秦 碩， 李 冉， 李春梅， 李光輝， 孫明磊

（1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院口腔頜面外科，河南 鄭州 450052；2.鄭州人民醫(yī)院口腔科，河南 鄭州 450052）

唾液腺惡性腫瘤約占頭頸部惡性腫瘤的1%～3%，占全身惡性腫瘤的0.3%[1]，包括20多種組織病理學(xué)亞型。其中，腮腺惡性腫瘤約占唾液腺惡性腫瘤的15%～35%[2]，常見的病理學(xué)類型有黏液表皮樣癌、腺樣囊性癌、導(dǎo)管癌、鱗狀細(xì)胞癌、腺泡細(xì)胞癌、上皮-肌上皮癌、肌上皮癌、分泌癌和惡性多形性腺瘤等。

腮腺惡性腫瘤典型的癥狀為腫瘤生長(zhǎng)迅速、面部疼痛、面神經(jīng)功能障礙、腫瘤組織侵犯周圍組織等，通常只有25%～35%的患者有典型癥狀[3]。目前，超聲、電子計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）、磁共振成像 （magnetic resonance imaging，MRI）、細(xì)針穿刺活檢術(shù)等常被用于腮腺腫瘤的初步診斷。其中，超聲、CT、MRI等影像學(xué)檢查能較為確切地反映病變大小、位置及與周圍組織的關(guān)系，但對(duì)病理類型的鑒別缺乏特異性[4]。目前，細(xì)針穿刺活檢術(shù)是唯一可以提供病變組織細(xì)胞學(xué)信息的檢查手段，盡管該方式創(chuàng)口較小，但仍為一種有創(chuàng)的檢查，可能會(huì)刺激腫瘤細(xì)胞，甚至有發(fā)生腫瘤種植并加速腫瘤生長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)[5]，加之僅在病變組織的某一位點(diǎn)進(jìn)行穿刺，診斷信息可能有限。

癌癥相關(guān)炎癥是癌癥的第七大特征[6]，腫瘤微環(huán)境中的炎癥因子在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移中起著重要作用[6]，是腫瘤發(fā)展的標(biāo)志[7]。血小板/淋巴細(xì)胞比值（PLR）、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）及全身炎癥反應(yīng)指數(shù)（SIRI）可綜合反映腫瘤患者體內(nèi)的炎癥及免疫狀態(tài)，其中，高PLR、NLR被認(rèn)為是多種癌癥的不良預(yù)后指標(biāo)[8]，其數(shù)值增高多考慮因外周血中性粒細(xì)胞、血小板絕對(duì)值增高和/或淋巴細(xì)胞絕對(duì)值降低。為探討PLR、NLR及SIRI對(duì)腮腺惡性腫瘤的診斷及預(yù)后預(yù)測(cè)的價(jià)值，本研究采用病例對(duì)照的研究方法，以腮腺惡性腫瘤（研究組）和腮腺良性腫瘤（對(duì)照組）患者為研究對(duì)象，回顧分析了2組患者術(shù)前外周血炎癥指標(biāo)及患者的臨床病理資料。

1 資料和方法

1.1 一般資料

采用病例對(duì)照研究的方法，回顧分析2014年1月—2017年6月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受手術(shù)治療的腮腺腫瘤患者的臨床資料，將惡性腫瘤并行根治性切除術(shù)的患者納入研究組，同期性別和年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的良性腫瘤患者納入對(duì)照組。研究組納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床病理資料及隨訪信息完整；②術(shù)后病理診斷為腮腺惡性腫瘤；③全身情況良好；④術(shù)前1個(gè)月內(nèi)無感染性疾病發(fā)生。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床病理資料及隨訪信息完整；②患者均為首次確診的腮腺良性腫瘤。研究組排除標(biāo)準(zhǔn)：存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。2組共同的排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有其他部位的惡性腫瘤；②術(shù)前接受過放化療等其他治療；③1個(gè)月內(nèi)曾患感染性疾病或接受過其他部位的手術(shù)；④1個(gè)月內(nèi)服用過激素或抗生素等影響血常規(guī)結(jié)果的藥物。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（批準(zhǔn)號(hào)：2019-KY-305）。

1.2 資料收集

收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者資料，包括年齡、性別，術(shù)前血小板、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)，影像學(xué)資料、術(shù)后病理結(jié)果及預(yù)后情況等。血液學(xué)指標(biāo)均采用術(shù)前1周內(nèi)晨起空腹靜脈血血常規(guī)檢驗(yàn)結(jié)果。計(jì)算公式：PLR=血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，NLR=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，SIRI=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)×單核細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。

