石紫云，梁靜，張穎

轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）超家族包括40多個成員，是功能強(qiáng)大的細(xì)胞分化增殖調(diào)節(jié)肽，參與了胚胎發(fā)育、細(xì)胞周期調(diào)控、增殖分化和黏附遷移能力調(diào)控、機(jī)體的炎癥和免疫反應(yīng)調(diào)控、細(xì)胞外基質(zhì)和骨形成等重要生理過程[1-2]。生長分化因子15（growth differentiation factor 15，GDF15）與TGF-β超家族成員的結(jié)構(gòu)特征相符，因此GDF15被認(rèn)為是TGF-β超家族的遠(yuǎn)支成員。GDF15是一種應(yīng)激反應(yīng)蛋白，也是一種內(nèi)分泌蛋白，可通過自分泌和旁分泌兩種方式分泌到細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞外基質(zhì)中，參與糖脂代謝、機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和損傷修復(fù)等重要生理過程。近年研究表明GDF15與流產(chǎn)、妊娠劇吐、妊娠期高血壓疾?。╤ypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP）和 妊 娠 期 糖 尿 ?。╣estational diabetes mellitus，GDM）等妊娠期疾病有關(guān)?，F(xiàn)對GDF15在妊娠期疾病中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 GDF15的生物學(xué)功能

對GDF15的研究歷程只有二十余年，其命名隨著研究的不斷深入也有所改變。最初GDF15被命名為巨噬細(xì)胞抑制因子1（macrophage inhibitory cytokine-1），隨后又被稱為胎盤轉(zhuǎn)化生長因子β（placental transforming growth factor-β）和非甾體類抗炎藥物活化基因1（nonsteroidal anti-inflammatory drug-activated gene-1）。此外，GDF15蛋白與TGF-β超家族成員的結(jié)構(gòu)特征相符，因此被認(rèn)為是TGF-β超家族的一員。

GDF15主要有三大功能：①作為重要的應(yīng)激蛋白，GDF15對于維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定至關(guān)重要，與胚胎發(fā)育、心腦血管疾病、惡性腫瘤、炎癥、糖尿病、肥胖和代謝綜合征等多種疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[3-4]。②GDF15可與表達(dá)于后腦中的膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子家族α樣受體（GDNF-family receptor α-like，GFRAL）特異性結(jié)合，發(fā)揮中樞性飲食調(diào)控作用，導(dǎo)致攝食減少和體質(zhì)量減輕。研究表明GDF15在糖尿病、肥胖、代謝綜合征和惡病質(zhì)綜合征等疾病中均發(fā)揮重要的代謝調(diào)節(jié)作用。因此，GDF15又被認(rèn)為是一種重要的內(nèi)分泌因子[5-7]。③GDF15作為炎性反應(yīng)因子，可通過影響巨噬細(xì)胞的極化、抑制樹突狀細(xì)胞活化等途徑在炎癥、損傷修復(fù)、細(xì)胞凋亡、腫瘤微環(huán)境平衡和腫瘤免疫逃逸等多種生理病理過程中發(fā)揮重要作用[8]。

2 GDF15與妊娠

妊娠的維持是胚胎作為同種異體移植物在母體生長成熟的過程，而胎盤作為介于母體和胎兒之間物質(zhì)交換的重要器官，通過營養(yǎng)支持、激素及細(xì)胞因子合成和免疫調(diào)節(jié)等維持正常妊娠和胎兒生長發(fā)育。有學(xué)者對胎盤組織進(jìn)行轉(zhuǎn)錄本檢測時發(fā)現(xiàn)了TGF-β超家族的一個新成員，該成員在人類胎盤中高水平表達(dá)，將其命名為胎盤轉(zhuǎn)化生長因子β[9]。1998年P(guān)aralkar等[10]報道正常生理情況下大多數(shù)臟器組織中GDF15表達(dá)量較低，而在胎盤組織和前列腺組織中GDF15特異性高表達(dá)。免疫組織化學(xué)、聚合酶鏈反應(yīng)和蛋白質(zhì)印跡法進(jìn)一步證實(shí)GDF15在胎盤組織中主要為絨毛滋養(yǎng)層細(xì)胞、絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞和蛻膜基質(zhì)細(xì)胞陽性表達(dá)，并可調(diào)節(jié)滋養(yǎng)層細(xì)胞的分化、增殖和凋亡[11]。另有研究表明，GDF15在胎盤組織中通過抑制巨噬細(xì)胞激活，降低滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵襲能力，同時還能調(diào)控局部免疫環(huán)境，維持正常妊娠[12]。其具體機(jī)制為：①GDF15通過抑制樹突狀細(xì)胞中CD25、CD83和CD86的表達(dá)降低T細(xì)胞的活化能力。②GDF15能增加樹突狀細(xì)胞中關(guān)鍵免疫調(diào)節(jié)酶吲哚胺2，3雙氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）的表達(dá)，促進(jìn)妊娠的免疫耐受。③GDF15表達(dá)增加可誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞的遷移，對胎盤組織的免疫微環(huán)境產(chǎn)生影響。有學(xué)者還觀察到隨著孕齡的增加，血清GDF15水平也顯著上調(diào)，在羊水和胎盤組織中均可以檢測到GDF15高表達(dá)，因此提出GDF15是維持妊娠和促進(jìn)胎兒生存的關(guān)鍵免疫調(diào)控分子[13]。

