耿 彪 于煥君 黨和勤 張 麗 張顏波

1.山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，山東 泰安 271000；2.東阿縣人民醫(yī)院，山東 聊城 252200；3.曲阜市人民醫(yī)院，山東 曲阜 273100

復(fù)發(fā)性泌尿道感染（recurrent urinary tract infection，rUTI）是指6 個月內(nèi)發(fā)生至少2 次感染或1年內(nèi)發(fā)生至少3次感染。rUTI 通常為急性單純性膀胱炎，好發(fā)于女性患者，大約60%的女性在其一生中會經(jīng)歷癥狀性急性細(xì)菌性膀胱炎。我國女性尿路感染的致病菌以革蘭氏陰性桿菌為主，大腸埃希菌最常見，其次是革蘭氏陽性球菌、克雷伯氏菌及假單胞菌屬，目前首選的治療方案為呋喃妥因、復(fù)方新諾明（TMP-SMX）、磷霉素，替代療法可選擇氟喹諾酮類和β 內(nèi)酰胺類藥物，療程一般不超過7天［1-2］。據(jù)呋喃妥因美國說明書［3］記載其最常見的藥物不良事件包括惡心（8%）、頭痛（6%）和脹氣（1.5%），其他不良反應(yīng)的發(fā)生率低于1%，按照發(fā)生頻率遞減順序如下：胃腸道（腹瀉、腹痛、便秘、嘔吐）、神經(jīng)系統(tǒng)（頭暈、困倦、弱視）、呼吸系統(tǒng)、過敏（瘙癢、蕁麻疹）、脫發(fā)、發(fā)燒、胰腺炎、結(jié)腸炎、周圍神經(jīng)病變。Kammire 等［4］研究表明呋喃妥因被人熟知的罕見但嚴(yán)重的不良反應(yīng)是肺毒性，其神經(jīng)毒性不太為人所知，發(fā)生率約為0.000 7%。1956年首次報告了由硝基呋喃妥因引起的周圍神經(jīng)病變，1980年以來文獻(xiàn)中報告的證據(jù)較少。rUTI 是一種非常普遍且容易反復(fù)發(fā)作的泌尿系統(tǒng)疾病，呋喃妥因作為一線藥物廣泛應(yīng)用于泌尿道感染患者，rUTI患者往往需要長期服用，從而增加了其神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生的可能性。由于呋喃妥因造成的神經(jīng)毒性罕見且很少被重視，其藥物不良反應(yīng)被誤認(rèn)為是新發(fā)疾病，醫(yī)生會開具新的藥物治療，造成“處方瀑布”現(xiàn)象，導(dǎo)致患者由于不必要治療而處于藥物不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險之中。筆者參與了1 例老年女性rUTI患者服用呋喃妥因后致周圍神經(jīng)損傷的治療，探明其發(fā)生機(jī)制，優(yōu)化治療方案，為臨床出現(xiàn)上述不良反應(yīng)的防治帶來一定參考價值。

1 臨床資料

1.1 一般資料

現(xiàn)病史：患者，女，66 歲，于1 年前無明顯誘因出現(xiàn)頭暈、雙上肢麻木，2 天前頭暈加重，2021 年10月27日以“急性腦血管病收入院”。

既往史：2015 年因“肺癌”行手術(shù)治療，術(shù)后給予化療4 個療程：AP 方案（培美曲塞800 mg+卡鉑400 mg）d1。2020年10月12日以“大便習(xí)慣改變半年”為主訴收入消化內(nèi)科，后出現(xiàn)尿急、尿頻、尿痛、腹部墜痛不適，經(jīng)驗(yàn)使用左氧氟沙星注射液（0.4 g qd ivdrip），效果不佳，10 月19 日尿培養(yǎng)示：大腸埃希菌，對頭孢類、左氧氟沙星敏感，根據(jù)藥敏結(jié)果應(yīng)用頭孢唑肟聯(lián)合左氧氟沙星抗感染治療，有所好轉(zhuǎn)。10 月22 日出院，出院診斷：急性膀胱炎、肺惡性腫瘤個人史、冠心病，出院規(guī)律服用阿司匹林腸溶片、辛伐他汀、尼莫地平、腦心通、丹參滴丸?；颊咴V近2年反復(fù)出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛癥狀10余次，發(fā)作后自行服用呋喃妥因（100 mg，3次/d）療程5～7天，緩解后停藥。

