朱鋒，郭文秀，王海龍，牟洋筠

經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）與外科主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（surgical aortic valve replacement，SAVR）是治療重度主動(dòng)脈瓣狹窄的重要手段，其中TAVR治療重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者的適應(yīng)證經(jīng)歷了SAVR禁忌、高危、中危到低危的發(fā)展歷程?！?017 AHA/ACC指南：心臟瓣膜病患者的管理（更新版）》［1］將SAVR禁忌/高危及中危患者采用TAVR治療分別作為Ⅰ類和Ⅱa類推薦。近年來隨著瓣膜研究增多，不同瓣膜的優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)得到了廣泛關(guān)注；隨著TAVR適應(yīng)證的擴(kuò)大（包括低齡和SAVR低?；颊撸┘靶蠺AVR患者預(yù)期壽命延長(zhǎng)，其瓣膜耐用性問題逐漸凸顯。本文主要綜述了TAVR的臨床應(yīng)用及其瓣膜選擇、瓣膜耐用性問題的研究進(jìn)展，旨在為TAVR的臨床應(yīng)用提供參考。

1 TAVR的臨床應(yīng)用

1.1 TAVR在SAVR禁忌患者中的應(yīng)用 PARTNER ⅠB試驗(yàn)納入了358例SAVR禁忌患者，治療1年后結(jié)果顯示，TAVR組患者全因死亡率（30.7%比50.7%）、NYHA分級(jí)為Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)者占比（25.2%比58.0%）均低于標(biāo)準(zhǔn)藥物治療組（P＜0.001）［2］；治療5年后結(jié)果顯示，TAVR組全因死亡率低于標(biāo)準(zhǔn)藥物治療組（71.8%比93.6%，P＜0.001），幸存者NYHA分級(jí)為Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)者占比高于標(biāo)準(zhǔn)藥物治療組（86%比60%，P＜0.05）［3］。上述研究表明，TAVR能降低SAVR禁忌患者死亡率，改善患者心功能。

1.2 TAVR在SAVR高?；颊咧械膽?yīng)用 PARTNER ⅠA試驗(yàn)納入了699例SAVR高?；颊?，結(jié)果顯示，TAVR組與SAVR組患者30 d全因死亡率（3.4%比6.5%，P=0.07）、1年全因死亡率（24.2%比26.8%，P=0.44）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［4］；治療5年后結(jié)果顯示，TAVR組與SAVR組患者死亡率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（67.8%比62.4%，P=0.76）［5］。

1.3 TAVR在SAVR中危患者中的應(yīng)用 PARTNER Ⅱ試驗(yàn)納入了2 032例SAVR中?；颊?，結(jié)果顯示，TAVR組與SAVR組患者30 d全因死亡率（6.1%比8.0%，P=0.11）、2年全因死亡率（19.3%比21.1%，P=0.25）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［6］；TAVR組與SAVR組患者5年全因死亡或致殘性卒中發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（47.9%比43.4%，P=0.21）［7］。SURTAVI試驗(yàn)結(jié)果顯示，TAVR組與SAVR組患者因任何原因死亡或致殘性卒中發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（12.6%比14.0%，P＞0.05）；TAVR組主動(dòng)脈瓣反流與起搏器植入者更多，急性腎衰竭、心房顫動(dòng)發(fā)生率及輸血需求更少，提示對(duì)于SAVR中?；颊?，TAVR是一種不劣于SAVR的選擇［8］。

1.4 TAVR在SAVR低?；颊咧械膽?yīng)用 PARTNER 3試驗(yàn)納入了1 000例SAVR低?；颊?，結(jié)果顯示，隨訪1年TAVR組患者死亡、卒中、再入院復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率低于SAVR組（8.5%比15.1%）［9］。NOTION研究納入的是SAVR低?；颊撸Y(jié)果顯示，隨訪1年TAVR組與SAVR組患者全因死亡、卒中、心肌梗死復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）［10-11］；隨訪5年，TAVR組與SAVR組患者全因死亡、卒中、心肌梗死復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）［12］。POPMA等［13］研究納入的是SAVR低?；颊?，結(jié)果顯示，24個(gè)月時(shí)，TAVR組與SAVR組患者全因死亡或致殘性卒中發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（5.3%比6.7%，P＞0.05）。

研究表明，2年是一個(gè)重要的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，2年內(nèi)TAVR顯示出優(yōu)勢(shì)，2～5年期間SAVR逐漸顯示出優(yōu)勢(shì)，分析其原因可能為TAVR后會(huì)遺留瓣膜旁反流［14］，但5年后TAVR與SAVR哪個(gè)更優(yōu)還需要更多長(zhǎng)期隨訪研究證實(shí)。PARTNER 3試驗(yàn)中使用的是換代后的瓣膜系統(tǒng)，該系統(tǒng)在防止瓣膜反流方面進(jìn)行了優(yōu)化［9］，故隨著瓣膜技術(shù)的發(fā)展，TAVR的長(zhǎng)期效果可能不再劣于甚至優(yōu)于SAVR。

