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彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的臨床及分子分型研究進(jìn)展*

2023-01-05 21:53陳婷婷張新友周繼豪
廣東醫(yī)學(xué) 2022年2期
關(guān)鍵詞:B型亞型基因突變

陳婷婷, 張新友, 周繼豪

暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院血液內(nèi)科(廣東深圳 518000)

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuselarge bcell lymphoma,DLBCL)是一組在細(xì)胞形態(tài)、免疫表型、分子生物學(xué)、臨床特點(diǎn)以及治療反應(yīng)等諸多方面表現(xiàn)出高度異質(zhì)性的腫瘤[1]。如何對(duì)DLBCL這種特殊的非霍奇金淋巴瘤(NHL)進(jìn)行合理的分類(lèi)以指導(dǎo)精準(zhǔn)治療,是淋巴瘤研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)話題,本文將結(jié)合基因表達(dá)譜技術(shù)、免疫組織化學(xué)及基因突變譜技術(shù)的進(jìn)步,就近年來(lái)DLBCL的臨床和分子分型方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 DLBCL基因表達(dá)譜分類(lèi)

基因表達(dá)譜技術(shù)(gene expression profiling,GEP)是建立在基因探針和雜交測(cè)序技術(shù)上的一種高效快速的核酸序列分析手段。該技術(shù)出現(xiàn)后成為基因組及后基因組時(shí)代科學(xué)研究的重要手段。GEP揭示了決定淋巴瘤生物學(xué)和臨床行為的關(guān)鍵分子事件,開(kāi)啟了DLBCL精準(zhǔn)分型的時(shí)代[2-4]。2000年,Alizadeh等[5]學(xué)者采用cDNA微陣列技術(shù),通過(guò)分析B細(xì)胞分化不同階段的標(biāo)志性基因表達(dá)的模式,首次將DLBCL區(qū)分為兩個(gè)亞型,一種表達(dá)生發(fā)中心B細(xì)胞(GCB)特征性的基因;第2種表達(dá)基因通常是在外周血B細(xì)胞體外活化(ABC)過(guò)程中誘導(dǎo)表達(dá)的基因。GCB亞型DLBCL的患者預(yù)后顯著優(yōu)于ABC亞型的患者。2002年Rosenwald等[6]學(xué)者使用cDNA芯片檢測(cè)240例DLBCL患者應(yīng)用以蒽環(huán)類(lèi)為基礎(chǔ)化療方案治療前的基因表達(dá)情況并分析基因組異常,不僅同樣得出結(jié)論GCB亞型預(yù)后優(yōu)于ABC亞型,還提出了第3型(type3)的概念,所謂第3型的DLBCL無(wú)法用細(xì)胞起源來(lái)分型,其基因表達(dá)譜特性介于GCB亞型和ABC亞型之間,至于第3型能否作為獨(dú)立分型,現(xiàn)在仍存在爭(zhēng)議。這種基于GEP分析,從而確定DLBCL腫瘤細(xì)胞起源的分型方法,被稱(chēng)為COO(cell of origen)分型。

