劉暢暢 蘇利芳 汪雁博

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，河北 石家莊 050000)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是指持續(xù)缺血缺氧導(dǎo)致的心肌壞死[1]。據(jù)中國的數(shù)據(jù)統(tǒng)計，AMI患者的死亡率逐年增加，2002—2018年中國城市AMI患者死亡率為16.46/10萬～62.33/10萬，且農(nóng)村地區(qū)的死亡率遠超過城市地區(qū)[2]。AMI合并2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者與不合并T2DM的患者相比，預(yù)后更差。有數(shù)據(jù)[3-4]表明，合并T2DM的AMI患者的心血管死亡率是不合并T2DM的AMI患者的1.79～2.68倍，甚至更高。血糖控制不佳不僅會導(dǎo)致嚴(yán)重的代謝紊亂，還會導(dǎo)致血管的內(nèi)皮損傷和動脈粥樣硬化進展[5]，常合并多支血管病變或心肌損傷等嚴(yán)重情況[6]。因此，尋找一種既具有良好的降血糖作用，又能保護心肌的藥物，對AMI合并T2DM患者的治療極為重要。2014年鈉-葡萄糖耦聯(lián)轉(zhuǎn)運體2(sodium-glucose linked transporter 2，SGLT2)抑制劑達格列凈獲得美國食品和藥物管理局的批準(zhǔn)用于T2DM的治療。在DAPA-HF研究中，研究者最先發(fā)現(xiàn)了達格列凈所具有的良好的心臟保護作用[7]，因此SGLT2抑制劑被推薦用于心力衰竭(心衰)患者的治療中[8]。然而，SGLT2抑制劑在AMI合并T2DM患者的應(yīng)用經(jīng)驗和相關(guān)研究尚少，現(xiàn)對SGLT2抑制劑在AMI合并T2DM患者中的應(yīng)用前景進行綜述，從而為臨床工作提供新思路。

1 SGLT2抑制劑在AMI合并T2DM患者中應(yīng)用的潛在獲益和主要機制

繼DAPA-HF研究之后，EMPA-REG OUTCOMES、CANVAS和DECLARE-TIMI 58等研究[7，9-11]均證實了SGLT2抑制劑在心血管結(jié)局方面的獲益。在2021年ESC心衰指南中將SGLT2抑制劑作為Ⅰa類推薦，建議對心衰患者早期使用SGLT2抑制劑改善其遠期預(yù)后[8]。

與其他降血糖藥相比，SGLT2抑制劑在心血管方面的積極作用成為其優(yōu)勢所在。有研究[12]發(fā)現(xiàn)與未使用二甲雙胍治療的首次AMI患者相比，二甲雙胍雖能降低血糖水平，但其與該人群主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)的發(fā)生風(fēng)險增加相關(guān)。與格列齊特和利拉魯肽等降血糖藥相比，SGLT2抑制劑同樣表現(xiàn)出其降血糖效果及心血管結(jié)局的獲益。因此相對于其他降血糖藥，SGLT2抑制劑無論是在全因死亡率和因心衰再入院率，還是在致死/非致死性心肌梗死發(fā)生率上，均能表現(xiàn)出對心血管的保護作用[13]。最新研究[14-18]表明，SGLT2抑制劑不僅具有有效的降血糖作用，而且具有減少心肌梗死面積、降低血壓及血脂水平、降低交感神經(jīng)活性、降低心肌耗氧量以及減少炎癥因子釋放/炎癥反應(yīng)等多種機制，這提示在AMI合并T2DM患者中應(yīng)用SGLT2抑制劑可進一步改善患者的心功能及預(yù)后。

1.1 降低血壓、血糖和血脂水平，控制心肌梗死危險因素

高血壓是中國乃至全球心血管原因死亡的常見危險因素。對于包括AMI在內(nèi)的冠心病患者，要求血壓水平控制在<130/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，年齡>80歲的患者目標(biāo)血壓為<150/90 mm Hg[14]。SGLT2抑制劑可降低血壓水平，其機制不僅包括抑制SGLT2所產(chǎn)生的鈉尿作用，還通過改善全身血管內(nèi)皮功能、動脈僵硬度指數(shù)及腎阻力指數(shù)[19]，進一步幫助AMI患者將血壓控制在適合的范圍內(nèi)，從而降低MACE的發(fā)生率[20]。