3 GDF15與妊娠期疾病

3.1 流產(chǎn)流產(chǎn)是常見的妊娠期并發(fā)癥。歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會（European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）將自然流產(chǎn)定義為24周之前的妊娠丟失，連續(xù)發(fā)生2次及以上的妊娠24周前的胎兒丟失定義為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。2013年一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究對462例妊娠3個月內(nèi)就診的孕婦檢測GDF15、妊娠相關(guān)血漿蛋白A（pregnancy associated plasma protein-A，PAPP-A）和人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG），先兆流產(chǎn)和無癥狀流產(chǎn)孕婦的血清中位GDF15水平僅為正常妊娠孕婦的50%，同時血清GDF15水平下降預(yù)測無癥狀流產(chǎn)的敏感度為57%，特異度為90%[14]。該研究提示GDF15作為胎盤組織分泌的重要細(xì)胞因子，在妊娠初期的妊娠維持過程中至關(guān)重要。

3.2 妊娠劇吐妊娠早期惡心嘔吐是常見的早孕反應(yīng)，多于妊娠3～4個月左右自行緩解消失，無需特殊治療。當(dāng)部分孕婦妊娠早期出現(xiàn)惡心嘔吐持續(xù)加重而出現(xiàn)飲食困難，伴隨脫水、電解質(zhì)紊亂等并發(fā)癥時稱為妊娠劇吐[15]。妊娠劇吐是妊娠早期孕婦住院的常見原因之一，會造成孕婦營養(yǎng)缺乏、胃腸道損傷、電解質(zhì)紊亂、尿酮體陽性和酮癥酸中毒，甚至神經(jīng)系統(tǒng)受損引起Wernicke腦病，對胎兒也會產(chǎn)生不良影響導(dǎo)致發(fā)育遲緩、低出生體質(zhì)量和早產(chǎn)等[16-17]。

此外，惡性腫瘤患者出現(xiàn)惡心、嘔吐和納差等惡病質(zhì)狀態(tài)時，血清GDF15水平也顯著升高，因此認(rèn)為GDF15在機(jī)體能量穩(wěn)態(tài)、體質(zhì)量調(diào)節(jié)和攝入食物等方面發(fā)揮重要作用。近年研究已闡明GDF15與位于后腦孤束核的GFRAL結(jié)合后，活化酪氨酸激酶受體Ret信號，磷酸化其下游的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B等分子，繼而抑制食欲、控制攝食和減輕體質(zhì)量[18]。目前GDF15/GFRAL信號通路在妊娠劇吐中的作用機(jī)制尚不清楚，有待深入研究。

3.3 妊娠期貧血妊娠期任何一次血常規(guī)提示血紅蛋白＜110 g/L即可診斷為妊娠期貧血。妊娠期貧血按病因分為缺鐵性貧血、巨幼細(xì)胞貧血和地中海貧血等。為滿足孕產(chǎn)婦妊娠期血容量增加和胎兒生長的需要，鐵元素的需求量成指數(shù)增長，因此妊娠期貧血最常見的類型為缺鐵性貧血[19]。地中海貧血是脂蛋白基因缺陷導(dǎo)致珠蛋白肽鏈合成障礙引起的遺傳性貧血，常伴隨嚴(yán)重的鐵負(fù)荷增加。關(guān)于鐵代謝的研究發(fā)現(xiàn)，鐵調(diào)素（hepcidin）可特異性結(jié)合人體唯一的跨膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ferroportin）并使其泛素化，從而降低血清鐵濃度[20]。現(xiàn)已證實(shí)GDF15可通過調(diào)控鐵調(diào)素的表達(dá)水平維持體內(nèi)鐵的動態(tài)平衡。有研究發(fā)現(xiàn)，與正常健康人群相比，β型地中海貧血患者血清GDF15水平異常升高，當(dāng)GDF15特異性上調(diào)時，鐵調(diào)素表達(dá)水平降低，血清鐵含量隨之升高，而GDF15缺失可逆轉(zhuǎn)鐵調(diào)素的低表達(dá)[21]?；谏鲜鲎C據(jù)，有學(xué)者提出GDF15是紅系祖細(xì)胞分化生成和維持鐵穩(wěn)態(tài)的中間分子[22]。但是在缺鐵性貧血患者中并沒有發(fā)現(xiàn)GDF15對鐵調(diào)素的調(diào)控作用[23]。對于GDF15在妊娠期貧血中的作用還有待進(jìn)一步闡明。