雖然GEP開(kāi)創(chuàng)了DLBCL分型的新時(shí)代,但是在面向臨床推廣應(yīng)用的過(guò)程中,研究人員卻發(fā)現(xiàn)了一系列的困難。首先,微陣列技術(shù)需要新鮮或冰凍標(biāo)本以提取足夠的RNA,但臨床上往往難以保證標(biāo)本送檢的時(shí)效性。2012年,Barrans等[7]學(xué)者建立了從福爾馬林固定石蠟包埋(FFPE)的組織中提取RNA和反轉(zhuǎn)錄cDNA的方法,使得臨床石蠟包埋標(biāo)本也可以進(jìn)行GEP分析;其次,基因表達(dá)譜檢測(cè)建立在基因芯片的基礎(chǔ)上,由于傳統(tǒng)的基因芯片技術(shù)要求核酸量較多,且價(jià)格昂貴,所以GEP技術(shù)也難以在臨床推廣。2014年,Scott等[8]學(xué)者首次報(bào)道利用NanoString數(shù)字基因定量技術(shù)對(duì)石蠟包埋組織的基因表達(dá)譜進(jìn)行檢測(cè)。該技術(shù)可直接檢測(cè)探針標(biāo)記的單個(gè)mRNA轉(zhuǎn)錄子并進(jìn)行定量,所需RNA量少、無(wú)需酶促反應(yīng)和PCR擴(kuò)增過(guò)程,適合大批量檢測(cè),敏感性和準(zhǔn)確性與實(shí)時(shí)熒光定量PCR相當(dāng),因此特別適用于臨床樣本的基因表達(dá)譜檢測(cè)。研究者設(shè)計(jì)了針對(duì)20個(gè)基因表達(dá)的Lymph2Cx表達(dá)譜芯片,可對(duì)石蠟包埋標(biāo)本進(jìn)行精確的表達(dá)譜分析,與傳統(tǒng)基因芯片方法的檢測(cè)一致性達(dá)到98%以上。但是,一方面,Lymph2Cx所涉及的基因是基于高加索人種DLBCL患者而得出的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果,在中國(guó)患者中的準(zhǔn)確性仍有待驗(yàn)證;另一方面,由于該設(shè)備和耗材仍然相對(duì)昂貴,保養(yǎng)維護(hù)困難,且目前國(guó)內(nèi)缺乏相應(yīng)的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn),因此也尚未在臨床上廣泛普及。

2 DLBCL免疫組織化學(xué)分型

雖然基于基因芯片法的基因表達(dá)譜分析是DLBCL分型的金標(biāo)準(zhǔn),但是由于前文提及的缺陷,其難以在臨床上推廣普及。為了將GEP分型的結(jié)論以廉價(jià)簡(jiǎn)便的方式應(yīng)用于臨床,有學(xué)者致力于利用免疫組織化學(xué)染色(IHC)的方法,通過(guò)建立特殊算法來(lái)間接提示GEP分型,從而指導(dǎo)臨床實(shí)踐[3]。2004年Hans等[9]學(xué)者以cDNA微陣列為金標(biāo)準(zhǔn),使用3個(gè)分子標(biāo)志物:CD10、BCL6及MUM1/IRF4進(jìn)行分類(lèi):CD10(+)為GCB類(lèi),當(dāng)CD10(-)且BCL-6(-)則為non-GCB類(lèi):若CD10(-)且BCL-6(+)則需檢測(cè)MUM1/IRF4,若MUM1(+)則為non-GCB類(lèi),反之為GCB類(lèi)DLBCL。該研究發(fā)現(xiàn)入組患者中42%是GCB亞型,58%被認(rèn)為是non-GCB亞型,且Hans法分類(lèi)與臨床預(yù)后密切相關(guān),GCB組和non-GCB組5年OS率分別為76%和34%。以上結(jié)論與使用cDNA微陣列作為金標(biāo)準(zhǔn)得出的結(jié)果一致性高達(dá)86%。之后Choi等[10]學(xué)者使用CD10、BCL6、MUM1、GCET1和FOXP1這5個(gè)生物標(biāo)記抗體對(duì)接受R-CHOP方案一線治療的DLBCL患者進(jìn)行分類(lèi),新加入的GCET1抗體既可以區(qū)別GCB亞型和non-GCB亞型,同時(shí)也提示DLBCL較好的臨床預(yù)后。FOXP1抗體是非NHL重現(xiàn)性染色體易位的靶點(diǎn)之一,該蛋白高表達(dá)提示預(yù)后不良。Choi分類(lèi)能預(yù)測(cè)的GCB亞型的3年OS率為87%,而non-GCB亞型3年OS為44%。Choi分類(lèi)與GEP的一致性為93%,顯著高于Hans法的84%。因此Choi法能更加準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)DLBCL患者的風(fēng)險(xiǎn)分層。但是Choi分類(lèi)需要5種抗體,其中GCET1和FOXP1這兩種抗體在大多數(shù)病理科免疫組織化學(xué)實(shí)驗(yàn)室不常用,所以此分類(lèi)方法在臨床上應(yīng)用較為困難。此外,2011年,Meyer等[11]學(xué)者又提出了Tally分類(lèi),該分類(lèi)使用了5種標(biāo)志物:CD10、GCET1、FOXP1、MUM1 和 LOM2,其與 GEP的一致性高達(dá)93%,也優(yōu)于Hans法。但是類(lèi)似于Choi分類(lèi),一方面Tally分類(lèi)中使用的3種生物標(biāo)記物GCET1、FOXP1和 LM02在很多免疫組織化學(xué)實(shí)驗(yàn)室中并不常備;另一方面由于部分腫瘤組織對(duì)GCET1、FOXP1和LM02三類(lèi)抗體會(huì)顯示高背景或非特異性染色,導(dǎo)致不同的實(shí)驗(yàn)室對(duì)這3個(gè)抗體染色結(jié)果的判讀缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),所以Tally法也沒(méi)有能夠得到廣泛采用。

