王霞 薛凌宇

山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，山東 泰安 271000

腎性貧血是指各類腎臟疾病導(dǎo)致腎功能下降，促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）生成減少，造血原料如鐵的不足，代謝物質(zhì)難以及時排出，尤其是毒性物質(zhì)干擾紅細(xì)胞生成或促使其破壞造成的貧血。目前男性血紅蛋白（hemoglobin，Hb）低于13.0 g/dL，絕經(jīng)前期女性Hb低于12.0 g/dL，妊娠期低于110 g/L，即可診斷為貧血［1］。近年來相關(guān)研究顯示，在未行透析治療患者中，慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）3～5 期的青壯年患者貧血發(fā)生率約28%，隨著病情演變，CKD 5期年輕患者中貧血發(fā)生率達53.9%，老年患者貧血更為常見，在CKD 3～ 5 期分別約為43.9%、64.0%和72.8%［2］。根據(jù)中國透析結(jié)局與實踐模式研究（DOPPS）的相關(guān)報道：CKD血液透析（hemodialysis，HD）患者貧血發(fā)生率在日本及北美國家DOPP 患者中約為10%，在我國發(fā)生率較前者多一倍，以青年、開始進行血液透析的CKD 患者為主［3］。腎性貧血在終末期腎臟病患者中普遍存在，加速了終末期腎臟病的進展，極大地提升了患者的死亡風(fēng)險［4］。本文綜述了腎性貧血發(fā)病機制的進展，為早發(fā)現(xiàn)早治療腎性貧血提供新的思路。

1 腎性貧血與HIF通路

1.1 EPO的生成與HIF

EPO 是主要由腎促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生細(xì)胞（renal erythropoietin-producing cells，REPCs）產(chǎn)生的一種糖蛋白激素，結(jié)合成紅細(xì)胞（erythroblast）表面EPO 受體（EPO receptor，EPOR），EPOR 是一種跨膜糖蛋白，EPO與其結(jié)合后，使其構(gòu)象改變，通過JAK2途徑激活下游信號進而促進紅細(xì)胞生成［5］，REPCs位于腎小管和毛細(xì)血管之間的間質(zhì)間隙，此處供氧量低，消耗氧量高，對血氧飽和度變化較為敏感［6］，并可據(jù)此變化指導(dǎo)EPO 的生成。低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor,HIF）是一種具有轉(zhuǎn)錄活性、在細(xì)胞處于低氧環(huán)境發(fā)揮作用的因子，HIF由氧依賴性的α亞基和持續(xù)表達的β亞基形成的異二聚體。HIF-α是氧高度敏感因子，分為1α、2α、3α三種亞型［7］。HIF-1α 在體內(nèi)廣泛表達，對造血干細(xì)胞的產(chǎn)生、生長尤為重要［8］，同時通過轉(zhuǎn)錄可促進如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、胰島素樣生長因子-2 等基因的表達［9］，也參與鐵代謝中關(guān)鍵蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的調(diào)節(jié)［10］，HIF-2α具有細(xì)胞表達選擇性，小鼠基因敲除HIF-2α 影響缺氧誘導(dǎo)的EPO 的表達，EPO 主要由腎皮質(zhì)管周細(xì)胞產(chǎn)生，在缺氧時僅表達HIF-2α亞型［8］，小鼠肝臟的EPO貧血誘導(dǎo)也是依賴HIF-2α 的誘導(dǎo)［10］等，諸多研究說明HIF-2α是EPO合成的關(guān)鍵因素，HIF-2α也在腸道吸收鐵的過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用［9］；目前對HIF-3α生物學(xué)功能了解較少，可能通過基因表達抑制HIF-1α、HIF-2α的產(chǎn)生。脯氨酸羥化酶結(jié)構(gòu)域酶（prolyl hydroxylase domain，PHD）是降解HIF-α 的主要酶，屬于Fe2+，2-酮戊二酸（2-oxogluarate，2-OG）依賴性雙加氧酶，有3 種亞型，3 種亞型分布區(qū)域不同，功能各異，常氧條件下PHD2調(diào)節(jié)HIF的活性，HIF-PH酶發(fā)揮催化活性控制HIF 需要氧氣參與［7］，在正常氧濃度狀態(tài)下，HIF-α是持續(xù)合成、半衰期為5 min，PHD 識別并使其氨基酸序列上的脯氨酸殘基發(fā)生鐵依賴性羥基化，結(jié)合希佩爾-林道病腫瘤抑制蛋白（pVHL），通過E3 連接酶復(fù)合物將其攜帶至蛋白酶體進行泛素化快速降解。在機體缺氧狀態(tài)下，PHD活性下降，HIF-α脯氨酸殘基未被羥基化，停止下游信號，HIF-α 易位在細(xì)胞核中與HIF-β 結(jié)合形成HIF，并與轉(zhuǎn)錄輔因子結(jié)合，后結(jié)合靶基因上缺氧反應(yīng)元件（hypoxic response element，HRE）的特定序列，激活HIF 信號途徑，促進含有EPO 靶基因的轉(zhuǎn)錄［11］。