長期的高血糖無疑會加重AMI患者的動脈粥樣硬化，增加患者的死亡風(fēng)險[6]，適當(dāng)?shù)亟档脱撬侥軠p少AMI患者MACE的發(fā)生。SGLT2抑制劑在T2DM患者中的降血糖效果明顯，普遍被推薦于血糖控制不佳的患者，能有效降低T2DM患者糖化血紅蛋白及空腹血糖水平[15，21-22]。臨床上AMI患者在急性期常會出現(xiàn)應(yīng)激性高血糖，其會增加患者的全因死亡率，并且減弱患者心肌缺血預(yù)適應(yīng)過程，以致于心肌發(fā)生嚴(yán)重損傷，此時降低血糖對心臟及血管具有保護作用，同時在一定程度上可改善AMI患者的預(yù)后。相關(guān)研究[23]探究了達格列凈對AMI合并應(yīng)激性高血糖患者的作用效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)達格列凈不僅能有效降低AMI患者的急性期高血糖，同時還能進一步改善心臟功能。因此對于AMI合并T2DM的患者，盡早地使用SGLT2抑制劑既可有效降低AMI患者應(yīng)激性血糖升高帶來的不利影響，也可通過長期平穩(wěn)降血糖來控制T2DM的進展，從而發(fā)揮對心臟的保護作用。

目前SGLT2抑制劑對血脂的影響及機制仍不明確，有研究[16]表明SGLT2抑制劑能降低小而密低密度脂蛋白水平，增加高密度脂蛋白膽固醇水平，但也會增加低密度脂蛋白膽固醇水平；另外一項研究[24]認為SGLT2抑制劑的心血管保護作用與低密度脂蛋白膽固醇的水平無關(guān)。因此后續(xù)需更多的試驗來探究SGLT2抑制劑對血脂的影響及相關(guān)機制。

1.2 改善心臟泵血功能以及降低MACE的發(fā)生風(fēng)險

左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)能反映心臟收縮功能，LVEF的變化在很大程度上能反映心臟功能的變化。有研究[25-26]發(fā)現(xiàn)，早期應(yīng)用SGLT2抑制劑能更好地保護心臟功能，包括延緩心室重塑和改善心臟射血功能，并減少MACE的發(fā)生。另一項研究[27]發(fā)現(xiàn)，在高敏肌鈣蛋白≥14 ng/L的患者中，使用SGLT2抑制劑似乎能帶來相比于其他患者更多更好的心臟保護效果。據(jù)此，推測在AMI患者中使用SGLT2抑制劑能帶來更多的獲益，這為未來在AMI合并T2DM患者中推薦使用SGLT2抑制劑提供了一份較為有力的證據(jù)。所以SGLT2抑制劑或許能在改善AMI患者心功能方面發(fā)揮作用，為提高患者生存以及生活質(zhì)量帶來新的選擇。

1.3 強化抗凝和抗血小板的治療效果

抗凝和抗血小板治療是AMI患者的基礎(chǔ)治療，能抑制血栓的形成和發(fā)展，并可預(yù)防經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后支架內(nèi)血栓形成。對于合并T2DM的AMI患者，其血液黏度較大，血流速度相對較慢，常存在高凝狀態(tài)，易發(fā)生血栓和缺血事件，因此強化抗凝及抗血小板治療尤為重要。在一項臨床研究[28]中，研究者們應(yīng)用達格列凈對冠心病合并T2DM的患者進行治療，經(jīng)過為期半年的隨訪，發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者監(jiān)測凝血酶時間及活化部分凝血活酶時間均延長，提示達格列凈可能具有強化抗凝效果的協(xié)同治療作用。盡管目前尚不清楚其機制，但該研究提示SGLT2抑制劑在冠心病接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的患者中具有良好的保護作用及安全性，使筆者看到SGLT2抑制劑在AMI合并T2DM患者中的應(yīng)用前景。

1.4 調(diào)節(jié)離子交換過程和保護心肌細胞

SGLT2能抑制鈉氫交換，緩解鈣超載，發(fā)揮心臟保護作用。鈉氫交換體(Na+/H+exchanger， NHE)是一組膜蛋白，介導(dǎo)細胞內(nèi)H+與細胞外Na+的交換，從而調(diào)節(jié)細胞內(nèi)pH值。NHE有10種亞型，其中NHE1是心肌中表達的主要質(zhì)膜亞型[29]，NHE1活性增加可引發(fā)導(dǎo)致心臟肥大的基因表達。不僅如此，NHE的激活及鈣超載與心肌細胞凋亡有關(guān)[30]，倘若NHE在衰竭的心臟中被激活，可導(dǎo)致 Na+和Ca2+心臟超負荷，進一步加快心肌細胞凋亡及心衰的進程。AMI患者心肌細胞內(nèi)Ca2+濃度升高，其與缺血心肌細胞的死亡機制相關(guān)[31]，SGLT2抑制劑能抑制NHE，減少心肌細胞內(nèi)Na+和H+的交換，從而降低細胞內(nèi)Na+濃度，因此Na+與Ca2+的交換減少，細胞內(nèi)Ca2+濃度降低[30]。一項關(guān)于恩格列凈的研究[32]表明，在兔的心肌細胞中，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用恩格列凈對NHE產(chǎn)生抑制作用，且不依賴于恩格列凈對SGLT2的抑制作用。上述研究結(jié)果提示，SGLT2抑制劑可能具有抑制NHE的作用。通過既往研究，可確定的是SGLT2抑制劑可通過抑制NHE的過程來發(fā)揮保護心臟功能的有益作用，包括抑制Na+/H+交換，降低心肌細胞鈣負荷，延緩心肌細胞凋亡進程，改善心肌梗死及心衰患者預(yù)后。

