★ 宋瑩瑩 牛玲 閆成花 萬(wàn)紅嬌 邵峰 馬廣強(qiáng)（江西中醫(yī)藥大學(xué) 南昌 330004）

常染色體顯性多囊腎病（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）是一種腎囊腫呈進(jìn)行性增大的遺傳性疾病，臨床表現(xiàn)為腎臟囊腫、炎癥和纖維化。據(jù)估計(jì)，全球有超過(guò)600萬(wàn)ADPKD患者，其中一半以上將發(fā)展為終末期腎病，在60歲時(shí)需要透析或腎移植。約85%的ADPKD患者有PKD1突變，因此推測(cè)PKD1突變將比PKD2突變引起更嚴(yán)重的疾病。近期研究發(fā)現(xiàn)，GANAB基因突變也可導(dǎo)致ADPKD，約占全部病例的0.3%［1］。在成年人中，高血壓是ADPKD患者最常見(jiàn)的表現(xiàn)之一，部分患者伴有肝囊腫、心臟缺陷、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤等組織缺陷［2］。西醫(yī)對(duì)多囊腎目前并無(wú)有效的治療方法，多采取對(duì)癥支持治療，而中醫(yī)治療此病有明顯效果。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 中醫(yī)發(fā)病機(jī)制

中醫(yī)古籍中并無(wú)關(guān)于“多囊腎”的記載，但結(jié)合其特點(diǎn)及臨床表現(xiàn)，單純性腎囊腫辨病應(yīng)當(dāng)屬于中醫(yī)“腎脹”“腎積”“積聚”“腰痛”“尿血”等范疇。本病為本虛標(biāo)實(shí)或虛實(shí)夾雜之證，早期之虛多為腎氣、腎精虧虛，氣滯、濕濁相互膠結(jié)所致，病程遷延日久，由氣分漸入血分?！兜は姆āぱ础分赋觯骸把粗鳚駸?、腎虛、瘀血、挫閃、有痰積?！保?］李梴《醫(yī)學(xué)入門·臟腑條分》指出：“腎納氣收血化精而為封藏之本?！北静〉闹饕C(jī)以腎虛為本，素體腎氣虧虛加之后天多食肥甘厚味或氣血運(yùn)行不暢而導(dǎo)致脾失健運(yùn)，水濕內(nèi)停，痰濁內(nèi)生；氣滯則血行不暢，滯而成瘀，以致痰濁瘀血互結(jié)［4］?！鹅`樞·脹論》云：“腎脹者，腹?jié)M引背，央央然腰髀痛。”［5］腎為先天之本，藏真陰而寓真陽(yáng)，只宜固藏，不宜泄漏。所以，腎脹的證候特征以虛損為主?！懊洝倍嘁驓?，“滿”多因水，有水濕的含義，皆因氣化失常，水濕停滯。

《難經(jīng)·五十五難》曰：“癥者有形可循，固定不移，痛有定處；瘕者瘕聚無(wú)形，聚散無(wú)常，痛無(wú)定處。”［6］癥瘕表現(xiàn)為腹部結(jié)塊，有形或無(wú)形，或脹或痛，與多囊腎表現(xiàn)類似。成人多囊腎病類似于卵巢痞塊，而卵巢痞塊多屬于痰證，以健脾化痰為主。多囊腎表現(xiàn)為雙腎充滿流體樣液狀囊腫，可從中醫(yī)痰飲病辨證論治。痰飲者，積水成飲，飲凝成痰。《金匱要略》言“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”［7］，可采用溫腎利水之法治療該病。

