史麗雪 曹文華

1.山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），山東濟(jì)南 250017；2.山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，山東泰安 271000

肺癌是我國(guó)最常見(jiàn)癌癥，也是惡性腫瘤相關(guān)死亡的主要原因。研究表明，在全球范圍內(nèi)男性肺癌的發(fā)病率及死亡率均居惡性腫瘤首位，女性肺癌發(fā)病率略低于乳腺癌及結(jié)直腸癌，死亡率僅次于乳腺癌[1-2］。盡管在肺癌的診斷、分類(lèi)和治療方面有所進(jìn)展，但其總體生存率仍較低。肺癌以非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）最為多見(jiàn)，約占80%～85%[3-4］，肺癌診斷及明確分型的金標(biāo)準(zhǔn)依靠于病理活檢聯(lián)合免疫組化，但因其為有創(chuàng)性檢查，往往不作為篩查首選。血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)易操作，患者接受性高，已經(jīng)成為肺癌診治的重要參考指標(biāo)[4-5］。大多數(shù)腫瘤標(biāo)志物都是非特異性的，可在多種惡性腫瘤中出現(xiàn)異常升高。研究發(fā)現(xiàn)，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）與鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）水平升高對(duì)肺癌的診斷、進(jìn)展及預(yù)后評(píng)估具有重要意義。此外，臨床工作發(fā)現(xiàn)，多數(shù)惡性腫瘤患者有凝血方面異常，其中D-二聚體是眾多凝血纖溶指標(biāo)中與肺癌進(jìn)展相關(guān)性最好的指標(biāo)，與NSCLC的分期、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等同樣密切相關(guān)。經(jīng)查閱文獻(xiàn)，將凝血纖溶指標(biāo)與腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合來(lái)評(píng)估其對(duì)診斷NSCLC價(jià)值的研究較為少見(jiàn)，為進(jìn)一步明確二者聯(lián)合對(duì)診斷NSCLC的意義，提高對(duì)NSCLC的診出率并為NSCLC的診斷提供新思路，本文對(duì)D-二聚體、CEA、SCC-Ag與NSCLC的關(guān)系作一綜述。

1 D-二聚體

1.1 D-二聚體的意義

D-二聚體是血栓經(jīng)降解產(chǎn)生的可溶性纖維蛋白，主要反映纖溶功能。Antonio等[6］將D-二聚體用來(lái)評(píng)價(jià)機(jī)體高凝狀態(tài)以及纖溶亢進(jìn)。此外，D-二聚體還被用于確定靜脈血栓栓塞患者抗凝最佳時(shí)間，診斷和監(jiān)測(cè)彌散性血管內(nèi)凝血，評(píng)估患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)程度。因此，D-二聚體水平的量化對(duì)臨床診療具有重要的指導(dǎo)作用。

1.2 D-二聚體與惡性腫瘤關(guān)系

Bouillard于1823至1842年提出了癌癥患者有深靜脈血栓形成，Trousseau于1865年發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤患者中普遍存在凝血纖溶功能障礙，后有多項(xiàng)研究為靜脈血栓栓塞和癌癥之間雙向臨床聯(lián)系提供了大量證據(jù)，并稱(chēng)之為T(mén)rousseau綜合征[7-8］。據(jù)統(tǒng)計(jì)約有90%的發(fā)生轉(zhuǎn)移的癌癥患者和50%的無(wú)轉(zhuǎn)移證據(jù)的癌癥患者體內(nèi)有凝血功能異常[9］。張學(xué)振等[10］研究發(fā)現(xiàn)，癌癥患者的凝血功能異常以血小板（platelet，PLT）、血漿纖維蛋白原（plasma fibrinogen，F(xiàn)IB）及D-二聚體水平升高為主，并認(rèn)為其高凝狀態(tài)可能與腫瘤轉(zhuǎn)移、分期及治療方法相關(guān)。