1.5 促進酮體生成以及降低心肌耗氧

關(guān)于酮體對動脈粥樣硬化的影響有許多不同的觀點。有研究[33]表明，β-羥基丁酸在體內(nèi)或體外治療可提高膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白的蛋白質(zhì)水平，并且能減少脂質(zhì)積累。它還改善了巨噬細胞和動脈粥樣硬化斑塊中的自噬，這些斑塊在膽固醇外排的步驟中起重要作用。除此之外，酮體在心肌代謝中也起著重要作用。Ferrannini等[34]假設(shè)血中β-羥基丁酸升高為高危糖尿病患者提供了顯著的心臟保護作用，通過計算，他們發(fā)現(xiàn)在心臟活動中，β-羥基丁酸能增加心臟做功的量，同時減少氧耗，從而將心臟效率提高了24%，這可能對能量供需失衡的心肌梗死后衰竭的心臟特別有益。有中國學(xué)者[35]發(fā)現(xiàn)，β-羥基丁酸能通過促進組蛋白乙?；?，增強心肌細胞內(nèi)FoxO3基因的表達，進而抑制胱天蛋白酶-1介導(dǎo)的細胞焦亡，減輕心肌缺血再灌注損傷，發(fā)揮保護心肌的作用。許多研究表明，在使用SGLT2抑制劑后，患者β-羥基丁酸水平相對基線水平升高，提示其與心臟保護作用相關(guān)[34]，但目前仍缺乏直接的研究加以證實。最新研究[36]表明SGLT2抑制劑不僅可通過提高β-羥基丁酸的水平來預(yù)防糖尿病患者的亞臨床急性腎損傷和心肌損傷，而且可通過降低氧化應(yīng)激和炎癥水平來預(yù)防AMI合并T2DM患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后的造影劑腎病。因此，SGLT2有望成為缺血性心肌病防治以及介入治療圍手術(shù)期心腎功能保護新的藥物選擇。

1.6 降低交感神經(jīng)活性以及改善遠期預(yù)后

高交感神經(jīng)活性對心臟、腦和腎臟均有損害。對于AMI患者，降低交感神經(jīng)張力，可有效降低患者血壓，同時還能控制其心室率，在心臟保護方面起到積極作用。多項動物實驗[37-38]發(fā)現(xiàn)，在使用SGLT2抑制劑處理的小鼠中，其交感神經(jīng)活性顯著減低，提示SGLT2抑制劑具有多重機制。在臨床應(yīng)用中，研究者們發(fā)現(xiàn)在使用SGLT2抑制劑一段時間后，患者的心率及血壓均有不同程度的降低，因此認為這些表現(xiàn)可能與SGLT2抑制劑降低交感神經(jīng)張力有關(guān)。在EMBODY試驗[39]中，為探究恩格列凈對AMI合并T2DM患者心臟交感神經(jīng)活動的影響，納入96例患者隨機分為恩格列凈組(46例)和安慰劑組(50例)，比較兩組心率變異性及心率震蕩。結(jié)果只有恩格列凈組在心率震蕩中有顯著改善(P=0.01)，提示在 AMI合并T2DM患者中早期給予 SGLT2 抑制劑可能有效改善心臟神經(jīng)活動，降低心臟交感神經(jīng)活性，且不會發(fā)生不良事件。

