吳念，馮虎翼

重慶市第五人民醫(yī)院肝膽胰甲乳外科，重慶 400062

急性胰腺炎（AP）是臨床常見疾病之一。輕度AP 通常有自限性，在3~5 d 內恢復，病死率低，其重癥病死率為30%~40%［1］。高甘油三酯血癥（TG＞11.3 mmol/L）與AP發(fā)病相關，高TG 引起AP的不良預后和病死率高于其他原因［2］。高脂血癥相關性急性胰腺炎（HTGP）與高血脂、飲酒、肥胖、糖尿病等因素相關，因病情變化快，易進展為重癥AP，并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征、多器官功能障礙等。HTGP 是由多種病因參與的發(fā)病機制復雜的病理生理過程，各因素相互滲透，共同促進疾病的發(fā)生發(fā)展［3］。本文對HTGP的發(fā)病機制進行綜述。

1 胰腺微循環(huán)障礙

HTGP 的發(fā)生與胰腺微循環(huán)障礙密切相關，微循環(huán)障礙參與了從AP到重癥AP的復雜病理生理過程。胰腺微循環(huán)功能障礙引起局部灌注減少，腺泡組織缺血缺氧，可能是促進胰腺腺泡細胞壞死的主要因素，改善胰腺微循環(huán)功能可以減緩疾病的進展，降低病死率［4］。

1.1 血液流變學改變 HTGP 發(fā)生時，有效循環(huán)血量下降或微循環(huán)灌注明顯減少時，易出現(xiàn)胰腺組織細胞缺血，誘發(fā)胰腺組織缺血壞死，形成重癥AP。然而，胰腺微循環(huán)紊亂開始于血管收縮，在早期胰腺炎和進展到壞死性胰腺炎中至關重要。有研究顯示，早期血管擴張有助于AP 的治療，腹腔干動脈內灌注利多卡因可降低胰腺炎的嚴重程度［5］。當患者體內出現(xiàn)高脂血癥時，特別是TG 時，首先可以使血液黏稠度增高，血清脂質顆粒可能阻塞胰腺血管，影響微循環(huán)供血；其次，血清TG 水解釋放大量有毒性的油離脂肪酸，促使血小板釋放血栓素，誘發(fā)局部微栓塞的形成及毛細血管膜的損傷，加重微循環(huán)障礙［6］。最后，高甘油三酯血癥可通過多種直接細胞損傷和間接微循環(huán)惡化機制引起嚴重的胰腺損傷。血清中凝血因子Ⅶ活性增高，血液流變學改變，容易形成血栓，導致胰腺缺血壞死［7］。組織病理學檢查顯示，HTGP 微循環(huán)血管內血栓形成，血管內淤血和內皮脫落，胰腺實質腫脹，胰腺壞死發(fā)生前出現(xiàn)微血管通透性增加，證實微循環(huán)紊亂，低劑量華法林預處理可抑制胰腺缺血再灌注引起AP的發(fā)生［8］。

1.2 炎癥與凝血 凝血與炎癥有明顯的聯(lián)系，參與AP 或HTGP 的發(fā)生發(fā)展，炎癥的刺激可導致凝血激活［9］。組織因子（TF）與Ⅶ因子接觸是凝血激活的主要誘因。AP發(fā)生時，炎癥信號導致內皮細胞出現(xiàn)更多的促凝表型，包括TF 和Ⅴ因子的表達，在Ⅹ因子存在的情況下，TF 與活化的因子Ⅶ（Ⅶa）形成的復合物刺激蛋白酶活化受體（PAR）［10-11］。而當HTGP發(fā)生時，胰蛋白酶、炎癥介質、細胞因子被大量釋放，導致胰腺組織微血管損傷，同時胰腺局部炎癥使胰腺內血管損傷，表現(xiàn)為內皮活化和內皮損傷，血管通透性增加，凝血激活，使更多白細胞黏附浸潤至胰腺組織［12］。研究顯示，凝血異常與HTGP 嚴重程度相關，血管內皮功能障礙也可表現(xiàn)為凝血彌漫性激活，部分重癥AP 患者可出現(xiàn)血栓并發(fā)癥?？扇苄灾亟M人血栓調節(jié)蛋白對重癥AP 合并彌散性血管內凝血患者有較好療效，可顯著降低患者病死率［12］。