入院查體及檢驗(yàn)、檢查：體溫36.3 ℃，脈搏81次/分，呼吸19次/分，血壓114/62 mmHg。神志清楚，查體合作；頭暈，閉目難立征（+）；D-二聚體1.11 mg/L；載脂蛋白1.61 g/L；腫瘤標(biāo)志物（癌胚抗原、糖類抗原CA15-3、HE4、糖類抗原CA-125、糖類抗原CA19-9）均顯著高于正常值；尿液分析：白細(xì)胞2+、鏡檢白細(xì)胞261。磁共振顯示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)小缺血灶、腦白質(zhì)脫髓鞘改變、右側(cè)頸內(nèi)動脈眼段囊狀凸起。入院診斷：急性腦血管病、肺惡性腫瘤個人史。

1.2 治療經(jīng)過

入院給予阿司匹林腸溶片（100 mg，1 次/d）抗血小板，瑞舒伐他汀片（10 mg，1 次/d）調(diào)脂抗動脈硬化，冠心丹參滴丸（1包，3 次/d，舌下含服）、腦心通膠囊（2粒，3 次/d）改善心臟供血，銀杏達(dá)莫注射液（20 mL，1 次/d，靜滴）、川芎嗪注射液（80 mg，1 次/d，靜滴）改善腦循環(huán)。

入院第3天，頭暈癥狀有所好轉(zhuǎn)，仍感雙上肢麻木，訴出現(xiàn)尿急、尿頻癥狀，醫(yī)師結(jié)合患者10月28日尿液分析：白細(xì)胞2+、鏡檢白細(xì)胞261，患者尿急、尿頻癥狀及病史，診斷為復(fù)發(fā)性單純性膀胱炎，經(jīng)驗(yàn)使用呋喃妥因片（100 mg，3 次/d）抗感染治療，并留取尿液一般細(xì)菌培養(yǎng)+藥敏，后期根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整抗菌藥物。并給予甲鈷胺片（0.5 mg，3 次/d）和維生素B1片（10 mg，3 次/d）營養(yǎng)神經(jīng)，緩解雙上肢麻木治療。

入院第5日，患者主訴頭暈癥狀有所好轉(zhuǎn)，雙上肢麻木較前明顯加重，持物無感覺。追問病史，患者近兩年反復(fù)出現(xiàn)尿急、尿頻癥狀，長期服用呋喃妥因片治療泌尿系感染，服藥后易出現(xiàn)麻木加重現(xiàn)象。根據(jù)患者病情及既往用藥情況，臨床藥師考慮與患者長期服用呋喃妥因片導(dǎo)致周圍神經(jīng)損傷的不良反應(yīng)相關(guān)，建議醫(yī)師停用呋喃妥因片，根據(jù)患者病情加用含酶抑制劑的β-內(nèi)酰胺類藥物。醫(yī)師聽取臨床藥師建議，為患者行肌電圖檢查、神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征［抗GAD65 抗體、抗Zic4 抗體、抗Tr（DNER）抗體等］11 項(xiàng)檢查，加用哌拉西林他唑巴坦鈉粉針（4.5 g，2次/d，靜滴）抗感染治療。肌電圖結(jié)果示：①運(yùn)動傳導(dǎo)（左側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)波幅降低，傳導(dǎo)速度正常范圍）；②感覺傳導(dǎo)（左側(cè)正中神經(jīng)波幅降低、傳導(dǎo)速度減慢）；提示患者存在周圍神經(jīng)損傷。神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征11項(xiàng)均為陰性。臨床藥師告知患者，考慮雙上肢麻木癥狀與使用呋喃妥因?qū)е滤幤凡涣挤磻?yīng)相關(guān)，建議其停用呋喃妥因，繼續(xù)服用營養(yǎng)神經(jīng)藥物甲鈷胺片和維生素B1片。

