炎抗氧化食物的共同作用，并且該方案還有助于其他慢性病的治療，如心血管疾病、高血壓、2型糖尿病、肥胖等[18]。因此，地中海飲食適用范圍廣，獲益性高，更適合NAFLD合并有其他代謝綜合征的患者。

(四)益生菌、益生元、合生元和腸道菌群移植 將高脂飲食后出現糖代謝異常、全身炎癥水平較高的小鼠腸道菌群移植到正常小鼠中，正常小鼠出現了相似的空腹血糖升高以及肝臟脂肪變[19]；在另一項研究中，小鼠接種NASH患者的腸道菌群，在高脂飲食飼養(yǎng)后，其肝臟發(fā)生了明顯的炎癥和脂肪變[20]，動物實驗的糞菌移植(fecal microbiota transplantation，FMT)提示了腸道菌群與NAFLD的發(fā)生、發(fā)展相關[21]；更有研究發(fā)現，NAFLD進展的不同階段都對應具有不同特征的腸道菌群[22]，這些研究將NAFLD與腸道菌群聯系得更為緊密。腸道菌群對NAFLD的促進作用歸功于腸道菌群的代謝產物，例如膽汁酸、短鏈脂肪酸、氨基酸、膽堿和乙醇[23]。多項高質量隨機對照試驗表明，益生菌與合生元的補給可以減輕肝臟脂肪變[24-26]，對ALT和AST也有改善作用。近期，有研究證明FMT確實可以降低NAFLD患者的腸道通透性[27]，其他許多相關的臨床試驗都在開展當中。綜上，我們建議NAFLD患者在控制熱量攝入，調整宏量營養(yǎng)素構成比的同時，適當補充益生菌和合生元，改善腸道菌群。

二、運動干預

由活性氧和炎癥誘導的氧化應激可能是導致NAFLD患者肝臟細胞損傷的原因，運動鍛煉可以通過上調抗氧化酶和抗炎介質來治療NAFLD。有學者認為，運動獨立于減重而對NAFLD有改善作用。

(一)運動處方的制定 運動療法的核心是運動處方的制定。運動處方，是專業(yè)人員在借助醫(yī)學檢查和運動能力測試等手段的幫助下，根據所要達到的目的和參與者的情況，開具的以運動類型、運動強度、運動時間、運動頻率和注意事項等為內容的文書。開具運動處方最重要的原則是將運動保持在有效界限和安全界限之間。為了保證患者運動時的安全性，應在運動干預前進行健康體能評估，包括心肺耐力、身體成分、肌肉力量、柔韌性、平衡能力、反應能力等。

(二)運動類型 目前為止，被證明對NAFLD改善有效的運動類型包含有氧運動和抗阻運動，但抗阻運動的能量消耗顯著低于有氧運動，因此，對于心肺適應性較差的NAFLD患者或不能耐受有氧運動的患者，抗阻力運動比有氧運動更可行。近期，有研究證明高強度間歇訓練(HITT)也可減少肝臟脂肪含量[28]，并且它在降低糖尿病合并NAFLD患者的肝內甘油三酯和內臟脂質方面與中等運動強度的有氧運動沒有明顯區(qū)別[29]。因此，不同運動類型均可降低肝臟脂肪含量，患者可以根據自身情況選擇運動方式。對于心肺耐力減低的中老年人來說，可以選擇中等強度的有氧運動或抗阻運動，而對于學習工作繁忙的青年人來說，高強度間歇訓練因其能節(jié)約時間的特點，接受度或許更高。

(三)運動強度 運動強度可用不同的指標來表示，例如代謝當量、心率及自覺勞累分級。代謝當量(MET)指活動時的能量消耗與安靜時的能量消耗之比。MET在數值上，把每公斤體質量從事1 min活動消耗3.5 mL氧的活動強度定義為1MET，約等于每公斤體質量，每小時消耗1 kcal的能量。根據MET值對身體活動的強度進行分類，中等強度身體活動的代謝當量范圍為3～6 METs。高強度身體活動的代謝當量值定義為不少于6 METs。心率指單位時間心跳頻率。在一定范圍內，心率與運動強度呈正比。最大心率為：220-年齡，目前推薦以最大心率的60%和85%作為運動強度的有效界值和安全界值。自覺勞累分級是指本人在身體活動過程中感覺到勞累的程度?？煞譃楹茌p松、輕松、稍費力、費力、很費力。關于不同強度的運動對NAFLD患者的影響，有研究證明，在相同運動時間和頻率干預下，劇烈運動(運動心率為最大心率的65%～80%)與適度運動(運動心率為最大心率的45%～55%)對降低肝內甘油三酯含量同樣有效[30]。

(四)運動時間和頻率 世界衛(wèi)生組織在2010年制定了《關于身體活動有益健康的全球建議》，建議18～64周歲成年人每周至少進行150 min中等強度有氧身體活動，或每周75 min高強度有氧身體活動，或中等和高等強度兩種活動相當量的組合。對比多項高質量隨機對照試驗發(fā)現[31]，有氧運動和抗阻運動的中位有效方案在運動頻率和時間方面沒有明顯差異，均為每次40～45 min，每周3次，持續(xù)12周，運動時的代謝當量分別為4.8 METs和3.5 METs，均屬于中等強度的運動方案。因此，我們建議運動改善脂肪肝的患者，至少堅持12周的中等強度運動，之后復查肝臟脂肪病變的程度更為有意義。

三、BMI、體質量與NAFLD的關系

在多數飲食和運動干預NAFLD患者的試驗中，肥胖患者的BMI及體質量的減少均有意義[32-34]，但在另一部分運動干預試驗中，NAFLD患者的BMI及體質量并無明顯改變。在一項短期研究中，研究者們督促平時缺乏運動的NAFLD患者進行為期7 d的有氧運動，每日運動時保證心率為最大心率的80%～85%，時長為60 min；研究表明，短期運動可降低NAFLD患者肝細胞凋亡標志物CK18，但卻沒有減少患者的體質量和BMI[35]；且Haus 等[36]對患者進行類似的短期干預后發(fā)現，短期運動可降低NAFLD患者的肝臟脂肪含量，但無減重效果。綜上，雖然很多生活方式干預既能減輕患者體質量，也能降低患者的肝臟脂肪含量，但我們仍在許多有氧運動干預的試驗中發(fā)現，有氧運動可以獨立于體質量和BMI而降低肝臟脂肪含量，這提示了運動在治療NAFLD中獨有的機制，并且這與體質量及BMI的減少無關；同時這也啟發(fā)了臨床醫(yī)師在對患者進行生活方式干預時，不要僅把觀察的重點放在體質量上，應該提醒患者適時復查肝臟脂肪變性的程度。

四、總結與展望

NAFLD是代謝綜合征在肝臟方面的臨床表現，其治療方式具有多元化及多靶點的特征，目前很難有藥物或手術能全面覆蓋其發(fā)病機制，飲食和運動療法仍是治療該疾病的基石。多學科聯合、個性化治療方案對于NAFLD的治療來說至關重要，目前大量的臨床研究仍不斷致力于制定更為個性的治療方案。本文綜述了低熱量飲食、低碳水飲食、地中海飲食及合生元改善該疾病的可能機制和適宜人群，同時根據運動處方的強度、類型、時間和頻率分別給出了闡述和建議，以期針對不同類型的患病人群提供生活方式指導。