俞柯陽，徐仙赟，劉海金，謝新華，劉 潛

（1.贛南醫(yī)學(xué)院2019級(jí)碩士研究生；2.贛南醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院；3.贛南醫(yī)學(xué)院心腦血管疾病防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；4.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院小兒外科，江西 贛州 341000；5.江西中醫(yī)藥大學(xué)，江西 南昌 330000）

稀土元素包括鑭系元素（鑭到镥）、鈧和釔等17種元素。由于稀土元素的特有理化性質(zhì)，在農(nóng)業(yè)、工業(yè)、醫(yī)學(xué)和其他領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，且隨著稀土的大量開采、精選、加工，稀土元素在環(huán)境基質(zhì)、植物、水體和食品中顯示出積累效應(yīng)［1-3］。我國生產(chǎn)的稀土占世界供應(yīng)量的71%，其中大部分來源于內(nèi)蒙古白云鄂博、江西贛州、四川涼山、內(nèi)蒙古包頭等地。在贛州尋烏的東江，稀土殘留含量達(dá)87.7 mg·L-1，而礦區(qū)附近土壤的稀土濃度更是高達(dá)783～3 179 mg·kg-1［4-5］。稀土鑭的應(yīng)用最為廣泛，在礦區(qū)及其流域環(huán)境中積累明顯，對(duì)人體健康的影響日益顯現(xiàn)。我國稀土鑭主要分布在內(nèi)蒙古包頭以及江西贛州。在包頭白云鄂博的混合型稀土礦中，鑭、鈰、鐠、釹等元素占比達(dá)97%；在江西贛州尋烏的富鑭少釔型離子型稀土中，鑭含量占比在25%～30%，在寧都（葛藤嘴）淺變質(zhì)巖風(fēng)化殼也發(fā)現(xiàn)了大量含鑭的離子型輕稀土。流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究表明，生活在稀土礦區(qū)的兒童和發(fā)育階段接觸鑭的嚙齒動(dòng)物具有神經(jīng)毒性等方面的不良影響［6-7］。本文主要從鑭對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)功能、胚胎形成與發(fā)育、血管結(jié)構(gòu)與功能的影響及發(fā)生機(jī)制進(jìn)行綜述，從而揭示鑭對(duì)機(jī)體的危害及潛在風(fēng)險(xiǎn)。

1 稀土鑭的吸收及體內(nèi)分布

鑭可通過消化道、呼吸道、皮膚等途徑進(jìn)入機(jī)體，據(jù)報(bào)道，口服、皮下注射和肌肉注射吸收率較低，呼吸道、靜脈注射和腹腔注射吸收較快且吸收率高。一般來說，不同物種的吸收率不同，且幼年動(dòng)物吸收率要高于成年動(dòng)物吸收率。鑭進(jìn)入血液后大多呈離子態(tài)，與血液中多種蛋白質(zhì)、磷酸鹽以及紅細(xì)胞壁結(jié)合，然后轉(zhuǎn)運(yùn)到機(jī)體各組織，稀土鑭在各組織器官中分布并不均勻，可能和細(xì)胞膜上的離子通道或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有關(guān)［8-10］。CAO B 等［11］將大鼠按照稀土檸檬酸鹽不同濃度分組后灌胃，再用電感耦合等離子體質(zhì)譜法測定毛發(fā)、血液、脾臟、肝臟、骨骼等組織中的鑭含量，發(fā)現(xiàn)骨骼、肝臟和脾臟樣本中的鑭濃度明顯不可逆升高；血液及頭發(fā)中鑭含量也升高，但這種積累是可逆的，說明不同組織和器官可選擇性地吸收和積累鑭。另外，有研究表明，鑭可通過血腦屏障損傷腦組織從而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過胎盤屏障增加胚胎的不良結(jié)局和通過血睪屏障影響睪丸組織以及精子發(fā)生微環(huán)境，并在各屏障保護(hù)的組織器官中蓄積，影響這些器官的功能［12］。

2 鑭對(duì)機(jī)體的毒性作用

2.1 鑭的神經(jīng)毒性血腦屏障作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周循環(huán)之間的多細(xì)胞血管結(jié)構(gòu)，通過嚴(yán)格控制分子和離子的通過，使大腦組織免受毒素和病原體侵害，并維持神經(jīng)元的功能及信號(hào)傳遞所需的特殊環(huán)境。因此，血腦屏障的完整性及通透性變化將會(huì)影響神經(jīng)元的功能。

