王安琪，孔 琳

(延邊大學(xué)農(nóng)學(xué)院動物醫(yī)學(xué)系，吉林 延吉 133002)

炎癥小體(inflammasome)存在于細(xì)胞內(nèi)，是種由很多蛋白質(zhì)組成的復(fù)合物，分子量很大，約為700 KDa。在機(jī)體免疫系統(tǒng)中，炎癥小體是一個天然的保護(hù)屏障，功能與眾不同，當(dāng)有危險信號或病原微生物進(jìn)入機(jī)體時，炎癥小體都可以對其進(jìn)行識別。炎癥小體有其獨(dú)特的功能，能夠識別病原相關(guān)分子，還可以識別來源于宿主的危險信號分子。蛋白酶-Caspase-1被炎癥小體激活，活化的Caspase-1切割I(lǐng)L-1β和IL-18的前體，并生成相對應(yīng)的成熟細(xì)胞因子。被活化的炎癥小體能夠誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡(pyroptosis)。研究表明[1]，炎癥小體參與了機(jī)體的防御反應(yīng)，其中的核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體3炎癥小體，參與多種抗寄生蟲感染的作用及調(diào)控機(jī)制過程。

1 炎癥小體NLRP3的功能

炎癥反應(yīng)是由多種炎癥小體誘導(dǎo)而引發(fā)的。炎性小體能夠調(diào)節(jié)胱冬肽酶-1(caspase-1)的活化，在天然免疫防御過程中促進(jìn)細(xì)胞因子前體pro-IL-1β和pro-IL-18的成熟和分泌。炎癥小體NLRP3是固有的免疫重要組分，當(dāng)機(jī)體有病原體入侵或危險信號傳入時，炎癥小體NLRP3會被激活。相關(guān)報(bào)道顯示，2型糖尿病、家族性周期性自身炎癥反應(yīng)、動脈粥樣硬化癥和阿爾茲海默癥等都與炎癥小體NLRP3有密切關(guān)聯(lián)[2]。在機(jī)體免疫反應(yīng)和疾病發(fā)生過程中，炎癥小體NLRP3具有非常重要的作用。炎癥小體NLRP3已經(jīng)成為各種炎癥性疾病治療的新靶點(diǎn)。

炎癥反應(yīng)具有雙重作用[3]。一方面，當(dāng)機(jī)體受到外界侵害和環(huán)境壓力下產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)時，可以清除體內(nèi)受損或死亡細(xì)胞，保護(hù)身體免受病原體感染，使機(jī)體維持健康；另一方面，當(dāng)機(jī)體長期患有慢性疾病時，因炎癥引發(fā)的其他并發(fā)癥是導(dǎo)致許多疾病的根源。

2 炎癥小體NLRP3的組成

炎癥小體NLRP3由三部分組成：一是感受器，即NOD樣受體蛋白3(NLRP3)；二是適配器，即接頭分子凋亡相關(guān)蛋白(ASC)；三是效應(yīng)器，即胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase-1)[4]。其中，NLRP3三種同源性結(jié)構(gòu)域互相貫穿形成了感受器。這三種同源性結(jié)構(gòu)域?yàn)闊岬鞍捉Y(jié)構(gòu)域(pyrindomain，PYD)、核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域(NACHT)和亮氨酸重復(fù)序列(leucinrichrepeat，LRR)[5]，分別位于結(jié)構(gòu)域的N端、中心和C端。外界的危險信號和病原微生物刺激機(jī)體之后，通過PYDPYD的相互作用，組裝ASC，在ASC的紐帶作用下，使受體蛋白和效應(yīng)蛋白相連，受體蛋白在一系列作用之后，可以激活caspase-1，誘導(dǎo)其自身進(jìn)行切割并活化。