目前Hans法仍然是免疫組織化學(xué)判斷COO分型的主流手段。美中不足的是,首先,以上介紹的3種主要的免疫組織化學(xué)分型來(lái)源的主要研究對(duì)象是西方人群,而在西方人群中GCB亞型所占比例高于亞洲人群;其次,以上介紹的COO分型方法,入組分析的都是利妥昔單抗時(shí)代之前的病例,接受利妥昔單抗治療的病例比例較低。因此對(duì)于采取R-CHOP方案一線治療的亞洲D(zhuǎn)LBCL患者來(lái)說(shuō),DLBCL分子亞型對(duì)其治療結(jié)果的預(yù)測(cè)作用是否一樣準(zhǔn)確,目前仍存在爭(zhēng)議[9]。例如Lee等[12]學(xué)者就曾經(jīng)通過(guò)IHC和Lymph2Cx兩種方法,對(duì)384例東南亞地區(qū)DLBCL患者的COO分型的預(yù)后進(jìn)行了單中心回顧性分析。所有患者都接受R-CHOP樣方案一線治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)Hans分類(lèi)的non-GCB型和 GCB型的5年OS率分別為70%和71%,而Lymph2Cx方法區(qū)分出的ABC型與GCB型的5年OS率分別為74%和92%。Hans分類(lèi)的non-GCB型和GCB型的5年P(guān)FS率分別為65%和70%;而Lymph2Cx方法的ABC型與GCB型的5年P(guān)FS率分別為64%和86%。該研究提示在如今利妥昔單抗治療時(shí)代的東亞人群患者中,Hans法確定的細(xì)胞起源不一定有明確的預(yù)后意義,而通過(guò)Lymph2Cx的亞型分析則同樣顯示出GCB亞型具有更好的PFS和OS率。

3 DLBCL基因突變譜分型

隨著二代測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步,各種研究發(fā)現(xiàn)在DLBCL樣本中存在大量重現(xiàn)性突變,且鑒定出多個(gè)淋巴瘤相關(guān)驅(qū)動(dòng)基因突變[13-14]。研究者逐漸認(rèn)識(shí)到,基因表達(dá)譜的不同,其內(nèi)在本質(zhì)是源于基因突變譜上的差異[15]。因此,在COO分型的基礎(chǔ)上,研究者開(kāi)始探索基于基因突變譜的分型方法,希望更深入揭示不同DLBCL亞型的分子生物學(xué)本質(zhì)[16]。2018年,Schmitz等[17]學(xué)者發(fā)現(xiàn)根據(jù)基因突變、易位及拷貝數(shù)異常等特征,DLBCL可以分為不同的基因亞型。為了驗(yàn)證這個(gè)結(jié)論,學(xué)者們收集了574例DLBCL患者的新鮮冰凍活檢標(biāo)本,基于陣列的DNA拷貝數(shù)分析和372個(gè)基因的深度擴(kuò)增重測(cè)序,使用外顯子和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)來(lái)識(shí)別具有重現(xiàn)性突變的基因,最終確定了4種相對(duì)獨(dú)立的基因亞型,分別命名為MCD型(基于MYD88L265P和CD79B共突變?yōu)樘卣?、BN2型(基于BCL6融合及NOTCH2突變?yōu)樘卣?、N1型(基于NOTCH1突變)和EZB型(基于EZH2突變及BCL2易位)。且進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),不同的COO亞型往往對(duì)應(yīng)于不同的基因突變譜亞型。在GCB亞型中,EZB型的比例較高,而MCD型和N1型更常見(jiàn)于ABC亞型,BN2型在ABC、GCB及type3型均可發(fā)現(xiàn)。這些不同基因亞型的患者在接受一線R-CHOP方案免疫化療后在PFS率和OS率方面存在顯著差異:BN2和EZB亞型病例預(yù)后良好,而MCD和N1亞型病例預(yù)后不佳。MCD、N1、BN2和EZB亞型的預(yù)測(cè)5年OS率分別為26%、36%、65%和68%。多變量分析發(fā)現(xiàn),不同基因亞型間的IPI評(píng)分差異其實(shí)并不顯著,但新的基因亞型分類(lèi)能獨(dú)立地預(yù)測(cè)DLBCL患者的生存率。