1.2 西醫(yī)發(fā)病機(jī)制

ADPKD的具體發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，隨著研究的深入，出現(xiàn)多種假說(shuō)來(lái)解釋囊腫的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。在眾多假說(shuō)中以“二次打擊”學(xué)說(shuō)、終止信號(hào)假說(shuō)、纖毛致病學(xué)說(shuō)、螺旋區(qū)-螺旋區(qū)相互作用假說(shuō)的認(rèn)可度較高。“二次打擊”學(xué)說(shuō)認(rèn)為，PKD1或PKD2的生殖突變導(dǎo)致一個(gè)等位基因的丟失，體細(xì)胞第二次打擊導(dǎo)致另一個(gè)正常等位基因的丟失。然后，一個(gè)或多個(gè)其他的步驟導(dǎo)致“第三次打擊”，這可能包括腎毒性損傷和（或）缺血。第三次打擊導(dǎo)致腎小管細(xì)胞增殖，并引起小擴(kuò)張，隨后形成各種大小的液狀流體樣囊腫［8］。此外，多種機(jī)制也可引起ADPKD疾病的進(jìn)展和囊腫發(fā)生，包括體細(xì)胞突變、生殖突變、修飾基因、細(xì)胞增殖和凋亡、平面細(xì)胞極性缺陷、細(xì)胞外基質(zhì)異常、液體分泌、炎癥和環(huán)境因素［9］。由于mito小鼠發(fā)生近端和遠(yuǎn)端小管擴(kuò)張并死于腎功能衰竭，大量的mtDNA缺失和相關(guān)的OXPHOS減少可能在ADPKD中發(fā)揮致病作用。此外，線粒體生物發(fā)生和線粒體吞噬直接受nuclear DNA（nDNA）的調(diào)控。實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，線粒體轉(zhuǎn)錄因子的缺失可導(dǎo)致囊性腎臟疾病的分子特征［10］。最近，在腎祖細(xì)胞中敲除TFAM導(dǎo)致了囊性腎臟疾病的分子特征，表明影響線粒體結(jié)構(gòu)和功能的突變可能獨(dú)立地啟動(dòng)和加速ADPKD的發(fā)病機(jī)制。

1.2.1 囊腫形成機(jī)制ADPKD的典型表現(xiàn)為雙腎體積增大并伴有液狀流體樣囊腫。隨著PKD1或PKD2的破壞，ADPKD的主要致病基因、細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)和cAMP積累被破壞，進(jìn)而導(dǎo)致調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的信號(hào)通路發(fā)生改變。這些失調(diào)最終刺激了異常增殖的腎小管細(xì)胞產(chǎn)生充滿液體的囊腫［11］。囊腫的發(fā)育主要涉及兩個(gè)過(guò)程：細(xì)胞異常增殖和囊腔內(nèi)液體積聚。ADPKD中突變的PKD1或PKD2基因所編碼的異常多囊蛋白復(fù)合物降低了細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，致使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）水平升高，從而激活B-Raf/MEK/ERK，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR），以 及Wnt/β-catenin等信號(hào)通路，引起細(xì)胞異常增殖［10-11］。

在ADPKD患者和動(dòng)物模型中，許多不同的信號(hào)通路與囊腫的形成相關(guān)，包括Ca2+、cAMP、Wnt/β-catenin、STAT1和STAT3、ERK和mTOR、TNF-α和MIF、Sirtuin1和Smyd2等由囊腫上皮細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞外囊泡和外泌體，促進(jìn)常染色體顯性多囊腎囊腫生長(zhǎng)。在具有侵襲性和較溫和的ADPKD小鼠模型中，GW4869抑制外泌體的生物發(fā)生/釋放可顯著延緩囊腫的生長(zhǎng)，這表明靶向外泌體的分泌對(duì)ADPKD具有治療潛力［12］。Twick是一個(gè)TNF超家族（TNF-α）細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖和細(xì)胞死亡，其受體FN14（TNFRSF12A）在巨噬細(xì)胞和腎單位上皮中表達(dá)。研究者還觀察到，Twick在小鼠ADPKD腎囊腫中過(guò)度表達(dá)，且在ADPKD患者的尿液和囊性液中顯著增高［13］。調(diào)整給藥誘導(dǎo)了囊腫的發(fā)生和囊性生長(zhǎng)的增加，惡化了小鼠ADPKD模型的表型?？筎wick抗體顯著減緩了ADPKD的進(jìn)展，保留了腎功能，提高了生存率。此外，抗Twick細(xì)胞的減少與細(xì)胞增殖相關(guān)MAPK信號(hào)通路的減少、NF-κB通路激活的減少、細(xì)胞纖維化和凋亡的輕微減少以及巨噬細(xì)胞募集的間接減少有關(guān)。雄性小鼠更嚴(yán)重的囊性表型可能是由細(xì)胞增殖增強(qiáng)引起的，可能是由于基礎(chǔ)和ATP誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平增強(qiáng)，導(dǎo)致TMEM16A電流增強(qiáng)。