入院第10日患者尿培養(yǎng)結(jié)果無細(xì)菌生長，頭暈癥狀好轉(zhuǎn)、尿急尿頻癥狀減輕，雙上肢麻木情況較前好轉(zhuǎn)，患者要求出院。臨床藥師建議患者出院后泌尿系感染復(fù)發(fā)后選用阿莫西林克拉維酸鉀（625 mg，3 次/d）治療，繼續(xù)服用營養(yǎng)神經(jīng)藥物治療；平時應(yīng)盡量多飲水降低膀胱炎復(fù)發(fā)率；并應(yīng)保持局部清潔衛(wèi)生，防止細(xì)菌經(jīng)尿道口上行感染膀胱；避免再次服用呋喃妥因或喹諾酮類藥物。出院15日后隨訪得知患者未出現(xiàn)其它不適，雙上肢麻木較前明顯好轉(zhuǎn)，表明此次治療效果良好。

2 討論

2.1 患者出現(xiàn)雙上肢麻木的周圍神經(jīng)損傷考慮與使用呋喃妥因關(guān)聯(lián)性大，分析原因如下：

2.1.1 時間與劑量相關(guān)性 患者2 年前反復(fù)出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛癥狀，自行服用呋喃妥因治療（100 mg，3 次/d，療程5～7天）。服藥后，尿頻、尿急癥狀緩解，一年前出現(xiàn)雙上肢麻木癥狀，服用呋喃妥因期間麻木癥狀較前加重。近日出現(xiàn)尿急、尿頻癥狀后再次服用呋喃妥因，雙上肢麻木癥狀加重，藥師囑其停用呋喃妥因，患者出院后隨訪癥狀減輕。臨床藥師分析，患者雙上肢麻木癥狀與其使用呋喃妥因時間上吻合，且患者間斷服用呋喃妥因2年，其周圍神經(jīng)損傷為其累積服藥出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

2.1.2 呋喃妥因引起神經(jīng)系統(tǒng)損傷的證據(jù)支持 呋喃妥因國內(nèi)外說明書均記錄其導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的藥品不良反應(yīng)，但僅在美國說明書中記載藥品不良反應(yīng)發(fā)生率低于1%，按照頻率遞減順序排列中周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率排在最后一位。?tuhec［4］報道了1 例急性膀胱炎患者，每12 h 服用2片呋喃妥因片（100 mg）后出現(xiàn)幻聽，臨床藥劑師建議停用呋喃妥因后，癥狀明顯改善。Kammire［5］報道了1例間歇性服用呋喃妥因，連續(xù)服用7年后，出現(xiàn)嚴(yán)重的感覺神經(jīng)病變，起初出現(xiàn)左外陰和陰道麻木、性功能障礙、嚴(yán)重大腿疼痛、下肢局部感覺減退、手指和腳趾出現(xiàn)刺痛和疼痛、全身肌肉痙攣和感覺異常，后期出現(xiàn)震顫、肌陣攣、嗅覺缺失、手部無力，神經(jīng)病理性疼痛加重，并擴(kuò)散到上肢和軀干；上下肢遠(yuǎn)端針刺、振動、溫度和本體感覺降低；肌電圖提示有小纖維神經(jīng)病變；停止呋喃妥因治療21 個月后，患者的神經(jīng)功能幾乎完全恢復(fù)。李一凡等［6］報道了1例因尿頻連續(xù)服用呋喃妥因40余年的病例，患者40年前疑似患周圍神經(jīng)病未治療，近5 個月后出現(xiàn)雙下肢麻木、疼痛、行走踩棉花感等癥狀。畢學(xué)玲等［7］報道了1例服用呋喃妥因3天后出現(xiàn)雙手發(fā)麻，后發(fā)展到雙手指如針刺樣麻痛；雙足初起蟻行感漸至踝關(guān)節(jié)，后麻痛持續(xù)加重；同時伴頭痛、納差；診斷為中毒性多發(fā)性神經(jīng)炎。

呋喃妥因?qū)е碌纳窠?jīng)毒性與以軸索性多神經(jīng)病為主的對稱性感覺運(yùn)動相關(guān)，神經(jīng)病理表現(xiàn)為瓦勒氏變性，繼發(fā)于營養(yǎng)缺失或各種毒素的刺激，引起節(jié)段性脫髓鞘導(dǎo)致遠(yuǎn)端軸突丟失，其功能是負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)的合成。這些蛋白質(zhì)對軸突和髓鞘的生長和發(fā)育至關(guān)重要?？咕钚钥赡苁怯捎诟蓴_細(xì)菌碳水化合物代謝誘導(dǎo)乙酰輔酶-A抑制，與呋喃妥因神經(jīng)毒性的機(jī)制相同。另一種假說認(rèn)為，潛在的共病可能導(dǎo)致亞臨床神經(jīng)損傷，并由呋喃妥因加重。它還可能作為葉酸拮抗劑引起神經(jīng)病變［8］。