1.2 鐵代謝與HIF

人體中約有3～4 g鐵，大部分存在于骨髓的網(wǎng)織內(nèi)皮系統(tǒng)及Hb 中，少部分儲存在肝脾、肌肉中，約90%的鐵來自衰老紅細(xì)胞，約10%來自儲存鐵及膳食鐵，鐵對細(xì)胞增殖和凋亡、DNA合成及修復(fù)、氧化還原反應(yīng)至關(guān)重要，同時Hb 生成取決于血液循環(huán)中持續(xù)且穩(wěn)定的鐵供應(yīng)［12］。鐵缺乏分為絕對性和功能性鐵缺乏，前者主要指鐵儲量嚴(yán)重減少或缺失，后者是指有充足的鐵儲備，但鐵的可利用性不足［13］。絕對性鐵缺乏病因包括進食狀態(tài)差、進食含鐵食物少、藥物（如抑酸劑的影響）、失血（如女性月經(jīng)量過多或HD患者透析管道滯留血）等；而鐵調(diào)素（hepcidin）水平增高、炎癥因子等影響鐵的釋放及利用進而導(dǎo)致相對性鐵缺乏。食物中鐵以Fe3+為主，在腸上皮細(xì)胞頂膜側(cè)刷狀緣經(jīng)十二指腸細(xì)胞色素b（dundenal cytochrome b，Dcytb）還原為亞鐵（Fe2+），由二價金屬轉(zhuǎn)運蛋白（divalent metal transporter 1，DMT1）輔助轉(zhuǎn)運至細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白（ferroportin，F(xiàn)PN）轉(zhuǎn)運至血漿，參與紅細(xì)胞的生成，其余儲存到肝臟和維持各細(xì)胞代謝。當(dāng)機體缺鐵時，儲存鐵通過基底膜側(cè)FPN轉(zhuǎn)運至血液循環(huán)供機體利用［11］。鐵平衡狀態(tài)的維持需要多種因素協(xié)同調(diào)節(jié)，目前Hepcidin-FPN 軸、DMT1、Dcytb、HIF在鐵代謝中的作用得到廣泛關(guān)注。