喹霉素A是一種雙插入劑肽，先前已被證明可以靶向Notch信號(hào)通路并抑制癌癥中的腫瘤生長(zhǎng)；研究者發(fā)現(xiàn)喹霉素A降低了在三維膠原蛋白中培養(yǎng)的人ADPKD囊腫上皮細(xì)胞的增殖和囊腫生長(zhǎng)［14］。喹霉素A處理縮短了PKD的纖毛長(zhǎng)度，除了靶向Notch通路外，喹霉素A已被證明可以靶向HIF-1α。HIF-1α在囊性上皮細(xì)胞中表達(dá)增加，并通過(guò)激活液體分泌與囊腫生長(zhǎng)增加有關(guān)。綜上所述，我們發(fā)現(xiàn)喹霉素A通過(guò)減少細(xì)胞增殖和纖維化，誘導(dǎo)囊腫上皮細(xì)胞凋亡，減少Notch信號(hào)通路，減少纖毛長(zhǎng)度，并減緩ADPKD囊腫進(jìn)展。

SIRT1在胚胎和產(chǎn)后突變的小鼠腎上皮細(xì)胞和組織中通過(guò)c-MYC上調(diào)，并可由囊腫發(fā)育過(guò)程中存在于囊液中的TNF-α誘導(dǎo)［15］。SIRT1組蛋白去乙?；?HDAC)和煙酰胺（Vitamin B3）通過(guò)Rb和p53的去乙酰化作用調(diào)節(jié)腎囊腫上皮細(xì)胞的增殖和凋亡，延緩Pkd1敲除小鼠模型囊腫的生長(zhǎng)。這表明表觀遺傳調(diào)節(jié)因子可以介導(dǎo)非組蛋白底物的修飾以機(jī)械調(diào)節(jié)囊腫的形成［16］。在Pc1減少和增加的小鼠模型中，c-Myc基因消融可顯著減弱囊腫生長(zhǎng)、增殖和PKD的進(jìn)展。Mettl3是催化豐富的N6-甲基腺苷酸（m6A）RNA修飾的甲基轉(zhuǎn)移酶。實(shí)驗(yàn)表明在小鼠和人ADPKD樣品中Mettl3和m6A水平升高，腎臟特異性轉(zhuǎn)基因Mettl3表達(dá)產(chǎn)生管狀囊腫。相反，Mettl3缺失在3個(gè)ADPKD小鼠模型中減緩囊腫生長(zhǎng)。Mettl3通過(guò)增強(qiáng)c-Myc和Avpr2 mRNA的m6A修飾和翻譯，激活促囊腫c-Myc和cAMP通路［17］。多囊腎的主要表現(xiàn)為腎臟囊腫，因此，研究囊腫的發(fā)生機(jī)制對(duì)治療多囊腎具有至關(guān)重要的作用。目前有多種機(jī)制可延緩囊腫生長(zhǎng)，可據(jù)此應(yīng)用于臨床，減輕ADPKD病人臨床癥狀，使進(jìn)入終末期腎病的時(shí)間延長(zhǎng)。