2 TAVR的瓣膜選擇

國外TAVR瓣膜主要有愛德華公司Sapien系列球囊擴(kuò)張式瓣膜、美敦力公司CoreValve自膨脹式瓣膜和波士頓公司lotus系列機(jī)械擴(kuò)張式瓣膜，國內(nèi)TAVR瓣膜主要有Venus-A自膨脹瓣膜、微創(chuàng)醫(yī)療VitaFlow 瓣膜系統(tǒng)和J-Valve心臟瓣膜。郭帥等［15］、潘文志等［16］分析過不同系列瓣膜的優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)。近年來，多個(gè)研究對(duì)不同系列瓣膜進(jìn)行頭對(duì)頭的對(duì)比研究，以期能展示其優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)。

2.1 球囊擴(kuò)張式瓣膜與自膨脹式瓣膜的對(duì)比研究 VAN BELLE等［17］的研究數(shù)據(jù)來自FRANCE-TAVI注冊(cè)研究，2013—2015年該注冊(cè)研究共錄入12 141例原發(fā)性主動(dòng)脈狹窄患者，其中使用愛德華公司Sapien系列球囊擴(kuò)張式瓣膜的患者8 038例、美敦力公司CoreValve自膨脹式瓣膜的患者4 103例，采用傾向性評(píng)分匹配法將不同瓣膜治療的患者進(jìn)行配對(duì)，共匹配到3 910個(gè)對(duì)子，結(jié)果顯示，與使用球囊擴(kuò)張式瓣膜的患者相比，使用自膨脹式瓣膜的患者瓣膜旁反流發(fā)生率（15.5%比8.3%，P＜0.001）、住院死亡率（5.6%比4.2%，P=0.01）及2年死亡率（29.8%比26.6%，P=0.003）均更高。

DEHARO等［18］進(jìn)行的是新一代球囊擴(kuò)張式瓣膜與自膨脹式瓣膜頭對(duì)頭的對(duì)比研究，2014—2018年共選取接受了SAPIEN 3球囊擴(kuò)張式瓣膜或Evolut R自膨脹式瓣膜的31 113例患者，對(duì)基線資料進(jìn)行匹配后，球囊擴(kuò)張式瓣膜組與自膨脹式瓣膜組各10 459例，平均隨訪358 d，中位隨訪時(shí)間為232 d，結(jié)果顯示，球囊擴(kuò)張式瓣膜組全因死亡率（RR=0.88，P=0.005）、心血管死亡率（RR=0.82，P=0.002）、心力衰竭再入院率（RR=0.84，P＜0.001）和起搏器置入發(fā)生率（RR=0.72，P＜0.001）均低于自膨脹式瓣膜組。

LANZ等［19］對(duì)ACURATE neo自膨脹式瓣膜與SAPIEN 3球囊擴(kuò)張式瓣膜的安全性和有效性進(jìn)行分析，主要終點(diǎn)事件是術(shù)后30 d全因死亡、任何原因的卒中、威脅生命或致殘性出血、大血管并發(fā)癥、冠狀動(dòng)脈堵塞需要血運(yùn)重建、急性腎損傷、瓣膜相關(guān)癥狀或因心力衰竭再入院、瓣膜功能不全需再次手術(shù)、中重度瓣膜反流或瓣膜狹窄等，該研究是一項(xiàng)隨機(jī)非劣效性對(duì)比研究，共選取了739例患者，其中ACURATE neo瓣膜組372例、SAPIEN 3瓣膜組367例，結(jié)果顯示，ACURATE neo瓣膜組與SAPIEN 3瓣膜組30 d終點(diǎn)事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（24%比16%，P=0.42） 。

ABDELGHANI等［20］的研究數(shù)據(jù)來自CHOICE研究和CHOICE-Extend Registry，其中CHOICE研究中使用的是美敦力公司CoreValve自膨脹式瓣膜和愛德華公司SAPIEN XT球囊擴(kuò)張式瓣膜，CHOICE-Extend Registry中使用的是美敦力公司Evolut R自膨脹式瓣膜和愛德華公司SAPIEN 3瓣膜，根據(jù)主動(dòng)脈瓣環(huán)直徑將主動(dòng)脈瓣環(huán)分為大瓣環(huán)（＞23 mm）和小瓣環(huán)（≤23 mm）；結(jié)果顯示，針對(duì)大瓣環(huán)患者，愛德華公司SAPIEN XT球囊擴(kuò)張式瓣膜較美敦力公司CoreValve自膨脹式瓣膜有更低的瓣膜旁反流發(fā)生率，而新一代美敦力公司Evolut R自膨脹式瓣膜改善了大瓣環(huán)的密封性，對(duì)小瓣環(huán)具有潛在優(yōu)勢(shì)。