2.1.1 鑭對(duì)血腦屏障功能的影響大量研究表明，血液中鑭濃度的升高可影響血腦屏障的結(jié)構(gòu)及通透性。WU J 等［12］研究表明，幼鼠鑭暴露后，血腦屏障毛細(xì)血管超微結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，致通透性增加并出現(xiàn)滲漏現(xiàn)象，血腦屏障內(nèi)鑭含量明顯增加，其機(jī)制可能與基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-9）上調(diào)，連接蛋白（Claudin-5）、緊密連接蛋白（Occludin）和鈣黏蛋白（Cadherin）降低有關(guān)。從氧化還原角度研究發(fā)現(xiàn)，鑭引起血腦屏障障礙與血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化還原障礙，致ROS 生成異常增加，進(jìn)而損傷內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接和黏附連接有關(guān)［13］。WU J等［14］研究表明，鑭還可通過影響細(xì)胞內(nèi)Ca2+介導(dǎo)的RhoA/ROCK 和MLCK途徑，引起VE-鈣黏蛋白的喪失和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的重排，從而導(dǎo)致血腦屏障通透性升高。

2.1.2 鑭對(duì)神經(jīng)元的損傷及學(xué)習(xí)記憶功能的影響鑭對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)功能影響的研究主要集中在學(xué)習(xí)與記憶功能，涉及與短期記憶、長期記憶以及空間定位相關(guān)的海馬區(qū)。

海馬神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鋅穩(wěn)態(tài)是學(xué)習(xí)和記憶能力的重要離子基礎(chǔ)，而鑭可導(dǎo)致海馬神經(jīng)細(xì)胞的鋅穩(wěn)態(tài)紊亂，從而影響大腦中的酶活性和神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，進(jìn)而損害機(jī)體學(xué)習(xí)和記憶能力。研究發(fā)現(xiàn)，給Wistar大鼠口服40 mg·kg-1濃度氯化鑭5 個(gè)月，可明顯降低大腦海馬區(qū)的鋅含量，破壞海馬神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鋅穩(wěn)態(tài)，影響谷氨酸能神經(jīng)元的信息傳遞，導(dǎo)致大鼠學(xué)習(xí)、記憶能力受損［15］。ZHENG L L 等［16］研究發(fā)現(xiàn)，大鼠飲水染毒氯化鑭后，其在Morris 水迷宮實(shí)驗(yàn)中空間記憶能力受損，發(fā)生機(jī)制與鑭促進(jìn)miR-124 的表達(dá)，抑制PI3K、p-Akt 和p-NF-κB、p65 等蛋白生成有關(guān)。此外，SUN W C 等［17］研究表明，鑭的暴露可能通過影響鈣調(diào)蛋白激酶（CaMKⅡ）、miRNA132、GTP 酶激活蛋白（p250GAP）、T 淋巴瘤侵襲轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)因子1（Tiam1）、分離缺陷基因3（PARD3），從而抑制Rac1/PAK 信號(hào)通路及下游調(diào)控蛋白皮層肌動(dòng)蛋白（Cortactin）和肌動(dòng)蛋白相關(guān)蛋白2/3復(fù)合體（Arp2/3 Complex）的表達(dá)，引起海馬神經(jīng)元樹突棘密度降低，學(xué)習(xí)記憶能力下降。

由于鑭具有與鈣相類似的離子特性，因此，La3+可通過Ca2+通道進(jìn)入海馬神經(jīng)元，在細(xì)胞內(nèi)積累，引起線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致三磷酸腺苷（ATP）生成減少及脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增強(qiáng)，降低海馬神經(jīng)細(xì)胞膜Na+-K+-ATPase、Ca2+-ATPase 及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜Ca2+-ATPase的活性，影響其膜電位和興奮性［18］。

YU M 等［19］研究表明，鑭可促進(jìn)線粒體鈣單轉(zhuǎn)運(yùn)體（MCU）復(fù)合體將胞漿鈣轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體內(nèi)，引起海馬神經(jīng)細(xì)胞線粒體基質(zhì)中鈣離子含量異常升高，促進(jìn)線粒體分裂，導(dǎo)致海馬神經(jīng)細(xì)胞線粒體分裂-融合障礙；此外，鑭還可激活PINK1-Parkin 信號(hào)通路，上調(diào)LC3B-Ⅱ的表達(dá)，下調(diào)p62 的表達(dá)，從而誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞過度自噬。

除上述機(jī)制影響海馬結(jié)構(gòu)及學(xué)習(xí)記憶功能外，鑭還可通過增強(qiáng)氧化應(yīng)激，生成ROS 損傷，甚至引起神經(jīng)元凋亡［18］。YUAN L 等［20］研究表明，鑭通過調(diào)控NF-κB-PI3K-Akt-Nrf2 通路引起氧化應(yīng)激，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡。鑭也可促進(jìn)神經(jīng)元內(nèi)TNF-α、IL-1b、iNOS、COX-2、Bax、Caspase-3 等凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，抑制腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)生長因子（NGF）和Bcl-2的表達(dá)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡［21］。

