李玉龍, 董強(qiáng)利, 張 蘭

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 心理衛(wèi)生科, 甘肅 蘭州, 730030)

抑郁癥是全球重大公共衛(wèi)生問題之一，以情緒低落、興趣減退、快感缺失等抑郁癥狀群為主要臨床特征，其全年齡段平均患病率呈現(xiàn)逐年升高趨勢[1]。一項Meta分析[2]結(jié)果表明，世界范圍內(nèi)青少年(10～19歲)抑郁癥的患病率為12%, 重度抑郁癥的終生患病率為19%。抑郁癥不僅會造成青少年學(xué)業(yè)、家庭、人際交往等多方面的社會功能障礙，還可能引發(fā)自傷、自殺等消極行為[3], 嚴(yán)重?fù)p害青少年的身心健康。目前，選擇性五羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)是青少年抑郁癥藥物治療的一線選擇藥物[4-8], 然而其用藥方案多基于成人使用抗抑郁藥物的策略，加之受實驗方案、設(shè)計等因素的影響，會出現(xiàn)一些高安慰劑反應(yīng)率(50%～60%)的“失敗實驗”或“陰性實驗”?；谶@些實驗，有研究[9-11]認(rèn)為抗抑郁藥治療青少年抑郁癥的療效不佳甚至無效，對該群體的合理用藥造成了負(fù)面影響。美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于青少年抑郁癥治療的SSRI有氟西汀(適用于≥8歲患者)、艾司西酞普蘭(適用于≥12歲患者)，獲批用于青少年強(qiáng)迫障礙治療的SSRI有氟西汀(適用于≥7歲患者)、氟伏沙明(適用于≥8歲患者)和舍曲林(適用于≥6歲患者)，而在臨床實踐中氟伏沙明、舍曲林也常被用于青少年抑郁癥的治療[5-6, 12-14]。本文對目前SSRI治療青少年抑郁癥的療效、安全性等相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行總結(jié)，旨在為青少年抑郁癥的臨床治療和深入研究提供參考。

1 SSRI類藥物的臨床應(yīng)用

1.1 氟西汀

氟西汀是第1個被FDA批準(zhǔn)用于兒童和青少年抑郁癥的SSRI類藥物，大量臨床隨機(jī)對照實驗(RCT)已證實氟西汀對青少年抑郁癥具有良好的療效、安全性及耐受性。青少年抑郁癥治療研究(TADS)[15]是一項大型RCT, 其研究結(jié)果表明氟西汀單用或氟西汀聯(lián)合認(rèn)知行為治療(CBT)能有效改善青少年抑郁癥狀，但隨著治療時間的延長，療效逐漸降低，此外氟西汀能降低青少年抑郁癥患者的自殺風(fēng)險。FOSTER S等[16]對TADS數(shù)據(jù)進(jìn)行二次分析，同樣證實氟西汀聯(lián)合CBT較單一治療方式的療效更佳。REYAD A A等[17]的一項Meta分析中納入了7項RCT，發(fā)現(xiàn)氟西汀作為青少年抑郁癥治療的一線SSRI類藥物，具有良好的療效、耐受性和安全性，與TADS[15]結(jié)論不同的是患者的自殺風(fēng)險無顯著變化。

研究[18-19]發(fā)現(xiàn)，氟西汀不僅可通過調(diào)節(jié)杏仁核-海馬區(qū)、背側(cè)前扣帶回皮質(zhì)區(qū)等與青少年抑郁癥相關(guān)的腦區(qū)域功能而改善患者情緒，還可調(diào)節(jié)與抑郁癥發(fā)病相關(guān)的趨化因子水平，如人巨噬細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)和趨化因子干擾素誘導(dǎo)蛋白-10(IP-10)等。然而，關(guān)于這些機(jī)制在青少年抑郁癥患者群體中作用的研究較少，且相關(guān)研究結(jié)論存在不一致性，未來還需開展更深入的研究予以證實。