多種因素促進(jìn)了腫瘤患者體內(nèi)高凝狀態(tài)的形成。①癌細(xì)胞本身的促凝血特性，導(dǎo)致凝血系統(tǒng)亢進(jìn)以及纖溶系統(tǒng)活性降低，影響到參與凝血過(guò)程的各個(gè)相關(guān)因素，最終導(dǎo)致機(jī)體凝血功能異常[11］。②癌細(xì)胞產(chǎn)生的組織因子（tissue factor，TF）可激活凝血因子Ⅶ形成TF復(fù)合物，促進(jìn)因子X(jué)的激活，導(dǎo)致因子X(jué)a的形成；另一方面，有些不同類(lèi)型的癌細(xì)胞直接產(chǎn)生促凝劑作用于凝血因子X(jué)a，Xa因子被這些因子激活產(chǎn)生凝血酶同時(shí)刺激和放大凝血級(jí)聯(lián)，進(jìn)而引起凝血功能異常[12］。③基因調(diào)控下的惡性腫瘤的表達(dá)（包括K-RAS、EGFR等致癌基因的激活及p53、PTEN等抑癌基因的失活）驅(qū)動(dòng)控制止血的基因的表達(dá)[13］。④癌細(xì)胞在被免疫識(shí)別過(guò)程中，誘導(dǎo)相關(guān)免疫細(xì)胞釋放促凝因子[14］。⑤在對(duì)腫瘤行抗腫瘤藥物、化療、手術(shù)等治療時(shí)，也會(huì)引起不同程度的凝血異常[15］。此外，腫瘤患者體內(nèi)高凝狀態(tài)還可能與患者自身情況差，導(dǎo)致相關(guān)凝血因子合成障礙有關(guān)。在多種因素綜合作用下，癌癥患者體內(nèi)凝血功能的異常為腫瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移奠定基礎(chǔ)，而腫瘤細(xì)胞的增殖、擴(kuò)散進(jìn)一步影響凝血功能，二者在患者體內(nèi)形成惡性循環(huán)。有研究表明，通過(guò)改善凝血功能，影響血栓形成，有可能阻礙腫瘤的轉(zhuǎn)移及延長(zhǎng)患者生存期[16］。

1.3 D-二聚體與NSCLC相關(guān)研究

湯曉慶等[17］研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者中異常D-二聚體主要分布在肺癌患者。武珊珊等[18］、崔紅霞等[19］研究進(jìn)一步表明，D-二聚體水平在NSCLC患者血漿明顯高于健康體檢組。宋旭等[20］通過(guò)回顧性分析567例肺部結(jié)節(jié)手術(shù)患者資料發(fā)現(xiàn)，肺癌患者的D-二聚體水平顯著高于肺部良性結(jié)節(jié)患者（P<0.001）。此外，監(jiān)測(cè)NSCLC患者體內(nèi)D-二聚體水平對(duì)評(píng)估患者放化療效果有一定幫助[21-22］，F(xiàn)ukumoto等[8］研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前患者體內(nèi)D-二聚體水平可作為完全切除的NSCLC患者的獨(dú)立預(yù)后因素。但在各種血栓、彌散性血管內(nèi)凝血等多種疾病均可出現(xiàn)凝血功能異常，D-二聚體水平也受多種因素影響，D-二聚體對(duì)NSCLC的影響仍需要進(jìn)一步研究。