1.3 細胞因子與炎癥介質 細胞因子在HTGP 凝血系統(tǒng)的激活和纖維蛋白的形成中發(fā)揮重要作用，其作用途徑為外源性凝血通路，即誘導內皮細胞和單核細胞表達TF［13］。HTGP發(fā)生時，首先，機體內中性粒細胞、單核/巨噬細胞、淋巴細胞產(chǎn)生多種細胞因子，加重了胰腺炎及全身炎癥反應。其機制表現(xiàn)為內皮細胞被白細胞介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥因子激活后，細胞間黏附分子-1、血管細胞黏附分子-1 及E-選擇素、P-選擇素等黏附分子表達增加，導致白細胞和血小板黏附增加，白細胞通過血管壁遷移，炎癥信號導致內皮細胞出現(xiàn)更多的促凝表型，即TF 和Ⅴ因子的表達，纖溶酶原激活物抑制劑-1的產(chǎn)生，血栓調節(jié)素的下調，蛋白C的合成減少［14-15］。其次，凝血酶、組胺、白三烯、超氧化物、補體成分、血管內皮生長因子、血管加壓素或腎上腺素導致韋貝爾-帕拉德小體脫粒，釋放血管性血友病因子和其他蛋白質，進一步加重HTGP 的微循環(huán)障礙［16］。再次，AP 相關的TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等炎癥因子的基因啟動子都有NF-κB 的結合位點，其基因表達受NF-κB調控［17］。其中血清中IL-6可反映AP的嚴重程度，TNF-α 是胰腺炎最早升高的細胞因子，發(fā)揮關鍵作用。最后，其他常見的細胞因子有血小板活化因子、TNF及受體、氧自由基、前列腺素/環(huán)氧合酶、一氧化氮（NO）/一氧化氮合酶、單核細胞趨化蛋白-1、IL-10、IL-2、IL-18、胰血管舒緩素/激肽系統(tǒng)、補體、黏附因子、白三烯等參與重癥HTGP 炎癥級聯(lián)反應［18］。研究表明，缺氧誘導因子-1α 在缺氧中被激活，與氧化應激、免疫和細胞代謝密切相關。抑制缺氧誘導因子-1α 激活，可減輕AP 小鼠模型的腺泡細胞壞死［19］。

2 胰酶消化

HTGP 特點是胰腺自身消化酶的自身消化，其病理生理改變首先發(fā)生在腺泡細胞內。通常不活躍的蛋白酶前體被提前激活，從內部消化細胞。胰蛋白酶原活化為胰蛋白酶是關鍵事件，因為活化的胰蛋白酶進一步激活消化酶，啟動整個蛋白酶級聯(lián)反應。這種蛋白酶的過早激活導致腺泡細胞死亡，并誘導強烈的促炎免疫反應［20］。HTGP 可能是由胰酶被異常激活而自身消化引起胰腺組織的化學性炎癥反應。高甘油三酯血癥時，胰酶原釋放受阻，溶酶體水解酶和酶原形成大量空泡，使胰蛋白酶原加速激活，引起胰腺組織細胞自身消化，使胰腺炎加重［21-22］。在研究小鼠胰腺炎時，發(fā)現(xiàn)消化蛋白酶的激活不僅發(fā)生在腺泡細胞中，而且也發(fā)生在浸潤胰腺組織的巨噬細胞中，組織蛋白酶b 介導的內吞巨噬細胞激活胰蛋白酶原，增加小鼠胰腺炎的嚴重程度［23］。