Hepcidin 是一種由25 個氨基酸組成的維持鐵穩(wěn)態(tài)的中樞調(diào)節(jié)因子，也是炎癥性貧血的介質(zhì)［14］，主要通過結(jié)合FPN，誘導(dǎo)其復(fù)合物泛素化，后內(nèi)在化降解溶酶體，減少腸道吸收鐵和巨噬細(xì)胞儲存鐵的釋放進而限制鐵的吸收［15］。敲除hepcidin基因的動物模型實驗結(jié)果顯示，hepcidin 的缺失被證明可以改善腎性貧血［16］。Hepcidin水平隨腎臟疾病進展而增高［12］，高水平的hepcidin 可以預(yù)測CKD 貧血的嚴(yán)重程度，其預(yù)測程度在晚期CKD患者伴有嚴(yán)重貧血時最為明顯［16］，hepcidin 表達水平本身受多種生理信號的復(fù)雜整合調(diào)節(jié)，鐵信號、炎癥、紅細(xì)胞生成刺激、雌激素等皆可影響hepcidin 水平。鐵負(fù)荷主要通過激活BMP6-HJV-SMAD 途徑刺激其表達，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體2（TFR2）和血色素沉著癥蛋白（HFE）也可誘導(dǎo)hepcidin 表達［16］；炎癥通過Janus 激酶/信號轉(zhuǎn)錄因子及轉(zhuǎn)錄激活因子通路（JAK/STAT）和BMP6-SMAD 通路的相互作用指導(dǎo)其表達［6］。紅細(xì)胞生成刺激可抑制hepcidin 表達，紅細(xì)胞在需要造血的應(yīng)激下產(chǎn)生紅鐵酮，紅鐵酮是由機體紅細(xì)胞前體產(chǎn)生的激素，可直接抑制hepcidin的合成［17］。

FPN 是溶質(zhì)載體蛋白家族中的一員，由571 個氨基酸組成，分子量為65～70 Kd，是目前唯一已知的鐵輸出蛋白。其生物學(xué)功能主要是將鐵在不同類型細(xì)胞之間及細(xì)胞到血液循環(huán)間轉(zhuǎn)運。所有鐵轉(zhuǎn)移到等離子體中都是通過FPN 介導(dǎo)［15］，F(xiàn)PN 在不同細(xì)胞中表達各異，既往多項研究表明，F(xiàn)PN 基因缺失、突變或失活的小鼠發(fā)生了發(fā)育畸形及導(dǎo)致了胚胎死亡的結(jié)果，若特異性敲除腸上皮細(xì)胞FPN會導(dǎo)致嚴(yán)重缺鐵性貧血，進一步研究發(fā)現(xiàn)FPN在成熟紅細(xì)胞和成骨細(xì)胞中也有表達，特異性敲除紅細(xì)胞FPN 基因的小鼠較對照組出現(xiàn)貧血且易感染瘧疾，這表示FPN 在氧化應(yīng)激和感染等方面對紅細(xì)胞起保護作用［18］。FPN 表達的調(diào)控機制非常復(fù)雜且靈活，在不同階段如轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后、翻譯后和細(xì)胞水平等有嚴(yán)格把控，在同一階段不同細(xì)胞類型中的調(diào)節(jié)也不相同［18］，在其翻譯后發(fā)揮轉(zhuǎn)運體作用的調(diào)控主要受hepcidin 控制。FPN 的合成受鐵、血紅素濃度及缺氧、炎癥信號等的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。在其啟動子序列中，轉(zhuǎn)錄起始位點有一個抗氧化反應(yīng)元件（ARE），AREs可以與Bach1（使其基因抑制）或Nrf2（使其基因激活）結(jié)合。FPN的表達依賴于轉(zhuǎn)錄因子SpiC的發(fā)育。SpiC 活性通常被Bach1 抑制［15］，血紅素通過Bach1/Nrf2 復(fù)合物轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)FPN，降解Bach1，表達SpiC并促進Nrf2促進FPN的轉(zhuǎn)錄激活；鐵不僅由于本身對FPN的鐵蛋白結(jié)合位點具有穩(wěn)定作用，可以極大地增強鐵蛋白與FPN的結(jié)合［19］，而且在翻譯水平促進FPN mRNA的表達，F(xiàn)PN mRNA上有50鐵反應(yīng)元件（iron reaction element，IRE），該元件結(jié)合IRP蛋白，導(dǎo)致FPN 翻譯抑制，鐵阻止IRPs 與Fpn mRNA 結(jié)合，使其翻譯繼續(xù)進行。血紅素和鐵介導(dǎo)的FPN 表達的順序誘導(dǎo)增強巨噬細(xì)胞有效回收及降解鐵的能力［15］。