1.2.2 生長(zhǎng)因子與信號(hào)通路研究表明，許多生長(zhǎng)因子參與了囊腫的發(fā)生和發(fā)展，其中表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）作用突出，它與EGF受體一起，以及EGF家族的其他成員，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α（transforming growth factor alpha，TGF-α）、肝素結(jié)合EGT和雙向調(diào)節(jié)蛋白在細(xì)胞調(diào)控中起重要作用［18］。TGF-β的上調(diào)與疾病進(jìn)展過(guò)程中囊腫的擴(kuò)張有關(guān)，但其相關(guān)性較小［19］。其他生長(zhǎng)因子，如肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）、胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factor1，IGF-1）以及HGF和IGF-1的酪氨酸激酶受體也與ADPKD的囊腫形成有關(guān)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription，STAT3）對(duì)環(huán)狀單磷酸腺苷（cAMP）的反應(yīng)，STAT3在囊性腎臟的原發(fā)性炎癥狀態(tài)的發(fā)展和主要維持過(guò)程中起著關(guān)鍵作用［20］。近年來(lái)的研究表明，PKD是由原發(fā)性纖毛異常引起的，可認(rèn)為PKD是腎臟的纖毛病變，初級(jí)纖毛缺陷與PKD的發(fā)生有一定的關(guān)系。mTOR信號(hào)的不適當(dāng)激活是PKD的共同特征，是由包括PKD1和IFT88在內(nèi)的纖毛基因失活引起的，表明纖毛功能缺陷與mTOR信號(hào)異常有關(guān)［21］。在ADPKD患者和動(dòng)物模型中，許多不同的信號(hào)通路與囊腫的形成相關(guān)，包括Ca2+、cAMP、Wnt/β-catenin、STAT1和STAT3、ERK和mTOR等。近年來(lái)，Hippo信號(hào)通路在ADPKD囊腫形成中的作用已經(jīng)出現(xiàn)。先前的一項(xiàng)研究表明，YAP1及其轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)c-MYC介導(dǎo)了pkd1缺陷小鼠的囊性腎臟發(fā)病機(jī)制，RhoA-YAP-c-MYC軸被認(rèn)為參與了ADPKD的發(fā)病機(jī)制［22］。在我們的臨床前研究中，兩種PPAR-c激動(dòng)劑吡格列酮和羅格列酮減弱了PCK大鼠的囊腫生長(zhǎng)，這是一種進(jìn)展緩慢的PKD模型。在眾多參與發(fā)病機(jī)制的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路中，cAMP的增加似乎是通過(guò)刺激細(xì)胞增殖和液體分泌的增加來(lái)發(fā)揮關(guān)鍵作用。

1.2.3 細(xì)胞增殖與凋亡ADPKD患者腎臟囊腫擴(kuò)張是本病最顯著的特征，腎臟周圍囊腫的管狀上皮細(xì)胞增殖并驅(qū)動(dòng)其擴(kuò)大。因此，抑制細(xì)胞增殖是緩解ADPKD癥狀的重要靶點(diǎn)［23-24］。細(xì)胞內(nèi)cAMP的積累刺激了cAMP依賴的B-Raf/MEK/ERK信號(hào)通路，這是細(xì)胞增殖的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子之一［25］。過(guò)度激活的ERK 還通過(guò)抑制TSC1/2，從而影響 mTOR信號(hào)通路的上調(diào)，這是另一個(gè)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的代表性途徑［26］。Ca2+激活的Cl-通道 TMEM16A 在 ADPKD中具有核心作用［27］。TMEM16A的表達(dá)和功能在 ADPKD 中上調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞增殖和離子分泌增強(qiáng)。聚胱氨酸，PKD1或PKD2編碼的一種跨膜蛋白，通過(guò)非選擇性的陽(yáng)離子通道，將鈣離子運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞中。PKD基因破壞細(xì)胞內(nèi)鈣離子平衡并導(dǎo)致異常增殖的腎小管細(xì)胞產(chǎn)生大量充滿液體的囊腫。它還伴有囊腫內(nèi)膜細(xì)胞周圍的間質(zhì)性炎癥和纖維化，最終達(dá)到終末期腎病（ESRD）。

1.2.4 炎癥和纖維化炎癥和纖維化不被認(rèn)為是ADPKD的主要原因，但一些與炎癥和（或）纖維化相關(guān)的細(xì)胞和分子可以影響腎功能和ADPKD的進(jìn)展。例如，巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP1）、趨化因子［如腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）］和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）等可促進(jìn)疾病進(jìn)展M1樣巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α，從而促進(jìn)炎癥；M2樣巨噬細(xì)胞刺激腎小管細(xì)胞增殖和纖維化形成，從而在組織修復(fù)中發(fā)揮作用。在正?；?PKD條件下，腎上皮細(xì)胞促進(jìn)幼稚巨噬細(xì)胞向M2樣巨噬細(xì)胞分化。巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）在小鼠和人ADPKD中上調(diào)［28］。多囊蛋白-1缺乏的小鼠腎臟和 ADPKD 患者的囊液中MIF的生成增加。MIF通過(guò)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)（mTOR）、Rb/E2F信號(hào)通路等調(diào)節(jié)各種細(xì)胞增殖途徑，以及通過(guò)p53依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)葡萄糖攝取、TP 生成和凋亡［29］。