2 CEA

2.1 CEA的來(lái)源

CEA起初被認(rèn)為是只在人類(lèi)消化系統(tǒng)腫瘤中表達(dá)的特殊抗原。CEA家族可分為3個(gè)分支：CEA相關(guān)細(xì)胞粘附分子、妊娠特異性糖蛋白和偽基因。所有CEA相關(guān)細(xì)胞粘附蛋白均屬于免疫球蛋白超基因家族，其與細(xì)胞膜相關(guān)，在正常組織和癌組織中表現(xiàn)出復(fù)雜的表達(dá)模式，其中原始成員膽道糖蛋白可能參與信號(hào)或調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)導(dǎo)，可能與其他CEA亞家族成員有關(guān)[23-24］。CEA家族成員涉及多種病理生理功能，包括細(xì)胞-細(xì)胞粘附、妊娠、免疫、新生血管、胰島素穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)和癌變。正常機(jī)體內(nèi)也可檢測(cè)到CEA，一個(gè)健康成人的大腸每天至少產(chǎn)生50~70 mg CEA；CEA還具有調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增殖和分化的作用。CEA的過(guò)表達(dá)導(dǎo)致許多上皮癌進(jìn)展和免疫功能障礙[24］。大量研究數(shù)據(jù)顯示，CEA水平在其他惡性腫瘤患者體內(nèi)均有不同程度的升高，其中肺癌占有重要比例，CEA檢測(cè)目前被應(yīng)用于許多癌癥的診斷、分期、監(jiān)測(cè)和預(yù)后。

2.2 CEA與NSCLC相關(guān)研究

崔浩等[24］通過(guò)對(duì)7萬(wàn)余人的研究發(fā)現(xiàn)，CEA在食管癌、膀胱癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肺癌中的平均濃度均高于檢測(cè)閾值（3.4 ng/mL），且結(jié)腸癌和肺癌的CEA值均高于10.0 ng/mL，具有較高的診斷意義。張立等[25］通過(guò)對(duì)254例肺癌患者開(kāi)展CEA、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、細(xì)胞 角 蛋 白 19片 段（cytokeratin-19-fragment，CYFRA21-1）聯(lián)合檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)肺癌組的CEA以及CYFRA21-1明顯比良性病變組高，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。劉小燕[26］的相關(guān)研究結(jié)果與張立等的研究結(jié)果一致，并得出NSCLC組中腺癌的CEA水平高于鱗癌的結(jié)論。

3 SCC-Ag

3.1 SCC-Ag的發(fā)現(xiàn)

SCC-Ag作為絲氨酸/半胱氨酸抑制家族的一種糖蛋白，參與正常和惡變時(shí)的蛋白分解調(diào)控，是鱗狀上皮癌的重要腫瘤標(biāo)志物。可存在于正常的鱗狀上皮細(xì)胞內(nèi)，非惡性腫瘤細(xì)胞所特有。惡性腫瘤發(fā)生時(shí)，SCC-Ag因細(xì)胞增殖而釋放入血出現(xiàn)異常增高。SCC-Ag升高最為多見(jiàn)的是宮頸鱗狀細(xì)胞癌、肺鱗狀細(xì)胞癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌等，而且隨著疾病的進(jìn)展SCC-Ag水平也有升高趨勢(shì)。但是在部分非腫瘤及炎性疾病中，SCC-Ag也會(huì)出現(xiàn)一定程度的升高，如良性皮膚病（如濕疹、天皰瘡）、良性肺部疾?。ㄈ绶谓Y(jié)核、成人呼吸窘迫綜合征、結(jié)節(jié)?。⒎喂δ芩ソ叩萚27-29］，因此臨床上需要進(jìn)行鑒別診斷。

3.2 SCC-Ag與NSCLC相關(guān)研究

SCC-Ag對(duì)NSCLC和小細(xì)胞肺癌的診斷價(jià)值不同，李文明等[29］研究發(fā)現(xiàn)，SCC-Ag對(duì)鱗癌、腺癌及小細(xì)胞肺癌的靈敏度分別為65%、52.1%、12.5%，得出其對(duì)NSCLC的診斷敏感度相對(duì)較高的結(jié)論；崔國(guó)輝等[30］研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)SCC-Ag水平大于2 ng/mL時(shí)，考慮存在NSCLC的概率為95%，肺鱗癌的概率為80%，這意味著SCC-Ag對(duì)肺癌診斷價(jià)值及分型價(jià)值很高，特別是對(duì)肺鱗癌有很強(qiáng)的診斷意義。