3 炎癥小體NLRP3在抗寄生蟲感染中調(diào)控機(jī)制的研究

研究表明，ATP、RNA等許多物質(zhì)都可以活化caspase-1，這些活化過程均依賴于NLRP3。例如，腺病毒DNA存在于巨噬細(xì)胞中，在激活NLRP3炎癥小體后促進(jìn)胱氨酸天冬氨酸蛋白酶誘導(dǎo)IL-1β成熟；與其相反，NLRP3基因缺失小鼠和ASC基因缺失小鼠體內(nèi)感染腺病毒后，小鼠的自然防御能力明顯減弱[6]。由此可以說明，炎癥小體NLRP3可以促進(jìn)caspase-1的活化。Mariathasan等[7]報(bào)道，如果caspase-1被誘導(dǎo)后，再用革蘭氏陽性桿菌L.monocytogenes和S.aureus去感染caspase-1，caspase-1是可以被活化的。試驗(yàn)結(jié)果顯示，只要caspase-1被激活，一定會有NLRP3炎癥小體的介入。空氣污染物中含有一些顆粒，如石棉、硅塵等，這些污染物被存在于肺部組織中的巨噬細(xì)胞占據(jù)之后，NAPDH氧化酶引發(fā)NLRP3炎癥小體的活化，進(jìn)一步促進(jìn)IL-1β的大量分泌，NLRP3基因缺失小鼠吸入石棉后發(fā)現(xiàn)，存在于肺部組織的細(xì)胞因子與正常情況相比明顯減少[8]。說明這些致病性塵埃可以誘發(fā)慢性炎癥的產(chǎn)生，而炎癥小體NLRP3是可以對其進(jìn)行識別的。

NLRP3不在機(jī)體有真菌、病毒、細(xì)菌和各種寄生蟲等病原體入侵時，誘導(dǎo)機(jī)體免疫應(yīng)答同樣發(fā)揮著重要作用。當(dāng)機(jī)體受到瘧原蟲感染后，機(jī)體中紅細(xì)胞的血紅蛋白會破裂，產(chǎn)生瘧原蟲色素，瘧原蟲色素是一種無機(jī)亞鐵血紅素晶體，產(chǎn)生的色素最終將釋放到血漿中。巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞受到瘧原蟲色素的刺激后，誘導(dǎo)caspase-1 活化，進(jìn)而依賴 NLRP3和ASC介導(dǎo)IL-1β和IL-18的釋放，產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子。由此說明，炎癥小體NLRP3參與宿主的抗瘧原蟲感染。Shio MT[9]的研究中，將NLRP3，ASC，caspase-1或IL-1β缺陷小鼠感染瘧原蟲，發(fā)現(xiàn)瘧原蟲激活炎癥小體NLRP3會導(dǎo)致免疫病理反應(yīng)[10]。在Ataide MA[11]的研究中，將小鼠同時感染瘧原蟲與細(xì)菌，除了炎癥小體NLRP3之外，NLRP12也會引起大量IL-1β的釋放，導(dǎo)致免疫病理反應(yīng)。

除了瘧原蟲，炎癥小體NLRP3在抗弓形蟲感染中也發(fā)揮了關(guān)鍵性作用。當(dāng)NLRP3和caspase-1基因缺失小鼠模型建立后，用弓形蟲進(jìn)行感染，對其巨噬細(xì)胞進(jìn)行檢測可以發(fā)現(xiàn)，IL-1β的含量明顯降低，即機(jī)體感染了弓形蟲后，可激活炎癥小體NLRP3。Gorfu G等人[12]的研究中，將NLRP3和 caspase-1/11缺陷小鼠感染弓形蟲，小鼠體內(nèi)荷蟲量明顯升高，同時，小鼠的死亡率顯著增加，且IL-18分泌顯著降低，說明NLRP3炎癥小體對清除弓形蟲的應(yīng)答起到了重要作用[12]。

當(dāng)機(jī)體被新孢子蟲感染后，機(jī)體中的免疫系統(tǒng)會自動產(chǎn)生免疫應(yīng)答，以抵抗新孢子蟲的入侵。先天免疫細(xì)胞可以啟動相應(yīng)的應(yīng)答活動，此活動依賴于其自身表達(dá)的模式識別受體，在整個應(yīng)答過程中，一方面，機(jī)體中的某一種通路可以使宿主控制并清除新孢子蟲的感染；另一方面，某一通路也會促進(jìn)新孢子蟲的發(fā)生和發(fā)展，加重宿主的疾病[13]。炎癥小體NLRP3在宿主對抗病原體感染中發(fā)揮了重要作用[14]。了解炎癥小體NLRP3的調(diào)節(jié)機(jī)制，對于藥物的研制、佐劑的開發(fā)及疫苗的制造都具有非常重要的指導(dǎo)意義。