2.2 機(jī)械擴(kuò)張式瓣膜與自膨脹式瓣膜的對(duì)比研究 FELDMAN等［21］比較了機(jī)械擴(kuò)張式瓣膜與自膨脹式瓣膜，該研究共納入了912例SAVR高?；颊?，按照2∶1比例隨機(jī)分配到機(jī)械擴(kuò)張式瓣膜組（607例）和自膨脹式瓣膜組（305例），主要安全終點(diǎn)事件是30 d全因死亡、卒中、威脅生命的出血或大出血、急性腎損傷、大血管并發(fā)癥，主要有效終點(diǎn)事件是1年全因死亡、致殘性卒中和中重度瓣膜旁反流，結(jié)果顯示，機(jī)械擴(kuò)張式瓣膜組并不劣于自膨脹式瓣膜組，建議SAVR高?；颊呖蛇x擇機(jī)械擴(kuò)張式瓣膜。

綜上，球囊擴(kuò)張式瓣膜較自膨脹式瓣膜在降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)與并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面似乎更有優(yōu)勢(shì)，機(jī)械擴(kuò)張式瓣膜不劣于自膨脹式瓣膜；新一代自膨脹式瓣膜改善了大瓣環(huán)的密封性，對(duì)小瓣環(huán)具有潛在優(yōu)勢(shì)。但需要注意的是，上述研究的隨訪時(shí)間較短，最長(zhǎng)為2年，故不同類型瓣膜的長(zhǎng)期使用效果還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 瓣膜耐用性問題

隨著時(shí)間推移生物瓣膜可發(fā)生結(jié)構(gòu)性改變（包括狹窄、關(guān)閉不全或狹窄合并關(guān)閉不全），繼而發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)改變，最終形成結(jié)構(gòu)性瓣膜退化（structural valve degeneration，SVD），而機(jī)械張力或血流應(yīng)力在瓣葉退化并形成SVD的過程中起重要作用，如在血流應(yīng)力作用下瓣膜會(huì)發(fā)生增厚、鈣化、撕裂、破壞等改變［22］。

生物瓣膜衰竭（bioprosthetic valve failure，BVF）指存在嚴(yán)重血流動(dòng)力學(xué)障礙的SVD，也指SVD之外的一些病理生理學(xué)改變，如血栓、感染性心內(nèi)膜炎、不可逆的非結(jié)構(gòu)性瓣膜功能障礙等［22］。2017年，歐洲心胸外科學(xué)會(huì)/歐洲經(jīng)皮心血管介入治療學(xué)會(huì)對(duì)SVD和BVF進(jìn)行了定義［23］，之后多個(gè)臨床試驗(yàn)對(duì)瓣膜耐用性進(jìn)行了研究，且重點(diǎn)關(guān)注5年以上瓣膜的耐用性問題。

3.1 TAVR與SAVR對(duì)比研究 PARTNER ⅠB試驗(yàn)的5年結(jié)果顯示，TAVR患者主動(dòng)脈瓣面積和跨瓣壓力階差穩(wěn)定，其主動(dòng)脈瓣面積為1.52 cm2，跨瓣壓力階差為10.6 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）［3］。PARTNER ⅠA試驗(yàn)［5］結(jié)果顯示，5年后TAVR組與SAVR組瓣膜血流動(dòng)力學(xué)結(jié)果相似，平均主動(dòng)脈瓣面積分別為1.6 cm2和1.5 cm2（P=0.29），平均主動(dòng)脈瓣跨瓣壓力階差分別為10.7 mm Hg和10.6 mm Hg（P=0.92），兩組均未發(fā)現(xiàn)需要手術(shù)換瓣的SVD。PARTNER Ⅱ試驗(yàn)結(jié)果顯示，5年后TAVR組與SAVR組最初的主動(dòng)脈瓣面積改善效果和跨瓣壓力階差減少均得到了較好的維持［7］。

NOTION研究5年結(jié)果顯示，TAVR組患者瓣膜面積大于SAVR組（1.7 cm2比1.2 cm2，P＜0.001），跨瓣壓力階差低于SAVR組（8.2 mm Hg比13.7 mm Hg，P＜0.05），重度瓣膜反流發(fā)生率高于SAVR組（8.2%比0，P＜0.001）［13］。S?NDERGAARD等［24］研究結(jié)果顯示，隨訪6年，TAVR組SVD發(fā)生率為4.8%，低于SAVR組的24.0%（P＜0.05）；TAVR組與SAVR組BVF發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（7.5%比6.7%，P＞0.05）。