1.3 缺氧誘導(dǎo)因子與鐵代謝的相關(guān)性

Hepcidin 啟動子中有HIF 結(jié)合位點，HIF 可直接調(diào)節(jié)hepcidin［17］，Ginzburg等［20］發(fā)現(xiàn)隨著HIF濃度增加和紅細(xì)胞增多，可抑制由炎癥導(dǎo)致的hepcidin的上調(diào)，EPO 依賴性通路（如通過ERFE）對HIF 抑制hepcidin 的表達至關(guān)重要，十二指腸細(xì)胞中，F(xiàn)PN的生成受到缺氧、缺鐵的強烈調(diào)節(jié)，HIF的降解是由脯氨酸殘基的鐵依賴性羥基化觸發(fā)的，缺鐵可以穩(wěn)定HIF；FPN 基因的啟動子包含HRE，HIF-2α 與HRE結(jié)合，上調(diào)FPN的表達水平［10］；既往研究發(fā)現(xiàn)，小腸HIF-2α 缺乏的小鼠，DMT1 及FPN mRNA 的表達水平下降，說明HIF-2α 促進DMT1 及Dcytb 基因的表達［15］；HIF-2α誘導(dǎo)EPO生成致紅細(xì)胞產(chǎn)生紅鐵酮，間接性抑制hepcidin 生成［8］；多項研究已證明編碼轉(zhuǎn)鐵蛋白及其受體的基因是HIF直接靶點［9］，HIF可提高以上兩種蛋白及銅藍蛋白表達水平，促進鐵的轉(zhuǎn)運及可利用性［8］；在細(xì)胞內(nèi)鐵水平低時，IRPs結(jié)合FPN mRNA 上的IRE，阻礙FPN 的翻譯；相反，細(xì)胞內(nèi)鐵積累較多時，IRPs 與IRE 解離，使FPN mRNA 的翻譯增加，加速鐵的輸出［9］。

2 腎性貧血與炎性因子

CKD因腎臟代謝能力受損，在一定程度上被認(rèn)為是一種炎癥性疾?。?1］，同時貧血降低患者免疫能力，增加感染風(fēng)險，促進炎癥進展。CKD 患者一直被視為處于一種炎性狀態(tài)，白細(xì)胞介素（interleukin，IL）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNFα）等在腎性貧血患者中明顯升高。這與腎功能損傷致腎小球濾過率下降進而使促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生增加及清除減少、氧化應(yīng)激、脂肪代謝紊亂等因素有關(guān)，隨疾病進展，炎癥因子水平更高，進一步加重疾病進展，提高終末期腎病患者的死亡率。IL-6 在炎癥性腎性貧血過程中作用巨大，主要通過影響紅細(xì)胞生成、加重腎臟纖維化、誘導(dǎo)低鐵血癥促進貧血發(fā)展，同時與成年患者死亡率獨立相關(guān)［22］。近期研究發(fā)現(xiàn)IL-6 不僅能通過改變炎癥作用導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加，使紅細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化，進而導(dǎo)致紅細(xì)胞易破碎［24］，還可能對紅系前體細(xì)胞具有次級抑制作用［20］；正常情況下衰老紅細(xì)胞膜被巨噬細(xì)胞識別，而炎癥細(xì)胞因子增強巨噬細(xì)胞的吞噬作用［24］，導(dǎo)致過多紅細(xì)胞被識別及清除。在腎臟損傷時，炎癥因子如TNF-α、IL-1β、IL-6 等通過激活核因子κB（nuclear factor-κB）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使REPCs 轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，失去生成EPO 的能力，分泌膠原蛋白促進腎纖維化［6］。促炎細(xì)胞因子同時在多個層面上影響紅細(xì)胞生成，早期研究發(fā)現(xiàn)炎癥因子可以抑制紅系祖細(xì)胞的增殖，早期相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)IL-1 和TNF-α抑制離體大鼠腎臟和人肝癌細(xì)胞中EPO的表達，進而抑制EPO 的生成。Santos 等［25］的研究證明IL-1、TNF-α 等炎癥因子與EPO 抵抗相關(guān)。Khalil等［26］在研究炎性因素導(dǎo)致促紅素低反應(yīng)性的實驗中發(fā)現(xiàn)，Hb 與IL-6、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）等炎癥因子水平呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，即炎癥因子與貧血的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。炎癥因子主要通過促進hepcidin表達調(diào)節(jié)鐵代謝，IL-6是hepcidin合成的積極調(diào)節(jié)因子［17］，IL-6 與糖蛋白130 結(jié)合形成復(fù)合物，激活Janus 激酶使STAT3 磷酸化，在細(xì)胞核內(nèi)，結(jié)合hepcidin基因上STAT3反應(yīng)元件，促進hepcidin轉(zhuǎn)錄［27］。IL-10、IL-22 通過直接激活靶細(xì)胞STAT3信號通路來誘導(dǎo)hepcidin表達［28］。炎癥因子同時可以降低STAT5磷酸化水平，抑制跨膜絲氨酸蛋白酶6 的表達，促進hepcidin 表達［29］。IL-1β 通過BMP 受體通路、SAMD 通路促進hepcidin 的表達，研究證明激活素B也能通過增加SAMD信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的磷酸化來提高hepcidin的表達［30］。