1.2.5 纖毛病變和多囊腎纖毛被觀察到有兩種形式，即運(yùn)動(dòng)的和不活動(dòng)的，在真核生物中是保守的。長(zhǎng)期以來(lái)，許多研究都集中在纖毛的運(yùn)動(dòng)性上，因?yàn)榭茖W(xué)家認(rèn)為不活動(dòng)的纖毛（現(xiàn)在通常被稱為初級(jí)纖毛）在進(jìn)化中退化。初級(jí)纖毛在大多數(shù)哺乳動(dòng)物細(xì)胞中調(diào)節(jié)各種信號(hào)通路，初級(jí)纖毛能夠感知物理和生化信號(hào)。初級(jí)纖毛是一種以微管為基礎(chǔ)的細(xì)胞器，被認(rèn)為是一種細(xì)胞觸角，因此與多種信號(hào)通路有關(guān)的蛋白，如Wnt、血小板源性生長(zhǎng)因子受體α、hedgehog信號(hào)和機(jī)械信號(hào)傳導(dǎo)都定位在初級(jí)纖毛的膜上。初級(jí)纖毛的機(jī)械反應(yīng)在腎臟生物學(xué)中非常明確。典型的機(jī)械應(yīng)力包括接觸、壓力、流動(dòng)和振動(dòng)，其檢測(cè)統(tǒng)稱為機(jī)械反應(yīng)。在由具有初級(jí)纖毛的腎上皮細(xì)胞組成的腎小管中，對(duì)包括尿流在內(nèi)的物理現(xiàn)象的機(jī)械反應(yīng)通過(guò)腎小管的管腔發(fā)生。當(dāng)液體流經(jīng)腎小管管腔時(shí)，腎上皮細(xì)胞的初級(jí)纖毛彎曲，導(dǎo)致機(jī)械反應(yīng)開(kāi)始。近年來(lái)的研究表明，纖毛蛋白 ［包括多囊蛋白1（PC1）、多囊蛋白2（PC2）］和纖毛內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（intraflagellar transport，IFT）家族成員的破壞可導(dǎo)致多囊腎病（PKD）的發(fā)生，提示原發(fā)纖毛的畸形或缺失是 PKD 發(fā)病的驅(qū)動(dòng)力［30-31］。

腎上皮細(xì)胞原發(fā)性纖毛膜上的多囊蛋白1（PC1）可識(shí)別管腔流動(dòng)對(duì)初級(jí)纖毛的破壞。PC1 作為管腔流動(dòng)的機(jī)械感蛋白，將來(lái)自細(xì)胞外環(huán)境的機(jī)械應(yīng)力傳遞給多囊蛋白2（PC2），PC2蛋白定位于腎臟初級(jí)纖毛，與PC1結(jié)合形成一種蛋白復(fù)合物，起鈣通道的作用［32］?；罨腜C2蛋白誘導(dǎo)最小的鈣離子內(nèi)流，導(dǎo)致大量的細(xì)胞內(nèi)鈣釋放（Ca2+release activated Ca2+，CRCR）。細(xì)胞質(zhì)中鈣含量的增加調(diào)節(jié)了各種與增殖和發(fā)育相關(guān)的信號(hào)通路。

近年來(lái)的研究表明，PKD是由原發(fā)性纖毛異常引起的，可認(rèn)為PKD是腎臟的纖毛病變。一些研究表明，初級(jí)纖毛缺陷與PKD的發(fā)生有一定的關(guān)系［33］。據(jù)報(bào)道，PKD1和PKD2基因在PKD中發(fā)生突變，由這兩個(gè)基因編碼的蛋白質(zhì)定位在腎纖毛的膜上，形成鈣通道，對(duì)包括通過(guò)腎小管的管腔流動(dòng)在內(nèi)的機(jī)械應(yīng)力作出反應(yīng)。雖然這兩個(gè)基因的突變并不影響原發(fā)纖毛的發(fā)生，在PKD1突變細(xì)胞中觀察到不能增加鈣離子通道以應(yīng)對(duì)剪切應(yīng)力，這表明多囊蛋白缺陷與腎纖毛功能障礙有關(guān)。據(jù)報(bào)道，與纖毛發(fā)生相關(guān)的基因包括IFT20、IFT88和NIMA（從未出現(xiàn)在有絲分裂A中相關(guān)激酶，never in mitosis gene a-related kinase 1，NIMA）相關(guān)的激酶8 （絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，NEK8）失活導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重的PKD表型［34-35］。腎臟原發(fā)纖毛在多囊腎中具有重要作用，因?yàn)槔w毛病變和致病基因有關(guān)。