3.2 TAVR瓣膜選擇對(duì)比研究 BLACKMAN等［25］研究納入了241例患者，其中64%的患者使用自膨脹式瓣膜，34.7%的患者使用球囊擴(kuò)張式瓣膜，術(shù)后隨訪5～10年，5.3年時(shí)1例患者（0.4%）發(fā)生了嚴(yán)重的SVD，6.1年時(shí)21例患者（8.7%）發(fā)生了中度SVD。DEUTSCH等［26］研究納入了300例患者，分別使用第1代美敦力公司CoreValve自膨脹式瓣膜（214例）和SAPIEN瓣膜（86例），結(jié)果顯示，隨訪7年患者的BVF、SVD發(fā)生率分別為3.6%、14.9%。

3.3 TAVR瓣膜選擇獨(dú)立研究 ELTCHANINOFF等［27］研究納入了378例接受球囊擴(kuò)張式瓣膜治療的患者，至少隨訪5年，結(jié)果顯示，隨訪8年SVD發(fā)生率為3.2%，BVF發(fā)生率為0.58%。PANICO等［28］研究納入了278例TAVR高?；颊?，均使用第3代CoreValve瓣膜系統(tǒng)，生存患者中位隨訪時(shí)間為6.8年，SVD、BVF累積發(fā)生率分別為3.6%、2.5%［28］。BARBANTI等［29］報(bào)道了288例患者，均使用第1代生物瓣膜，隨訪8年結(jié)果顯示，發(fā)生BVF 11例，中度SVD 7例，重度SVD 13例。DURAND等［30］報(bào)道了1 403例患者的結(jié)果，其中83.7%的患者使用球囊擴(kuò)張式瓣膜，隨訪7年發(fā)生BVF 19例、中度SVD 32例、重度SVD 17例，但隨訪5年后患者生存人數(shù)明顯減少，故TAVR瓣膜的長(zhǎng)期耐用性仍需要進(jìn)一步研究。HOLY等［31］報(bào)道了152例使用自膨脹式瓣膜的患者，隨訪5.0～8.9年，結(jié)果顯示，存活超過5年的患者有效瓣口面積為（1.60±0.46）cm2，跨瓣壓力階差為（6.7±3.1）mm Hg，無一例患者發(fā)生SVD；隨訪0.6～5.2年期間5例患者（3.3%）需再行TAVR，1例患者需行SAVR，均歸因于瓣膜旁漏；隨訪8年BVF實(shí)際發(fā)生率為4.5%，提示自膨脹式瓣膜的BVF發(fā)生率較低。

綜上，根據(jù)2017年歐洲心胸外科學(xué)會(huì)/歐洲經(jīng)皮心血管介入治療學(xué)會(huì)對(duì)SVD和BVF的定義，行TAVR的患者隨訪5～10年（多數(shù)為7～8年），其SVD發(fā)生率為3.2%～14.9%，BVF發(fā)生率為0.6%～7.5%［23］。盡管上述研究表明，TAVR瓣膜的SVD和BVF發(fā)生率較低，但該研究尚存在一定局限：樣本量小，TAVR初期主要納入SAVR禁忌或高?；颊?，該部分患者年齡大、合并癥多、預(yù)期壽命短，進(jìn)而可能導(dǎo)致瓣膜耐用性問題出現(xiàn)的概率偏高；部分臨床試驗(yàn)的彩超數(shù)據(jù)主要基于臨床工作需要，而不是按照臨床試驗(yàn)進(jìn)行；再者，瓣膜的更新?lián)Q代、瓣膜投放系統(tǒng)的更新及醫(yī)生臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，均會(huì)影響瓣膜耐用性；此外，實(shí)際工作中鑒別SVD與其他原因所致生物瓣膜功能異常存在困難，尤其是瓣膜血栓，進(jìn)而可能高估SVD的發(fā)生率。

4 小結(jié)

綜上所述，TAVR在SAVR禁忌、高危、中危、低?；颊咧芯哂辛己玫膽?yīng)用前景。不同類型瓣膜的頭對(duì)頭對(duì)比研究提示，球囊擴(kuò)張式瓣膜較自膨脹式瓣膜在降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)與并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面似乎更有優(yōu)勢(shì)，機(jī)械擴(kuò)張式瓣膜不劣于自膨脹式瓣膜；新一代自膨脹式瓣膜改善了大瓣環(huán)的密封性，對(duì)小瓣環(huán)具有潛在優(yōu)勢(shì)；行TAVR的患者隨訪5～10年（多數(shù)為7～8年），其SVD發(fā)生率為3.2%～14.9%，BVF發(fā)生率為0.6%～7.5%，TAVR瓣膜具有良好的耐用性，但限于臨床試驗(yàn)存在的不足，瓣膜的耐用性問題仍需要更多的臨床試驗(yàn)證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：朱鋒、牟洋筠進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、可行性分析，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；郭文秀、王海龍進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集、整理；朱鋒撰寫、修訂論文。

本文無利益沖突。