3 腎性貧血與PTH

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進在CKD 患者中普遍存在，甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）升鈣降磷，血磷主要依靠腎排泄，腎小球濾過率降低時，血磷升高，血鈣降低，由于低骨化三醇、低鈣、高磷和高成纖維細(xì)胞生長因子23 與PTH 升高相互作用刺激PTH的合成和分泌，提高甲狀旁腺細(xì)胞的增殖率［31］，繼而引起SHPT，高水平的PTH及FGF23不僅在調(diào)節(jié)鈣磷代謝及腎性骨病方面有重要影響，對骨外組織也有諸多不良影響，如導(dǎo)致左心室肥厚、腎性貧血、炎癥等。PTH 也是一種尿毒癥毒素，對EPO的釋放、紅細(xì)胞的生成及壽命有直接或間接影響，Chen等［32］使用甲狀旁腺切除術(shù)（parathyroidectomy，PTX）觀察PTX 組和對照組Hb水平，研究發(fā)現(xiàn)PTX 組貧血癥狀逐漸改善，Hb 水平持續(xù)性升高，而未行PTX 手術(shù)的對照組，貧血癥狀加重。過高水平的PTH會對機體產(chǎn)生以下影響：增強破骨細(xì)胞活性，誘導(dǎo)骨髓纖維化，破壞骨髓微環(huán)境，早期也有實驗證明高水平PTH顯著抑制小鼠骨髓紅系祖細(xì)胞，進而抑制紅細(xì)胞生成；相關(guān)研究表明PTH過多可促進鈣進入紅細(xì)胞，增加紅細(xì)胞滲透脆性，導(dǎo)致紅細(xì)胞過多過早被破壞。既往研究表明行PTX后循環(huán)中EPO水平顯著升高，高水平PTH抑制紅細(xì)胞表面的骨化三醇受體活性，導(dǎo)致活性維生素D 缺乏，內(nèi)源性EPO 釋放減少，降低外周組織對EPO的敏感性［33］。