同Schmitz幾乎同一時(shí)間,Chapuy等[18]學(xué)者對(duì)304例B細(xì)胞淋巴瘤患者的低頻重現(xiàn)性突變、體細(xì)胞拷貝數(shù)改變和結(jié)構(gòu)變異進(jìn)行聚類(lèi)分析,整合基因驅(qū)動(dòng)因素,最終確定了5種大B細(xì)胞淋巴瘤亞群。C1型多屬于ABC亞型,主要為T(mén)NFAIP3、NOTCH2、SPEN、CD70、B2M、PD-1配體突變及BCL-6、BCL-10易位,多與邊緣區(qū)淋巴瘤相關(guān)[19-20];C2型與ABC、GCB亞型無(wú)關(guān),主要為T(mén)P53雙等位基因失活、9p21.13/CDKN2A和13q14.2/RB1的拷貝丟失,從而影響染色體穩(wěn)定性和細(xì)胞周期[21];C3型多屬于GCB亞型,主要為BCL2、CREBBP2、EZH2、KMT2D及TNFRSF14突變,多見(jiàn)于de novo GCB型DLBCL和濾泡型淋巴瘤[22];C4型多屬于GCB亞型,主要為多種免疫逃逸分子(CD83、CD58和CD70)、BCR/Pi3K信號(hào)中間體(RHOA、GNA13和SGK1)、NF-κB修飾因子(CARD11、NFKBIE和NFKBIA)和RAS/JAK/STA T通路 (BRAF和STAT3)發(fā)生突變,多見(jiàn)于濾泡性淋巴瘤[22-24];C5型多屬于ABC亞型,主要為BCL-2、CD79B、MYD88L265P、PIM1、BTG1和ETV6突變,多見(jiàn)于原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)及睪丸DLBCL[25-26];C0型(少數(shù)病例無(wú)法分到C1~C5型中)主要為炎癥或者免疫細(xì)胞彌漫性浸潤(rùn),但缺乏明確的遺傳驅(qū)動(dòng)因素,多見(jiàn)于富于T細(xì)胞或組織細(xì)胞的大B細(xì)胞淋巴瘤[27];研究表明不同亞型之間的預(yù)后指數(shù)也存在明顯差異,如同屬于ABC亞型的C1和C5亞型,C1型的PFS率優(yōu)于C5型,而同屬于GCB亞型的C3型和C4型,C4型的PFS率明顯高于C3型。綜上所述,這項(xiàng)研究從基因水平上更加精細(xì)地區(qū)分了GCB和ABC亞型,從而得知C0、C1和C4亞型患者的預(yù)后較好,而C2、C3及C5亞型,尤其是C3、C5這兩個(gè)亞型預(yù)后更差。