2.1.3 其他因素 患者有腫瘤病史，行神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征11 項(xiàng)檢查，結(jié)果均為陰性，排除了副腫瘤相關(guān)的中樞神經(jīng)損傷；患者無其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病；患者長期服用的阿司匹林腸溶片、辛伐他汀、尼莫地平、腦心通、丹參滴丸，說明書及文獻(xiàn)未涉及神經(jīng)毒性的不良反應(yīng)或發(fā)生概率極低，且時間與劑量關(guān)聯(lián)性不大。

綜上所述，考慮該患者出現(xiàn)雙上肢麻木的周圍神經(jīng)損傷與使用呋喃妥因關(guān)聯(lián)性大。

2.2 泌尿系感染治療

復(fù)發(fā)性膀胱炎的治療通常與急性單純性膀胱炎相同。治療一線療法是呋喃妥因、TMP-SMX、磷霉素，療程一般不超過7天；二線療法包括氟喹諾酮類和β內(nèi)酰胺類藥物［1，3］。另外，存在復(fù)發(fā)性膀胱炎的絕經(jīng)后女性可以使用陰道雌激素［1］。非藥物療法如增加飲水可降低膀胱炎發(fā)生率，一項(xiàng)試驗(yàn)顯示增加液體攝入量使膀胱炎的發(fā)生率降低大約50%［9］。

一線藥物呋喃妥因在1953 年獲得美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)后，成為下尿路感染（UTI）的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物［10］。對于急性感染的治療，建議的方案是每天4次口服50～100 mg，為期1周。根據(jù)《中國女性尿路感染診治專家共識》［11］：下尿路感染可選用阿莫西林克拉維酸鉀（500 mg，2 次/d）、頭孢泊肟（100 mg，2 次/d）、頭孢地尼（300 mg，2 次/d）和頭孢羥氨芐（500 mg，2 次/d），每種藥均為持續(xù)使用5～7日。

臨床藥師建議醫(yī)師使用含酶抑制劑的β-內(nèi)酰胺類抗感染治療是合理的。

2.3 臨床藥師監(jiān)護(hù)意見

神經(jīng)毒性是使用呋喃妥因罕見的不良反應(yīng)，由于其少見性也容易被臨床醫(yī)師忽視。鑒于泌尿系感染的復(fù)發(fā)率高，對于服用呋喃妥因尤其是長期服用呋喃妥因治療尿路感染的患者，醫(yī)師應(yīng)當(dāng)提高警惕，當(dāng)患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病時，應(yīng)當(dāng)注意甄別是否是呋喃妥因不良反應(yīng)所致。出現(xiàn)神經(jīng)副作用時排除其他新發(fā)疾病后，應(yīng)當(dāng)立即停藥，根據(jù)指南并結(jié)合藥敏結(jié)果選擇敏感抗菌藥物治療，同時加用營養(yǎng)神經(jīng)的藥物甲鈷胺、維生素B1，密切監(jiān)護(hù)患者周圍神經(jīng)損傷情況，定期復(fù)查肌電圖。

綜上，本案例臨床藥師參與1 例女性rUTI 患者服用呋喃妥因后致周圍神經(jīng)損傷不良反應(yīng)的應(yīng)對處理過程，針對患者情況，查找國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)與指南，分析該不良反應(yīng)的發(fā)生原因及處理措施并幫助醫(yī)師制定個體化給藥方案；同時密切監(jiān)測患者用藥情況，醫(yī)師采納藥師建議，最后該患者達(dá)到了滿意的治療效果，臨床藥師在患者治療過程中發(fā)揮了積極的作用。本文可為臨床出現(xiàn)上述藥品不良反應(yīng)的防治帶來一定參考價值，臨床藥師在參與臨床實(shí)踐時，應(yīng)注意為患者提供個性化的用藥監(jiān)護(hù)，為臨床提供更優(yōu)質(zhì)的藥學(xué)服務(wù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突