4 腎性貧血與FGF 23

成纖維細(xì)胞生長因子23（FGF 23）是一種骨細(xì)胞源性激素，主要作用為刺激尿磷酸鹽排泄，調(diào)節(jié)1，25-二羥維生素D3的產(chǎn)生和降解。Tsai 等［34］的橫斷面研究明確表明，在53 名CKD 3～4 期患者中FGF 23水平升高與Hb降低獨立相關(guān)。一項對野生型小鼠的臨床前研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF 23缺失的小鼠骨髓中的紅細(xì)胞生成增加，而人為給予FGF23，經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞數(shù)量明顯減少［35］，Tanaka等［33］實驗證明FGF 23抑制EPO的產(chǎn)生、EPOR的表達抑制紅細(xì)胞生成和直接靶向肝細(xì)胞，通過促進炎癥進展、加重炎癥反應(yīng)提高腎性貧血發(fā)生率和對EPO 的低反應(yīng)性。Mehta等［36］的FGF 23 的升高與腎性貧血關(guān)系相關(guān)性的研究顯示，血清FGF 23水平隨著腎功能的增強而逐漸升高，高水平FGF 23是腎功能下降和慢性炎癥的標(biāo)志，維生素D 可抑制hepcidin，而FGF 23 減少1，25-二羥維生素D3的產(chǎn)生并增加其降解，負(fù)性調(diào)節(jié)維生素D，進而影響血紅蛋白水平。Singh 等［37］的研究發(fā)現(xiàn)炎性細(xì)胞因子基因是FGF 23 的靶點，F(xiàn)GF 23可直接刺激肝臟分泌炎性因子，F(xiàn)GF 23 升高與CRP、IL-6和TNF-α的血清水平升高具有相關(guān)性，尤其與機體發(fā)生重度炎癥的風(fēng)險獨立相關(guān)，同時Singh等［37］發(fā)現(xiàn)炎癥可提高骨細(xì)胞中FGF 23的轉(zhuǎn)錄水平。以上數(shù)據(jù)說明炎癥和FGF 23 存在正反饋聯(lián)系。Agoro 等［35］的研究發(fā)現(xiàn)，抑制FGF 23 信號傳導(dǎo)可顯著減慢紅系細(xì)胞凋亡，并促進EPO mRNA 的表達，同時可顯著下調(diào)HIF-1α 及HIF-2α 的表達，創(chuàng)造低氧環(huán)境激活EPO誘導(dǎo)的紅細(xì)胞生成；此實驗同時證實FGF 23可抑制鐵調(diào)素及炎癥因子的表達，進而提高血清鐵水平和減輕炎癥反應(yīng)。