3 基因與遺傳

近年來基因與遺傳在HTGP 發(fā)病中的作用逐漸受到重視。原發(fā)性高甘油三酯血癥主要由基因異?；蜻z傳因素引發(fā)，將脂蛋白脂肪酶S447X 變異的重組病毒用于HTGP 患者的早期治療中，可降低血漿TG 水平。脂代謝異?？杉铀僖鹊鞍酌富罨?，加劇HTGP 患者胰腺損傷。有研究發(fā)現(xiàn)了1 個罕見的LIMA1（也稱為EPLIN 或SREBP3）基因移碼變體。在小鼠模型中，LIMA1主要表達于小腸，定位于刷狀緣膜。LIMA1 將膽固醇吸收的必需蛋白NPC1L1 連接到含有肌球蛋白Ⅴb 的運輸復合體，促進膽固醇吸收。確定了LIMA1 是調節(jié)腸道膽固醇吸收的關鍵蛋白［24］。研究表明，TG 相關基因的罕見變異增加多因子乳糜酶血癥綜合征的胰腺炎風險［25］。在嚴重AP 小鼠模型中鑒定出的N（6）-甲基腺苷環(huán)狀RNA的全基因組圖譜提示，N（6）-甲基腺苷環(huán)狀RNA 修飾可能參與了SAP的發(fā)病機制。為探索SAP可能的發(fā)病機制和尋找新的潛在SAP治療靶點提供新了方向［26］。研究發(fā)現(xiàn)，3 個新的雜合錯義突變，包括APOB、CILP2、PEPD，最初在DKA、高甘油三酯血癥和AP三聯(lián)癥患者中被發(fā)現(xiàn)，血漿置換和胰島素聯(lián)合治療可能對該類患者有效［27］。

4 細胞凋亡

細胞凋亡亦參與HTGP 的發(fā)生發(fā)展。細胞凋亡受多基因調控，其信號傳遞途徑也存在多樣性，以TNF 誘導作用研究最多，主要通過Fas/FasL 途徑誘導凋亡。其次神經(jīng)酰胺、細胞線粒體功能改變也可誘導細胞凋亡［28］。研究顯示，HTGP 大鼠血脂、游離脂肪酸偏高，凋亡蛋白活性被抑制，推測高脂血癥可能通過促進大鼠胰腺細胞由凋亡趨向壞死，從而加重HTGP。研究表明，七葉皂苷鈉（ES）預處理可增加凋亡相關蛋白的表達，下調炎癥細胞因子，減輕胰腺損傷，提示ES 可促進腺泡細胞凋亡。ES 可提高線粒體膜電位和活性氧水平，降低細胞內鈣離子濃度，這與線粒體介導的死亡密切相關。ES 還可通過抑制細胞外信號調節(jié)激酶/信號轉導與轉錄激活因子3（ERK/STAT3）信號通路，促進AP 細胞凋亡，從而減輕AP的嚴重程度［29］。AP發(fā)生時過表達的miR-494 能夠抑制促凋亡蛋白表達，從而抑制胰腺腺泡細胞凋亡，并促進AP發(fā)生發(fā)展。氧化三甲胺通過介導肌醇酶1α/X 結合蛋白-1 通路促進胰腺腺泡細胞凋亡和氧化應激［30］。

5 腸道菌群移位

腸道微生物群與HTGP 之間存在潛在的病理生理聯(lián)系，腸道菌群移位可能與HTGP 的病情嚴重程度相關。探索腸道菌群在AP 發(fā)病機制中的確切作用可能為改善AP 的臨床療效提供新的策略［31］。HTGP 患者病情惡化，一方面，機體水分大量丟失，有效循環(huán)血量減少，腸道黏膜出現(xiàn)缺血再灌注損傷，黏膜屏障受損和腸道菌群失調［32］；另一方面，腸道缺血加之長期禁食，使腸道黏膜屏障破壞，通透性增加，內毒素和細菌可能外浸移位，引起繼發(fā)感染。病菌多為腸道的革蘭陰性菌、厭氧菌或真菌。研究顯示，益生元、益生菌和合益素等腸道菌群調節(jié)藥物治療重癥AP 療有效，器官衰竭發(fā)生率降低，住院時間縮短［33］。