1.2 舍曲林

張久平等[6]對當(dāng)?shù)蒯t(yī)院兒童和青少年的精神類藥物使用情況進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)舍曲林的處方量占27.2%, 是使用最多的抗抑郁藥。SAITO T等[5]調(diào)查了日本青少年抑郁癥的治療現(xiàn)狀，發(fā)現(xiàn)在官方未批準(zhǔn)兒童和青少年抑郁癥使用SSRI的情況下，有64%的青少年患者接受SSRI治療，其中首選藥物為舍曲林(占受訪者的23%), 其次是氟伏沙明(占受訪者的13%)。由此可見，超說明書用藥現(xiàn)象在臨床較為常見，但同時也反映出舍曲林對青少年群體的療效和安全性得到了許多臨床醫(yī)師和患者的認(rèn)可。HETRICK S E等[20]的一項大型Meta分析也支持這一觀點(diǎn)，其認(rèn)為舍曲林能夠用作青少年抑郁癥的首選藥物。與氟西汀相比，舍曲林對青少年抑郁癥患者癥狀的改善程度相近，兩者在認(rèn)知改善方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但舍曲林的不良反應(yīng)更少，提高睡眠質(zhì)量的作用更強(qiáng)[21]。

舍曲林除了具有抑制5-羥色胺(5-HT)再攝取的作用外，還可調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性。一項動物實驗[22]結(jié)果表明，舍曲林對sigma-1受體具有高親和力(低于氟伏沙明)，可抑制sigma-1受體介導(dǎo)的神經(jīng)生長因子(NGF)誘導(dǎo)神經(jīng)軸突生長過程，且呈濃度依賴性，但sigma-1受體與不良反應(yīng)間的關(guān)系目前尚不清楚。

1.3 氟伏沙明

與舍曲林類似，氟伏沙明至今仍未被FDA批準(zhǔn)用于青少年抑郁癥的治療，但其超說明書用藥現(xiàn)象在日本、澳大利亞等國家普遍存在[5, 8]。2000年，中國國家食品藥品監(jiān)督管理局(CSFDA)批準(zhǔn)氟伏沙明用于治療強(qiáng)迫癥和抑郁癥，但未明確氟伏沙明是否適用于青少年抑郁癥。中國學(xué)者發(fā)表的一些RCT[23-25]結(jié)果顯示，氟伏沙明能有效改善青少年抑郁癥狀，對青少年患者具有良好的療效、安全性和耐受性，但這些實驗樣本量偏小，缺乏自殺風(fēng)險等相關(guān)數(shù)據(jù)，隨訪期也較短，有待開展多中心、大樣本量的臨床研究進(jìn)一步證實。此外，氟伏沙明是SSRI中親和力最高的sigma-1受體激動劑，能促進(jìn)NGF誘導(dǎo)神經(jīng)軸突生長(與舍曲林作用相反)，以調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性，在改善認(rèn)知功能方面具有優(yōu)勢[22]。

藥代遺傳學(xué)研究[26-28]表明, SSRI等藥物主要由細(xì)胞色素P450(CYP450)酶代謝，而SSRI對CYP450酶具有一定抑制作用，如氟西汀和帕羅西汀是CYP2D6酶的強(qiáng)抑制劑，西酞普蘭和艾司西酞普蘭主要抑制CYP2C19酶，氟伏沙明則對CYP1A2、CYP2D6、CYP2C19、CYP3A4等多種代謝酶具有抑制作用，因此氟伏沙明可能會有更多的藥物相互作用，這一機(jī)制可在一定程度上解釋不同SSRI類藥物在不良反應(yīng)、藥物代謝等方面的差異性。

1.4 西酞普蘭與艾司西酞普蘭

西酞普蘭是一種外消旋體，包含S-對映體(S-西酞普蘭，即艾司西酞普蘭)和R-對映體(R-西酞普蘭)，二者互為對稱，治療抑郁癥時, S-對映體起主要作用，而R-對映體無活性，甚至可能抑制S-對映體的療效[29], 基于此理論，艾司西酞普蘭比西酞普蘭更有效。然而有學(xué)者[30-31]對成人群體進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，艾司西酞普蘭與西酞普蘭的臨床療效相近，兩者不良反應(yīng)相似且輕微，常見惡心等胃腸道反應(yīng)，但艾司西酞普蘭似乎對重度抑郁癥更有效。相較于其他SSRI類藥物，西酞普蘭和艾司西酞普蘭具有引發(fā)QT間期延長的風(fēng)險(西酞普蘭的風(fēng)險高于艾司西酞普蘭)，會誘發(fā)心臟相關(guān)不良事件[32]。盡管現(xiàn)有研究[20, 33-34]大多支持艾司西酞普蘭可作為青少年群體的一線用藥，但該風(fēng)險可能限制西酞普蘭與艾司西酞普蘭(尤其是西酞普蘭)在青少年抑郁癥中的進(jìn)一步推廣使用。