1.7 降低炎癥反應(yīng)和減少心肌梗死面積

在AMI患者中，缺血導(dǎo)致各種病理生理學(xué)過程，并產(chǎn)生強烈的炎癥反應(yīng)[40-41]。此外，恢復(fù)血流會產(chǎn)生“二次打擊”現(xiàn)象，稱為缺血再灌注損傷，很多情況下，缺血再灌注損傷比原發(fā)性缺血導(dǎo)致的后果更為嚴(yán)重。缺血再灌注損傷由多重機制引起，包括活性氧和炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生[42]。通常中性粒細胞是梗死區(qū)首先檢測到的白細胞，其次是單核細胞和淋巴細胞，釋放蛋白酶和細胞因子，并吞噬壞死碎片[43-44]。越來越多的證據(jù)[40，45-47]表明，中性粒細胞與淋巴細胞比值、血小板與淋巴細胞比值和中性粒細胞與血小板比值可被視為全身性炎癥的生物標(biāo)志物，并與各種心血管疾病的不良臨床結(jié)局相關(guān)。最近的研究[48-50]表明，炎癥狀態(tài)與AMI患者的梗死面積和不良臨床結(jié)局相關(guān)。一項多中心的國際研究[18]納入583例AMI患者，探究了SGLT2抑制劑與其他降血糖藥治療AMI合并T2DM患者的隊列中，應(yīng)激性高血糖、炎癥指標(biāo)和梗死面積之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在使用SGLT2抑制劑的患者中，炎癥指標(biāo)水平更低、梗死面積更小，并且與血糖水平的高低無關(guān)，提示SGLT2抑制劑具有抑制炎癥反應(yīng)和減少梗死面積的作用。

眾所周知，高敏C反應(yīng)蛋白、白介素(interleukin， IL)-6、IL-8、IL-1β和腫瘤壞死因子-α等炎癥因子與AMI梗死面積大小或嚴(yán)重程度相關(guān)[49-51]。在一項研究中，發(fā)現(xiàn)SGLT2抑制劑可能通過降低尿酸與胰島素濃度等相關(guān)機制抑制高敏C反應(yīng)蛋白、IL-6和IL-1β等炎癥因子[52]，從而表現(xiàn)出更多的心血管益處。因此，在AMI合并T2DM患者中早期使用SGLT2抑制劑，可通過抑制炎癥反應(yīng)來改善AMI患者的遠期預(yù)后。

2 SGLT2抑制劑在AMI合并T2DM患者中應(yīng)用的前景展望

2021年ESC心衰指南將SGLT2抑制劑作為Ⅰa類推薦，并指出要盡早和長期地應(yīng)用SGLT2抑制劑來改善心衰患者的預(yù)后。SGLT2抑制劑的心臟保護作用也開始受到進一步的關(guān)注。目前有3項試驗正在探討SGLT2抑制劑在AMI患者中的有效性和安全性?，F(xiàn)正在開展的EMPACT-MI研究[53]，評估恩格列凈對AMI患者因心衰首次住院治療或全因死亡率的影響。EMMY試驗[54]是一項多中心、隨機、雙盲和安慰劑對照的3b期臨床試驗，目的是探討恩格列凈對AMI患者心功能和心衰生物標(biāo)志物的影響，將476 例合并或不合并T2DM的大面積AMI患者在發(fā)病3 d內(nèi)隨機分配到恩格列凈組或安慰劑組，觀察治療6個月后血漿N末端腦鈉肽前體水平的變化及超聲心動圖參數(shù)、酮體濃度水平、血糖水平和體重的變化，同時觀察因心衰或其他原因的住院治療率、住院時間和全因死亡率。瑞典和英國的另一項DAPA-MI研究[55]旨在觀察達格列凈對AMI發(fā)作患者心血管事件的影響。相信上述研究的結(jié)果將有助于加深對SGLT2抑制劑在AMI患者中應(yīng)用有效性和心血管保護作用的認識，進一步拓展SGLT2抑制劑的用藥指征。

此外，還需重視目前在SGLT2抑制劑使用的研究中報道的多種不良反應(yīng)，其中包括：生殖器感染、尿路感染、低血壓、低血糖、急性腎損傷、骨折、高鉀血癥和截肢等[56-58]。因此，還需進一步觀察和隨訪AMI合并T2DM患者應(yīng)用SGLT2抑制劑治療期間的安全性。

3 小結(jié)

目前SGLT2抑制劑在AMI合并T2DM患者的應(yīng)用經(jīng)驗相對較少，特別是在AMI患者發(fā)病早期應(yīng)用SGLT2 抑制劑對患者心血管預(yù)后影響的研究證據(jù)相對不足。前期的基礎(chǔ)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2 抑制劑的潛在獲益，如改善心臟射血功能、延緩慢性心衰進展和降低心源性死亡的發(fā)生率等，可能使AMI患者獲益。未來有必要進一步深入研究在AMI早期應(yīng)用SGLT2抑制劑的療效和安全性，為AMI的治療提供更優(yōu)化的方案，改善患者的生活質(zhì)量和遠期預(yù)后。