3.4 GDMGDM是妊娠期間首次發(fā)生/發(fā)現(xiàn)的葡萄糖代謝異常，是常見的產(chǎn)科并發(fā)癥。GDM可導(dǎo)致巨大兒、HDCP、子癇前期、早產(chǎn)、子代肥胖和糖尿病風(fēng)險增加。

研究表明糖尿病和肥胖患者血清GDF15水平上調(diào)，并與糖尿病的嚴(yán)重程度和預(yù)后有關(guān)，同時胰島β細(xì)胞功能和胰島素生成指數(shù)與GDF15顯著相關(guān)，因此GDF15被認(rèn)為是糖耐量受損的標(biāo)志分子[24-26]。Tang等[27]分析了130例妊娠晚期GDM患者和130例正常孕婦血清GDF15水平，發(fā)現(xiàn)妊娠晚期GDM患者的血清GDF15水平顯著高于正常孕婦（112.78 ng/mL vs.78.13 ng/mL，P＜0.001），同時GDF15水平與GDM患者空腹血糖、餐后1 h血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白和75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)的血糖曲線下面積均呈正相關(guān)（P＜0.05）。該研究證實(shí)妊娠晚期孕婦血清GDF15水平與糖耐量受損程度呈正相關(guān)。另有研究表明，GDF15在GDM中的作用機(jī)制可能與GDF15/GFRAL信號軸對攝食的調(diào)控、GDF15對胰島素抵抗和葡萄糖耐受的影響有關(guān)[28-29]。因此，GDF15可能成為GDM的有效預(yù)測分子，用于GDM的早期診斷和病情檢測。

3.5 HDCPHDCP是常見的妊娠期并發(fā)癥，也是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡和圍生兒不良預(yù)后的主要原因之一。根據(jù)我國妊娠期高血壓疾病診治指南（2021版）HDCP分為妊娠期高血壓、妊娠合并慢性高血壓、慢性高血壓伴發(fā)子癇前期和子癇前期-子癇。該病為多因素、多機(jī)制、多通路發(fā)病，臨床上一般認(rèn)為HDCP與滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲、免疫調(diào)節(jié)功能異常和遺傳等多種因素有關(guān)。

Sugulle等[30]發(fā)現(xiàn)，和正常孕婦比較，子癇前期患者血清和羊水中的中位GDF15水平顯著升高（P＜0.001）；和正常新生兒比較，子癇前期患者的新生兒血清的中位GDF15水平也出現(xiàn)明顯升高（P＜0.001）；對胎盤組織進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)和免疫印跡檢測，發(fā)現(xiàn)子癇前期胎盤組織中GDF15 mRNA和蛋白水平均上調(diào)。Chen等[31]研究了早發(fā)型子癇前期和晚發(fā)型子癇前期患者血清樣本中GDF15的表達(dá)情況，結(jié)果表明，正常孕婦的血清GDF15水平隨孕齡增加而升高，妊娠晚期達(dá)到最高水平。子癇前期患者的妊娠晚期血清GDF15水平顯著降低，晚發(fā)型子癇前期患者的血清GDF15水平降低更為顯著。上述研究均提示GDF15表達(dá)水平與HDCP發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，其可能成為預(yù)測HDCP的分子標(biāo)志物。

國內(nèi)有學(xué)者初步探討了GDF15診斷HDCP的臨床價值，發(fā)現(xiàn)妊娠期高血壓組、子癇前期組患者血清GDF15水平均低于正常孕婦組（P＜0.05），GDF15單獨(dú)檢測診斷妊娠期高血壓和子癇前期的敏感度和特異度分別為90.0%和83.0%，谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶M1（glutathione S-transferase Mu 1，GSTM1）、胎盤生長因子（placental growth factor，PlGF）和GDF15聯(lián)合檢測診斷HDCP的敏感度為86.67%，特異度為81.67%，準(zhǔn)確度為83.33%[32]。目前GDF15作為診斷HDCP的分子標(biāo)志物仍需要大樣本臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證，其具體作用機(jī)制仍有待深入探索。

4 結(jié)語

GDF15作為胎盤組織特異性高表達(dá)的多功能細(xì)胞因子，對維持正常妊娠和多種妊娠期疾病的發(fā)生發(fā)展有重要作用。目前GDF15在妊娠期疾病中的研究主要集中在以下兩方面：①GDF15通過調(diào)節(jié)攝食量、胰島素抵抗和葡萄糖耐受等影響肥胖、GDM等代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展，但其具體作用機(jī)制不明。②GDF15作為具有調(diào)節(jié)免疫的自分泌因子，調(diào)控巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞的功能，可能在維持正常妊娠和妊娠期間機(jī)體內(nèi)環(huán)境的動態(tài)平衡中發(fā)揮重要作用。目前關(guān)于GDF15的研究仍有待深入探索，如：GDF15在妊娠期疾病病理進(jìn)程中的作用機(jī)制及其調(diào)控的下游信號分子有哪些？GDF15能否用于特定妊娠期疾病的臨床診斷、病情監(jiān)測和預(yù)后評估？GDF15在特定妊娠期疾病中的正常參考值范圍和預(yù)測價值？均需要大量臨床數(shù)據(jù)支持。相信對于GDF15生物學(xué)功能及其作用機(jī)制的不斷深入探索，將為妊娠期疾病的防治提供新的防治策略。