2.2 鑭的生殖毒性由于鑭可通過血睪屏障影響男性的生殖健康，同時(shí)鑭也可影響子宮附件的功能造成子宮附件損傷，因此鑭具有生殖毒性。

YUAN L 等［22］研究顯示，10 mg·kg-1濃度的納米級(jí)氧化鑭可降低睪丸中睪丸特異性金屬硫蛋白樣蛋白（Tesmin）、3β羥基固醇脫氫酶（3β-HSD）和血清抗米勒管激素（AMH）mRNA 的表達(dá)，通過增強(qiáng)氧化應(yīng)激及過度炎癥反應(yīng)損傷血-睪屏障和睪丸間質(zhì)細(xì)胞的凋亡。BADRI N 等［23］把Wistar 大鼠自懷孕1 周起分別腹腔注射7次鑭和腹腔注射7次生理鹽水對(duì)照，觀察到卵子溶酶體、卵巢內(nèi)膜細(xì)胞、子宮肌層和子宮內(nèi)膜細(xì)胞中有大小和形狀特殊的鑭顆粒積聚，結(jié)構(gòu)出現(xiàn)空泡化、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)顯著擴(kuò)張、線粒體改變、壞死細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞。陳言峰等［24］研究表明，長時(shí)間、大劑量的鑭暴露對(duì)雄性動(dòng)物的精子活力、畸形率和頂體完整率都有不同程度的影響。鄧洋等［25］研究表明，高劑量的鑭會(huì)降低大鼠睪丸細(xì)胞酶活性，在睪丸組織形態(tài)上表現(xiàn)為曲細(xì)精管上皮細(xì)胞消失、內(nèi)無精子、管腔破裂、管壁出現(xiàn)萎縮與變形、間質(zhì)細(xì)胞和支持細(xì)胞減少、滲出液增多。

2.3 鑭的發(fā)育毒性LI M S 等［26］采用前瞻性隊(duì)列研究了血清鑭與體外受精-胚胎移植（IVF-ET）結(jié)局的相關(guān)性，結(jié)果顯示，高濃度鑭與臨床妊娠失敗和臨床前自然流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。此外，高濃度鑭暴露組的優(yōu)質(zhì)胚胎也少于低鑭暴露組，高濃度鑭暴露對(duì)體外受精-胚胎移植的結(jié)局有不良影響。

WEI J 等［27］研究包括200 名患有胎兒神經(jīng)管缺陷（NTDs）的孕婦和400 名胎兒健康的孕婦，檢測觀察母體血清中10種稀土元素濃度和NTDs風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，結(jié)果顯示，發(fā)生NTDs 的風(fēng)險(xiǎn)隨著鑭的濃度增加而增加。LIU L J 等［28］研究表明，宮內(nèi)暴露于鑭會(huì)增加胎兒患口裂（OFCs）的風(fēng)險(xiǎn)。在斑馬魚中，鑭的暴露可導(dǎo)致斑馬魚胚胎心肌肥大和心肌收縮，從而影響其心臟形態(tài)，也可延遲斑馬魚胚胎的孵化，降低魚仔的體長，甚至導(dǎo)致魚仔急性死亡的發(fā)生［5］。

2.4 鑭的血管毒性越來越多證據(jù)表明，鑭進(jìn)入血液后大多呈La3+的形式存在，因?yàn)殍|比鈣的親和力強(qiáng)，所以在機(jī)體內(nèi)La3+可競爭性抑制Ca2+的效應(yīng)，阻滯鈣離子通道對(duì)Ca2+的轉(zhuǎn)運(yùn)從而影響血管收縮。一定濃度鑭可通過Caspase-9 和Caspase-3 促進(jìn)血管平滑肌的凋亡及磷酸鈣的沉積，可能加速血管鈣化，加重動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)。劉珊珊等［29］研究發(fā)現(xiàn)，妊娠Wistar 雌性大鼠染鑭可引起仔鼠血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達(dá)降低，進(jìn)而影響血管的結(jié)構(gòu)和功能。

稀土鑭可通過競爭性抑制Ca2+的效應(yīng)，促進(jìn)凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而影響血管的完整性，導(dǎo)致心血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)增加。

3 總結(jié)和展望

稀土鑭在環(huán)境中的污染日趨明顯，特別在礦區(qū)及附近區(qū)域，土壤和水中稀土鑭的含量增加可能會(huì)導(dǎo)致機(jī)體神經(jīng)、生殖、發(fā)育及血管毒性。對(duì)鑭污染區(qū)的長期流行病學(xué)調(diào)查及毒理學(xué)效應(yīng)和機(jī)制進(jìn)一步深入研究很有必要，以全面評(píng)價(jià)并降低其對(duì)機(jī)體的不利影響。