4 聯(lián)合檢測(cè)

目前大量研究表明，多種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)可提高肺癌患者的檢出率，有助于臨床早期診斷肺癌，且具有較高的敏感度、特異度。李天林等[31］研究中將SCC-Ag、CEA、NSE進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合檢測(cè)診斷肺癌的敏感度（73.33%）高于各單項(xiàng)檢測(cè)肺癌的敏感度（SCC-Ag：51.11%；CEA：60.00%；NSE：55.56%）。沈菁等[32］研究發(fā)現(xiàn)，CEA與SCCAg聯(lián)合檢測(cè)對(duì)肺鱗癌及腺癌的靈敏度分別為52.6%、25.0%，均高于CEA（26.3%、16.7%）與SCC-Ag（44.7%、9.7%）單項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果。有研究表明，SCC聯(lián)合CEA檢測(cè)在提高宮頸癌診斷上有了初步成果[33-34］。CEA聯(lián)合D-二聚體將有助于提高結(jié)直腸癌的早期診斷[35］。徐利芳等[36］比較了CEA、SCCAg、CYFRA21-1、NSE、D-二聚體單項(xiàng)檢測(cè)及聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度，結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn)聯(lián)合檢測(cè)的價(jià)值（85.3%）高于各單項(xiàng)檢測(cè)（CEA：50.6%；SCC-Ag：37.6%；CYFRA21-1：37.6%；NSE：52.4%；D-二聚體：62.4%），與孫洪帥等[37］研究結(jié)果一致，且其同樣發(fā)現(xiàn)肺癌患者的D-二聚體水平明顯高于肺良性病變組及健康對(duì)照組，與胡樹(shù)珍等[38］研究結(jié)果一致。蘇航就[39］通過(guò)對(duì)比CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1及D-二聚體在肺癌、肺良性病變及健康人群中的水平，分析單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)肺癌早期診斷的效能，發(fā)現(xiàn)4項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度及特異度均優(yōu)于單項(xiàng)檢測(cè)。但目前就D-二聚體聯(lián)合相關(guān)腫瘤標(biāo)志物診斷NSCLC的研究相對(duì)較少，其診斷意義值得進(jìn)一步研究探討。

5 小 結(jié)

肺癌因早期多無(wú)特異臨床癥狀而難以被察覺(jué)或被誤診誤治，從而錯(cuò)過(guò)治療的最佳時(shí)間窗，發(fā)現(xiàn)時(shí)多為晚期，預(yù)后較差。研究表明，原位癌治愈率接近100%，Ⅰ期肺癌患者的五年生存率達(dá)60%～90%，而Ⅲb期和Ⅳ期患者的五年生存率僅為5%～20%，提示早期診斷是改善肺癌預(yù)后的關(guān)鍵[40］。對(duì)肺癌患者的早期篩查中，相關(guān)腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)較為普遍，但是，單項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)對(duì)診斷肺癌的敏感性及特異性均有限，大多數(shù)研究認(rèn)為聯(lián)合檢測(cè)可彌補(bǔ)其不足，從而提高肺癌檢出率。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，CEA在腺癌中的表達(dá)水平高于鱗癌及小細(xì)胞肺癌，SCC-Ag在鱗癌中的表達(dá)水平高于腺癌及小細(xì)胞肺癌[25-27，32，36］，CEA與SCC-Ag聯(lián)合有助于NSCLC的鑒別[41］。肺癌患者普遍存在凝血異常（晚期更甚），而D-二聚體是凝血指標(biāo)中與肺癌相關(guān)性較強(qiáng)的指標(biāo)，部分文獻(xiàn)已證明3者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)NSCLC進(jìn)行早期篩查和診斷，可提升敏感性和特異性，但因目前檢索到的相關(guān)文獻(xiàn)較少以及查閱的文獻(xiàn)中樣本量有限，仍需進(jìn)一步探索。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突