1.2.6 表觀遺傳變化和microRNA基因表達(dá)和蛋白質(zhì)功能的表觀遺傳調(diào)節(jié)可能在ADPKD發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（SMYD2）在來(lái)自 Pkd1 基因敲除小鼠以及 ADPKD 患者的腎上皮細(xì)胞和組織中上調(diào)。SMYD2 缺陷延遲了Pkd1突變小鼠出生后腎臟中腎囊腫的生長(zhǎng)。SMYD2 通過(guò)甲基化和激活STAT3和NF-κB的p65 亞基發(fā)揮其功能，導(dǎo)致囊性腎上皮細(xì)胞增殖和凋亡增加［36-37］。

microRNA是一種由大約20～30個(gè)核苷酸序列組成的RNA分子，在細(xì)胞內(nèi)可調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。miR-17 miRNAs家族在人和小鼠ADPKD行程中表達(dá)上調(diào)，并且抑制刪除miR-17 基因小鼠PKD模型囊腫的生長(zhǎng)［38］。miR-17家族中miR-17～92對(duì)胚胎的發(fā)展至關(guān)重要且是常見(jiàn)的致癌基因。Germline 敲除miR-17～92引起圍產(chǎn)期死亡，骨頭、心臟、肺臟和B細(xì)胞成熟缺陷，而刪除miR-106a～363或 miR-106b～25 基因簇不產(chǎn)生明顯改變［39］。在腎臟中，miR-17～92基因刪除影響小鼠腎單位祖細(xì)胞的生成［40］。因此，miR-17 基因家族是一種治療ADPKD的有前景的治療措施。miR-21通過(guò)抑制囊腫上皮細(xì)胞凋亡來(lái)加重囊腫生長(zhǎng)。其他研究發(fā)現(xiàn)，miR-192/194抑制囊腫上皮去分化［41］。

MiR-214及其宿主長(zhǎng)非編碼RNADnm3os在同源ADPKD小鼠模型和ADPKD人類囊性腎臟中表達(dá)上調(diào)。原位雜交結(jié)果顯示，囊腫微環(huán)境中的間質(zhì)細(xì)胞是miR-214的主要來(lái)源［42］。雖然miR-214的基因缺失并不影響腎臟的發(fā)育或穩(wěn)態(tài)，但令人驚訝的是，其在Pkd2和Pkd1突變小鼠中的抑制加重了囊腫的生長(zhǎng)。在機(jī)制上，促炎TLR4/IFN-γ/STAT1通路轉(zhuǎn)激活miR-214宿主基因。miR-214進(jìn)而作為一個(gè)負(fù)反饋回路，直接抑制Tlr4。因此，miR-214缺失與Tlr4表達(dá)增加和周細(xì)胞巨噬細(xì)胞積累增強(qiáng)相關(guān)。因此，miR-214的上調(diào)是抑制囊腫微環(huán)境中的一種代償性保護(hù)反應(yīng)。表觀遺傳調(diào)控是近年來(lái)的一個(gè)研究熱點(diǎn)，多囊腎是一種遺傳性疾病，表觀遺傳的方法為突破該疾病提供了一種可行的思路。

2 ADPKD的治療

2.1 中醫(yī)治療

中醫(yī)無(wú)多囊腎病名，根據(jù)其癥狀可遵循腎脹、腎積等辨證論治。腎脹病乃營(yíng)衛(wèi)失調(diào)，寒氣與逆氣相合，入臟入腑。腎脹者，腎氣不得宣，氣滯發(fā)為脹，水濕停滯發(fā)為滿，針灸治療多采取瀉法，但本病以臟腑虛損為主，氣滯、水濕停滯為標(biāo)，故治療取腎俞、太溪、足三里補(bǔ)益肝腎，針刺足三里逆其經(jīng)脈而行，用泄法。腎脹，寒邪內(nèi)侵，腎陽(yáng)失于溫煦，治療當(dāng)以溫腎驅(qū)寒為主，湯藥當(dāng)如溫經(jīng)湯、腎氣丸之輩［4］。扶正祛邪、補(bǔ)虛瀉實(shí)、調(diào)和陰陽(yáng)，溫腎散寒、行氣利水祛濕。