1.5 帕羅西汀

2004年，出于對帕羅西汀等SSRI類藥物會增大青少年抑郁癥患者自殺風(fēng)險的擔(dān)憂, FDA發(fā)布了針對所有SSRI的黑框警告，提示臨床醫(yī)師應(yīng)謹(jǐn)慎使用此類藥物[13-14, 35-36]。HETRICK S E等[20]也認(rèn)為，青少年患者服用帕羅西汀相較于服用安慰劑會有更多的自殺行為。此外，帕羅西汀和氟西汀均為CYP2D6的強(qiáng)抑制劑，可抑制由CYP2D6代謝的抗精神病藥物、β受體阻滯劑等多種藥物的代謝[37], 若與這些藥物聯(lián)用，可能會導(dǎo)致更多的不良后果[37-38]。因此，醫(yī)師在臨床實踐中應(yīng)謹(jǐn)慎將帕羅西汀用于青少年抑郁癥的治療。

2 增效治療

盡管SSRI已被廣泛應(yīng)用于青少年抑郁癥患者群體中，但仍有許多患者療效欠佳甚至無效[39]。對于這部分患者，臨床醫(yī)師可考慮實施增效治療。小劑量的阿立哌唑、利培酮、喹硫平等非典型抗精神病藥物與SSRI聯(lián)用時具有協(xié)同作用，能增強(qiáng)SSRI的臨床療效，且副反應(yīng)較小[39], 但用藥前應(yīng)避免選用具有不恰當(dāng)相互作用的藥物[37]。此外，氨磺必利也常被用于成人抑郁癥的SSRI聯(lián)合治療中，療效確切[40]。

常用的增效劑還有碳酸鋰、丁螺環(huán)酮、坦度螺酮等藥物[41-42]。蔡仲威等[43]研究表明，碳酸鋰聯(lián)合舍曲林能有效改善青少年抑郁癥患者的臨床癥狀，且能降低不良反應(yīng)發(fā)生率?；颊呤褂娩圎}治療的過程中，醫(yī)師應(yīng)密切監(jiān)測患者血藥濃度，防止出現(xiàn)腎臟、甲狀腺毒性等不良事件[39]。丁螺環(huán)酮和坦度螺酮屬于5-HT1A受體部分激動劑，成人群體研究[41, 44-45]結(jié)果表明，其具有良好的抗焦慮、協(xié)同抗抑郁作用，且安全性高，但不推薦兒童使用。此外，拉莫三嗪、阿戈美拉汀、圣約翰草提取物片、舒肝解郁膠囊、甲狀腺素、葉酸等藥物對SSRI也具有一定增效作用[39, 41-42, 46]。

雖然目前許多藥物對SSRI的增效作用已得到證實，但數(shù)據(jù)多來自于成人患者群體，青少年患者群體的研究數(shù)據(jù)仍較缺乏[45], 未來應(yīng)加強(qiáng)對青少年抑郁癥增效治療機(jī)制、療效及安全性等方面的研究，以進(jìn)一步探索更為安全、有效的增效方案。

3 不良反應(yīng)

服用SSRI對青少年的長期影響目前尚不清楚[11]。短期內(nèi), SSRI可能會產(chǎn)生一些相似而輕微的副反應(yīng)，如頭痛[17]、失眠、疲勞、嗜睡等[47-49]，還可能引起體質(zhì)量增加、生長遲緩和骨密度降低，增加2型糖尿病罹患風(fēng)險等，此外SSRI在成人群體中易引起性功能障礙如勃起障礙、性欲減退等，但缺乏青少年群體此方面的數(shù)據(jù)[11, 50]。所有SSRI類藥物都可能引起胃腸道紊亂癥狀，如舍曲林最易引起惡心、嘔吐、便秘或腹瀉等，西酞普蘭和艾司西酞普蘭最易引起腹痛[49]。在治療初期, SSRI還可能誘發(fā)“激活”癥狀，患者常表現(xiàn)為煩躁、沖動、易怒、情緒不穩(wěn)和興奮等，這種“激活”癥狀似乎與患者自傷、自殺風(fēng)險相關(guān)[48, 51]。