5 BNP與腎性貧血

腦鈉肽（brain natriuretic peptide,BNP）是利鈉肽（NP）家族的一員，主要由心室肌細(xì)胞合成及分泌，腎臟乳頭尖提取物可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞BNP的表達和分泌［38］，BNP蛋白的合成和分泌以爆炸性方式發(fā)生［39］，對心臟容量過載、壓力過載和缺血性損傷等刺激作出反應(yīng)，BNP 對機體心力衰竭（HF）、心肌梗死的發(fā)生高度敏感，與急性冠脈綜合征（ACS）、急性肺栓塞的預(yù)后相關(guān)。然而隨著研究進展，越來越多數(shù)據(jù)表明BNP 對腎臟具有保護作用、腎性貧血與BNP 具有相關(guān)性。BNP 的腎臟保護作用包括在疾病早期階段，BNP 可誘導(dǎo)鈉排泄，抑制近端小管和遠端腎單位的鈉重吸收，發(fā)揮利鈉作用；BNP 具有舒張血管作用，放松血管平滑肌細(xì)胞，降低全身血管阻力、血壓和中心靜脈壓，且此作用具有部位特異性，舒張入球小動脈，收縮出球小動脈，進而提高腎小球濾過率（GFR），同時可舒張系膜細(xì)胞，抑制多種血管收縮劑，改善腎血漿流量，提高GFR，可抑制內(nèi)皮素的釋放［38］，通過以上機制防止水鈉潴留，維持機體液體及血壓穩(wěn)態(tài)。BNP 通過降低壓力感受器的敏感性、抑制神經(jīng)末梢兒茶酚胺的釋放，發(fā)揮對抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用，抑制血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮的生成［39］。相關(guān)研究證明BNP 可直接抑制醛固酮合成酶mRNA的表達并可抑制AngⅡ刺激介導(dǎo)醛固酮生物合成的過程，與AngⅡ水平呈負(fù)性關(guān)系，可直接抑制腎素的合成，發(fā)揮利鈉、利尿作用，也可抑制腎小管球蛋白的表達，直接抑制管球反饋［38］。BNP 還具有抗重塑和抗纖維化的特性等。BNP 降解主要由NPR-C 介導(dǎo)，中性內(nèi)肽酶（NEP）、胰島素降解酶（IDE）等在生理條件下參與BNP 清除，腎臟對BNP清除至關(guān)重要［40］。血漿BNP水平與年齡、種族、體質(zhì)量、腎功能、貧血等因素相關(guān)，在CKD 患者中，循環(huán)血容量增加、高血壓、腎臟對BNP的清除能力減退、微炎癥狀態(tài)炎癥因子等均可使BNP 升高。2008 年，Haapio 等［41］的研究表明，60%～ 80%的終末期腎臟病患者出現(xiàn)左室肥厚伴充血性心力衰竭，BNP 濃度明顯高于正常值，ESRD 患者出現(xiàn)少尿甚至無尿，即使在無心臟病前提下，也會導(dǎo)致血管內(nèi)液體積聚，循環(huán)超負(fù)荷，刺激BNP 生成。此外，NPs清除率的改變，同樣影響B(tài)NP 水平。Wong 等［40］的研究表示，BNP 水平升高不僅與慢性心力衰竭有關(guān)，還與肺動脈高壓、貧血、嚴(yán)重創(chuàng)傷、惡性腫瘤的化療等有關(guān)。Yoichiro 等［42］發(fā)現(xiàn)貧血和腎功能障礙與心衰患者的NP 升高獨立相關(guān)，貧血本身可增加心率和心輸出量以維持正常氧供，持續(xù)性缺血加重心臟負(fù)擔(dān)，產(chǎn)生心室重塑；貧血也可刺激交感神經(jīng)提高左心室收縮功能，增加心輸出量，進一步激活RAAS 系統(tǒng)，導(dǎo)致腎素、血管緊張素、醛固酮等水平升高，抑制水鈉排泄，增加機體容量負(fù)荷，刺激BNP的生成。較早的一項國外研究發(fā)現(xiàn)，無心衰的男性患者中，Hb 和log BNP 負(fù)性相關(guān)，經(jīng)多變量分析后，此相關(guān)性仍具有統(tǒng)計學(xué)意義，同時在舒張性心衰患者的研究數(shù)據(jù)中也觀察到log BNP 和Hb 的負(fù)相關(guān)關(guān)系。2013年Hogenhuis等［43］以心衰患者為研究對象，根據(jù)有無腎功能不全劃分試驗組及對照組，觀察貧血與BNP/NT-proBNP 水平關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)腎性貧血與BNP 水平獨立相關(guān)。一項針對充血性心衰患者貧血發(fā)病率的研究中發(fā)現(xiàn)，貧血患者的肌酐、BNP 水平明顯高于非貧血患者，Sabah 等［44］的研究發(fā)現(xiàn)貧血和非貧血患者BNP水平存在顯著差異，具有統(tǒng)計學(xué)意義。

6 結(jié)語

隨著CKD 的進展，腎性貧血發(fā)生率逐步增加，貧血與心血管事件息息相關(guān)，尤其是ESRD患者，心血管事件是此人群死亡的主要原因，因此腎性貧血早期發(fā)現(xiàn)、早期治療有助于延緩患者疾病進展、提高患者生活質(zhì)量、延長患者生存時間，在EPO 缺乏及鐵代謝紊亂的基礎(chǔ)上，對腎性貧血發(fā)病機制的深入研究，如通過對HIF通路的研究，缺氧誘導(dǎo)因子抑制劑在臨床中的應(yīng)用可增加內(nèi)源性EPO的生成、改善鐵代謝、抑制炎癥反應(yīng)等多方面改善腎性貧血，同時降低機體對EPO制劑的抵抗，減少過多使用促紅素、鐵劑等對機體的副作用。目前對PTH、FGF 23、BNP 與腎性貧血相關(guān)性研究較少，需更進一步探索。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突