6 胰腺腺泡內鈣超載

胰腺腺泡細胞代謝受損和胞質Ca2+超載是HTGP 常見的發(fā)病機制之一。當HTGP 胰腺細胞膜完整性受到破壞，細胞外鈣離子經(jīng)異常通道進入細胞，造成細胞內鈣超載，細胞內鈣超載導致了胞質鈣離子濃度的整體持續(xù)升高，阻礙線粒體ATP 的產(chǎn)生，導致胰腺壞死［34］。研究表明，血漿中高TG 和游離脂肪酸使線粒體ATP 降低，使Ca2+內流，胞質Ca2+升高，導致胰蛋白酶原增加，促進胰腺分泌，還可引起線粒體鈣超載，細胞膜過氧化、氧化應激和細胞死亡［35］。在小鼠的AP 細胞模型和體內模型研究中發(fā)現(xiàn)，內源性胰島素可直接保護體內腺泡細胞。在分離的胰腺腺泡細胞中，胰島素誘導蛋白激酶介導的6-磷酸果糖-2 激酶/果糖-2，6-雙磷酸酶2 磷酸化，從而上調糖酵解，防止ATP 消耗，抑制ATP 依賴的質膜Ca2+ATP酶和細胞毒性Ca2+超載［36］。

7 其他機制

與HTGP 相關的氧化應激、線粒體功能障礙、自噬、內質網(wǎng)應激機制亦是近年來研究的熱點。氧化應激與高脂飲食引起的高脂血癥是誘導HTGP 炎癥反應和組織損傷的關鍵要素。內質網(wǎng)應激與脂代謝相關，脂代謝紊亂加速內質網(wǎng)應激，HTGP 大鼠細胞內鈣升高的同時，內質網(wǎng)應激相關蛋白明顯升高，表明內質網(wǎng)應激可能參與HTGP 的發(fā)生。自噬在AP中可以通過多種途徑受微小RNA 和細胞器（包括線粒體、內質網(wǎng)和溶酶體）的調控和影響，與炎癥的嚴重程度和預后相關［37］。自噬是AP 早期誘導的選擇性自噬途徑。研究表明，在HTGP 疾病進展中，自噬紊亂與內質網(wǎng)應激密切相關。線粒體和酶原含量是AP損傷的直接目標，細胞存活取決于線粒體功能恢復的可能性和受損線粒體的有效清除率。在誘導AP 早期，線粒體氧消耗和ATP 生成顯著下降，隨之ATP/O 值下降，液泡膜蛋白1（VMP1）的下調避免了線粒體降解，這證實在AP 中VMP1 是線粒體吞噬所必需的膜蛋白［38］。

AP 是一種不可預測且可能致命的疾病。高脂血癥可能是病因，也可能是胰腺炎發(fā)作的結果。HTGP 發(fā)病機制主要與胰腺微循環(huán)障礙、炎癥介質與細胞炎癥、胰酶自身消化、基因改變、細胞凋亡、腸道菌群移位、胰腺腺泡內鈣超載等相關。HTGP 的預后主要取決于臟器功能衰竭的發(fā)展和胰腺周圍壞死繼發(fā)感染的嚴重程度。盡管AP 的治療已經(jīng)轉向多學科、量身定做和微創(chuàng)的方法，但重癥AP 治療仍存在爭議，仍有較高的病死率［39］。目前HTGP 的發(fā)病機制尚不完全清楚，仍需在此領域繼續(xù)深入研究。