多囊腎初期多為氣滯、水濕停滯，久病從氣分進(jìn)入血分，氣滯血行不暢，水濕、瘀血相互膠結(jié)于肝、脾、腎等臟，發(fā)為囊腫，可從中醫(yī)積聚論治。多囊腎病位在腎，則為腎積?！夺t(yī)宗必讀·積聚》：“積之成也，正氣不足，而后邪氣居之。初中末之三法不可不講也。初者，病邪初起，正氣尚強(qiáng)，邪氣尚淺，則任受攻；中者，受病漸久，邪氣較深，正氣較弱，任受且攻且補(bǔ)；末者，病魔經(jīng)久，邪氣侵凌，正氣消殘，則任受補(bǔ)。蓋積之為義，日積月累，非伊朝夕，所以去之亦當(dāng)有漸，太亟傷正氣，正氣傷則不能運(yùn)化也，而邪反固矣?！保?］故多囊腎可分為初、中、末三個(gè)階段辨證論治，初期癥狀尚輕，治宜行氣、利水、化濕；中期虛實(shí)夾雜，濕凝成痰，則健脾化痰；末期正氣虧虛，臟腑虛損，當(dāng)以溫補(bǔ)肝腎為主。

2.2 西醫(yī)治療

目前除已經(jīng)上市的托伐普坦外，尚無(wú)其他特效藥品［1］。mTOR信號(hào)通路的激活是ADPKD 的另一特征性改變，因此mTOR抑制劑雷帕霉素被廣泛研究，并在 ADPKD小鼠動(dòng)物模型中取得了治療效果［43］，但在ADPKD 患者的臨床試驗(yàn)中，雷帕霉素及其衍生物的治療結(jié)果卻不太成功。生長(zhǎng)抑素激動(dòng)劑奧曲肽被證明在一小部分 ADPKD 患者中有效地減緩了肝和腎囊性疾病的進(jìn)展［44］和PCK大鼠模型奧曲肽激活腎臟中表達(dá)的生長(zhǎng)抑素 SSTR2受體，顯著降低細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，從而減緩囊腫生長(zhǎng)和疾病進(jìn)展［45］。

DNMT抑制劑如5-硫唑嘌呤-2′-脫氧胞苷和Zebularine的應(yīng)用可顯著延緩嵌入膠原基質(zhì)中的MDCK細(xì)胞的囊腫生長(zhǎng)，并伴隨基因表達(dá)水平的恢復(fù)，這表明通過(guò)藥物治療降低DNA甲基化水平可以導(dǎo)致與囊腫形成相關(guān)的關(guān)鍵基因集的重新表達(dá)。然而，靶向DNMT（DNA methyltransferase，DNMT）是有問(wèn)題的，因?yàn)樗鼤?huì)隨機(jī)引起整個(gè)基因組甲基化的普遍降低，但不針對(duì)特定基因的活化。然而，DNA甲基化代表了基因啟動(dòng)子沉默的表觀遺傳機(jī)制，這種機(jī)制與多種疾病有關(guān)。在小鼠腫瘤模型中，DNMT抑制劑已被證明可以減弱腫瘤的發(fā)生。

3 展望

綜上所述，多囊腎是一種復(fù)雜的遺傳性疾病，發(fā)病機(jī)制尚不清晰。西醫(yī)多采用藥物延緩囊腫進(jìn)展、抑制細(xì)胞增殖，控制炎癥和纖維化來(lái)延緩疾病進(jìn)程。中醫(yī)認(rèn)為本病為本虛標(biāo)實(shí)之證，腎精、腎氣虧虛，氣滯、水濕、瘀血相互膠結(jié)發(fā)為此病。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)辨證論治，可有效減輕癥狀，提高腎功能。