2020年,Wright等學(xué)者將以上兩項(xiàng)的2018年基因譜分析文獻(xiàn)結(jié)果匯總分析[17-18],針對(duì)DLBCL的遺傳亞型進(jìn)一步建立了LymhGen算法。這種基因亞型的概率分類(lèi)方法是根據(jù)DLBCL的致癌途徑、基因表達(dá)表型、腫瘤微環(huán)境、治療后存活率及潛在治療靶點(diǎn),在先前Schmitz的4種基因分類(lèi)基礎(chǔ)上作了補(bǔ)充,增加了A53亞型(具有TP53失活的非整倍體)和ST2亞型(以SGK1、TET2及P2RY8突變?yōu)橹?,均屬于ABC 亞型。由于一些DLBCL病例具有復(fù)雜且獨(dú)特的特征,在建立LymhGen算法的包括574例DLBCL患者的研究中,只有329例(63.1%)病例可以明確其基因亞型(包括“核心”、“延伸”以及“組合”亞型)。這幾種遺傳亞型揭示了DLBCL與惰性淋巴瘤的潛在致病關(guān)系:BN2亞型類(lèi)似于邊緣性淋巴瘤(MZL);EZB亞型與濾泡性淋巴瘤(FL)相關(guān);以DUSP2、SGK1和JUNB為主高度重復(fù)突變的ST2亞型,與結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)和富含T細(xì)胞/組織細(xì)胞的大B細(xì)胞淋巴瘤(THRLBCL)具有很強(qiáng)相似性[28]。值得注意的是,MCD亞型經(jīng)常會(huì)涉及結(jié)外器官,如中樞系統(tǒng)、視網(wǎng)膜、睪丸、乳房等部位。學(xué)者們?yōu)轶w現(xiàn)“雙打擊淋巴瘤”基因表達(dá)印記特征,根據(jù)MYC基因有無(wú)重排又將EZB進(jìn)一步分為EZB(-)MYC(-)和EZB(-)MYC(+)兩個(gè)亞型。由于ST2、BN2、N1及A53型多在EZB(-)MYC(-)亞型出現(xiàn),而EZB(-)MYC(+)亞型中的往往表現(xiàn)為伯基特淋巴瘤(BL)[29],而EZB(-)MYC(-)比EZB(-)MYC(+)有更好的生存率,因此可將EZB(-)MYC(+)亞型視為EZB(-)MYC(-)亞型的某種轉(zhuǎn)化。在該研究中,進(jìn)一步闡述了不同的亞型對(duì)應(yīng)于不同的潛在治療靶點(diǎn)。BCR依賴(lài)性NF-κB通路活化在BN2、MCD和A53亞型最為常見(jiàn),故該亞型對(duì)以伊布替尼為代表的BTK抑制劑具有高度敏感性[30];MCD、BN2、ST2、EZB亞型通常與PI3K通路相關(guān),故可以嘗試用PI3K抑制劑;而另外一些MCD、BN2、EZB亞型與BCL-2高表達(dá)相關(guān),可能在未來(lái)可以試用BCL-2抑制劑;EZB型也可以應(yīng)用EZH2抑制劑治療。LymhGen算法通過(guò)基因突變譜來(lái)推斷DLBCL亞型,并提示不同患者的發(fā)病機(jī)制和治療敏感性,為將來(lái)的臨床研究提供了可靠的分型基礎(chǔ)[31]。