不同SSRI類藥物之間的副反應(yīng)差異是影響臨床決策的重要因素。例如帕羅西汀更易引起體質(zhì)量增加和錐體外系反應(yīng)，此外，帕羅西汀和氟西汀是CYP2D6的強(qiáng)效抑制劑，而氟伏沙明對CYP1A2、CYP2D6、CYP2C19、CYP3A4等具有較強(qiáng)的抑制性[26-28, 37-38], 這種抑制作用與藥物相互作用相關(guān)。此外，將SSRI與其他藥物聯(lián)用或過量服用SSRI可能會引發(fā)5-HT綜合征，這是一種可致命的嚴(yán)重不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為精神狀態(tài)異常、運(yùn)動系統(tǒng)功能障礙、自主神經(jīng)功能紊亂等[52], 然而臨床也有低劑量舍曲林(50 mg/d)引發(fā)5-HT綜合征的報道[53]。氟伏沙明和帕羅西汀半衰期短，應(yīng)避免突然停藥，以防停藥反應(yīng)的發(fā)生; 西酞普蘭和艾司西酞普蘭易引起QT間期延長[32], 用藥期間需密切監(jiān)測心電圖。

不同SSRI類藥物在藥物代謝、不良反應(yīng)方面存在一定差異，臨床醫(yī)師在用藥前需充分考慮藥物特性，給藥后還需監(jiān)測藥物不良反應(yīng)，以便及時采取應(yīng)對措施。

4 SSRI與自殺風(fēng)險

越來越多的證據(jù)表明SSRI會增加青少年抑郁癥患者的自殺風(fēng)險。SAFER D J等[48]開展的一項事后分析發(fā)現(xiàn)，服用SSRI藥物后經(jīng)歷了“激活”癥狀的年輕人比未經(jīng)歷者更容易產(chǎn)生自殺意念及相關(guān)行為，提示SSRI可能與自殺具有一定的相關(guān)性。一項Meta分析[54]認(rèn)為，氟西汀、舍曲林、帕羅西汀會增加患者自殺風(fēng)險，與HETRICK S E等[20]、SHOVAL G等[55]研究結(jié)論一致。BOADEN K等[14]認(rèn)為，帕羅西汀、文拉法辛?xí)骨嗌倌昙毙云趦?nèi)的自殺風(fēng)險顯著增高，而舍曲林會使該風(fēng)險降低。盡管SSRI已成為青少年抑郁癥治療的一線選擇，但不同SSRI類藥物對自殺風(fēng)險的影響機(jī)制及程度仍不明確，臨床醫(yī)師制訂用藥方案時應(yīng)考慮這一風(fēng)險并將其告知患者和家屬。

5 小結(jié)與展望

青少年機(jī)體功能尚未完全發(fā)育成熟，對外界信息的應(yīng)對能力較差[56], 制訂積極有效的治療策略對該群體具有重要意義。臨床醫(yī)師在用藥前需充分考慮青少年個體特質(zhì)及藥物特性，告知患者及家屬SSRI可能的獲益及風(fēng)險(如自殺風(fēng)險)，獲得知情同意后從小劑量開始給藥，合理增加劑量，且用藥期間密切隨訪[5-6, 34], 根據(jù)患者病情變化及時調(diào)整治療方案; 當(dāng)需要增效治療時，應(yīng)充分考慮藥物的相互作用，盡可能避免出現(xiàn)嚴(yán)重副反應(yīng)[46, 52]; 使用SSRI前后，臨床醫(yī)師還應(yīng)評估和監(jiān)測青少年患者的自殺風(fēng)險[7, 11, 20, 54]。

多數(shù)SSRI類藥物對青少年抑郁癥療效確切、安全性高且耐受性良好，其中氟西汀、舍曲林和艾司西酞普蘭可作為首選藥物[14, 17, 20]。雖然SSRI的副反應(yīng)較為常見，但癥狀一般較輕微[47-49]。臨床中普遍存在的超說明書用藥現(xiàn)象[5, 7]折射出SSRI在青少年抑郁癥患者中有很高的適用性和很大的研究空間。未來臨床人員應(yīng)加強(qiáng)SSRI的神經(jīng)生物學(xué)、藥物代謝遺傳學(xué)及其對自殺風(fēng)險作用機(jī)制、影響因素等方面的研究，以期為青少年抑郁癥的臨床治愈和長期預(yù)后改善提供更有效且個體化的用藥方案。