4 復(fù)發(fā)/難治性DLBCL基因組的克隆演化

由于DLBCL在臨床特征、免疫表型、分子遺傳等方面的異質(zhì)性,盡管以R-CHOP為代表的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案取得很大成功[32],但仍有部分患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)、進(jìn)展甚至死亡。為了探索復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(relapsed and refractory DLBCL,R/R DLBCL)治療耐藥的分子機(jī)制并識(shí)別候選基因,Lee等[33]學(xué)者對(duì)58例R/R DLBCL患者的430個(gè)淋巴瘤相關(guān)基因進(jìn)行了靶向深度測(cè)序,發(fā)現(xiàn)最頻繁突變(>20%)的基因是CDKN2A、PIM1、CD79B、TP53、MYD88、MYC、BTG2、BTG1、CDKN2B、DTX1、CD58、ETV6和IRF4。與較低的OS率相關(guān)的基因突變主要包括NOTCH1、FGFR2、BCL7A、BCL10、SPEN和TP53(P<0.05)。FGFR2、BCL2、BCL6、BCL10和TP53與較短的PFS率相關(guān)。為了進(jìn)一步了解DLBCL的克隆演化規(guī)律,該研究還比較了18例患者的R-CHOP治療前和治療后復(fù)發(fā)/難治二次活檢的樣本,得出3個(gè)重要結(jié)論:(1)CXCR4、MEF2B和DUSP2突變傾向于化療后首次在主克隆中出現(xiàn);(2)NCOR2、GNAS、EBF1、FOXP1、RUNX1、PCLO、CD58、RICTOR、CREBBP等體細(xì)胞拷貝數(shù)改變?cè)诨熀笥性黾拥内厔?shì);(3)MYD88、CD79B等NF-κB通路激活驅(qū)動(dòng)基因多為突變體[34],系統(tǒng)性化療前后變化較小。同時(shí)該研究還比較了擴(kuò)增基因和缺失基因的拷貝數(shù),得出:MCL1、AKT2、CARD11、GNA12、CKS1B、ACTB、TNFRSF11A、HIST1H2BJ、BTG2、CD79A、POU2F2、VHL和HIST1H2BC的拷貝數(shù)在復(fù)發(fā)難治患者有增加趨勢(shì)。相比而言,B2M、CDKN2B、CDKN2A、TNFAIP3、BCL7A、FYN、TNFRSF14、SGK1、ESR1、CD70、TP53和ECT2L的拷貝數(shù)在復(fù)發(fā)難治患者趨于減少。R/R DLBCL的基因組可以通過(guò)參與細(xì)胞周期、NF-κB通路、RAS信號(hào)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、DNA損傷、B細(xì)胞分化凋亡、PI3K Akt mTOR通路和免疫逃逸等方式致使基因突變路徑尤其豐富。一些驅(qū)動(dòng)突變更容易在R/R DLBCL中富集,如CD79B、CDKN2A、MYD88、MYC和CCND3等,提示這些基因突變對(duì)DLBCL的預(yù)后有負(fù)面影響[35-36]。CDKN2A突變是R/R DLBCL最常見(jiàn)的突變,是R-CHOP治療后不良預(yù)后的指標(biāo)[37]。CDKN2A和TP53突變同時(shí)存在,提示患者較低的OS率,且獨(dú)立于IPI評(píng)分[24]。以上結(jié)果可能與2014年Jiang等[38]首次提出的克隆演化的兩種模式相對(duì)應(yīng),第1種為“后期發(fā)散”模式:復(fù)發(fā)克隆基因可以通過(guò)獲得額外的復(fù)發(fā)驅(qū)動(dòng)突變直接從初診克隆基因組演化而來(lái)。第2種是“早期分歧”模式:初診和復(fù)發(fā)克隆的基因突變可以同時(shí)從一個(gè)早期祖細(xì)胞演化而來(lái),但攜帶有非常不同的體細(xì)胞突變模式。R/R DLBCL是DLBCL治療中一個(gè)尚未解決的問(wèn)題,通過(guò)識(shí)別突變譜和整合分析克隆演化規(guī)律,將為進(jìn)一步深入理解R/R DLBCL的耐藥機(jī)制和選擇治療靶點(diǎn)提供了有價(jià)值的信息。

5 根據(jù)DLBCL分子亞型指導(dǎo)臨床治療的探索

近年來(lái),在DLBCL的治療探索領(lǐng)域,免疫療法研究“沖鋒在前”,靶向藥物之間的聯(lián)合以及靶向藥物與新的小分子抑制劑或化療藥物聯(lián)合的研究“緊追其后”。隨著我們對(duì)DLBCL分子分型的認(rèn)識(shí)加深,目前學(xué)界已經(jīng)開(kāi)始出現(xiàn)根據(jù)分子分型調(diào)整DLBCL治療策略的早期嘗試。例如在2021年ICML會(huì)議上,來(lái)自瑞金醫(yī)院趙維笠教授團(tuán)隊(duì)就報(bào)道了一項(xiàng)2期臨床研究[39]。該研究主要是根據(jù)不同基因亞型,在R-CHOP中加入新的靶向藥物(R-CHOP+X),以觀察新診斷DLBCL治療后的預(yù)后情況。研究者首先對(duì)128例患者FFPE的腫瘤標(biāo)本進(jìn)行靶向測(cè)序,利用18個(gè)基因突變、BCL2易位和BCL6融合,采用簡(jiǎn)化方法將患者分為MCD、BN2、N1、EZB、TP53和NOS這6個(gè)基因亞型。62%的入組患者根據(jù)Hans算法歸為non-GCB型,36%的入組患者為MYC/BCL2雙表達(dá)。MCD、BN2、N1、EZB、TP53、NOS分型所占患者比例分別為20%、18%、4%、2%、16%、39%。入組患者分為標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP組和R-CHOP+X組。R-CHOP+X組患者在接受標(biāo)準(zhǔn)的R-CHOP治療基礎(chǔ)上,MCD和BN2亞型患者加用BTK抑制劑伊布替尼420 mg/d治療,N1和NOS亞型患者加用免疫調(diào)節(jié)劑來(lái)那度胺25 mg/d,第1~10天治療,EZB亞型患者加用組蛋白去乙酰化酶抑制劑西達(dá)本胺20 mg,第1、4、8、11天治療,TP53亞型患者加用靜脈注射去甲基化藥物地西他濱10 mg/m2,第1~5天治療。截止2021年3月1日,所有入組患者完成至少3個(gè)周期免疫化療。研究者對(duì)107例可評(píng)估療效患者分析后得出結(jié)論:R-CHOP+X組CR率為85%,ORR為91%;R-CHOP組CR率為65%,ORR為72%。中位隨訪14.1個(gè)月,R-CHOP+X組的1年P(guān)FS和OS率分別為96%和98%,而R-CHOP組的1年P(guān)FS和OS率分別為79%和94% (PFS:HR0.22,95%CI0.09~0.61;OS:HR0.28,95%CI0.05~1.60)。R-CHOP+X組相比R-CHOP組3、4級(jí)血液學(xué)和非血液學(xué)不良事件發(fā)生均有所增加,但絕大多數(shù)患者可耐受。上述研究表明,根據(jù)不同基因亞型加入靶向藥物的R-CHOP+X治療方案,有望在R-CHOP基礎(chǔ)上進(jìn)一步改善患者的近期和遠(yuǎn)期療效,這將是未來(lái)的治療方向。

綜上所述,隨著DLBCL分子分型的進(jìn)步,我們對(duì)不同類(lèi)型DLBCL的生物學(xué)行為和內(nèi)在發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)日益深入,從而對(duì)不同類(lèi)型患者的臨床病程、治療反應(yīng)和預(yù)后判斷也愈加精確,未來(lái)必將持續(xù)提高臨床治療手段的個(gè)體化程度。在2017年修訂版的WHO分型中,已經(jīng)開(kāi)始強(qiáng)調(diào)各亞型的細(xì)胞分子生物學(xué)標(biāo)記的診斷、治療及判斷預(yù)后的作用,同時(shí)突出了病理和臨床緊密聯(lián)合的影響[40]。未來(lái)如何繼續(xù)深化DLBCL的臨床分子分型體系,如何在此基礎(chǔ)上深入挖掘和探索新的治療方案及研發(fā)新的靶向治療藥物還需要更長(zhǎng)時(shí)間系統(tǒng)性的基礎(chǔ)和臨床研究[41]。相信在此基礎(chǔ)上,DLBCL超越R-CHOP時(shí)代,進(jìn)入下一個(gè)精準(zhǔn)診療和個(gè)體化的時(shí)代,必將很快成為現(xiàn)實(shí)。

利益相關(guān)聲明:本文作者聲明不存在任何與本論文相關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說(shuō)明:張新友:發(fā)現(xiàn)問(wèn)題、提出意見(jiàn);周繼豪:設(shè)計(jì)框架、構(gòu)思內(nèi)容;陳婷婷:文獻(xiàn)收集、撰寫(xiě)論文。

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