1.3 隨訪

隨訪方式包括門診、住院和電話聯(lián)系，觀察終點(diǎn)為腫瘤復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移的日期，無進(jìn)展生存時(shí)間即從手術(shù)至首次復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移的時(shí)間。未復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移的患者以末次隨訪時(shí)間為止，末次隨訪時(shí)間為2021年10月1日。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS軟件（Statistic 23.0）、GraphPad Prism8軟件進(jìn)行分析。組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)法，生存分析采用Kaplan-Meier法，多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。應(yīng)用受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線計(jì)算曲線下面積，確定診斷腮腺惡性腫瘤的最佳臨界值及其敏感度和特異度。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

研究組患者214例，其中男性119例（54%），女性95例（46%），年齡50.08±16.16（9～85）歲。組織病理類型：黏液表皮樣癌69例（32.24%）、導(dǎo)管癌30例（14.02%）、鱗狀細(xì)胞癌30例（14.02%）、腺樣囊性癌20例（9.35%）、腺泡細(xì)胞癌20例（9.35%）、上皮-肌上皮癌10例（4.67%）、分泌癌8例（3.74%）、惡性多形性腺瘤8例（3.74%）、肌上皮癌3例（1.4%）、嗜酸細(xì)胞癌3例（1.4%）及其他類型腫瘤13例（6.07%）。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移23例（10.75%）。

2.2 研究組與對(duì)照組PLR、NLR和SIRI的對(duì)比

如圖1所示，研究組PLR為179.70±79.03，顯著高于對(duì)照組的114.30±39.29，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組NLR為2.75±1.31，高于對(duì)照組的1.96±0.93，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究 組SIRI為1.69±1.38，顯著高于對(duì)照組的0.95±0.79，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

圖1 研究組和對(duì)照組PLR、NLR、SIRI的差異性比較Figure 1 Comparison of PLR、NLR and SIRI between the research group and control group

2.3 PLR、NLR、SIRI對(duì)腮腺惡性腫瘤診斷的ROC曲線及診斷分析價(jià)值

PLR、NLR、SIRI對(duì)腮腺惡性腫瘤診斷的ROC曲線下面積分別為0.863（95%CI：0.811～0.916）、0.773（95%CI：0.695～0.851）和0.917（95%CI：0.875～0.961）。當(dāng)約登指數(shù)最大時(shí)，PLR、NLR、SIRI的最佳臨界值為分別為141.07、2.33、1.10；敏感度分別為62.1%、51.4%、57.0%；特異度分別為81.0%、86.0%、79.0%（圖2）。以最佳臨界值為界，將研究組分別分為PLR≤141.07組和PLR＞141.07組、NLR≤2.33組和NLR＞2.33組和SIRI≤1.10組和SIRI＞1.10組。

圖2 PLR、NLR和SIRI對(duì)腮腺惡性腫瘤生存預(yù)測(cè)的敏感度和特異度Figure 2 The sensitivity and specificity of survival prediction of PLR、NLR and SIRI for malignant parotid gland tumor

2.4 腮腺惡性腫瘤患者預(yù)后影響因素分析

全組中位隨訪時(shí)間為43（1～68）個(gè)月，46例患者（21.6%）在隨訪期間病情進(jìn)展，其中復(fù)發(fā)11例、轉(zhuǎn)移35例，轉(zhuǎn)移部位以肺部多見。單因素分析結(jié)果（表1）顯示，T分期、N分期、PLR、NLR及SIRI是影響研究組患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。多因素分析結(jié)果（表1）顯示，PLR、NLR及SIRI是影響研究組患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。圖3為生存分析結(jié)果。

圖3 腮腺惡性腫瘤患者PLR、NLR及SIRI因素的生存分析Figure 3 Survival analysis of PLR,NLR and SIRI factors in patients with malignant parotid gland tumor

表1 影響研究組患者預(yù)后的單因素及多因素分析Table 1 Univariate and multivariater analyse of factors affecting the prognosis of patients in research group

2.5 不同PLR、NLR和SIRI組患者臨床病理特征的比較

將不同PLR、NLR和SIRI組患者的年齡、性別、T分期、N分期、TNM分期進(jìn)行比較，結(jié)果（表2）顯示，高PLR組和低PLR組患者TNM分期的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；高NLR組和低NLR組患者T分期的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；高SIRI組和低SIRI組患者性別、TNM分期的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 不同PLR、NLR和SIRI分組腮腺惡性腫瘤患者臨床病理特征比較Table 2 Comparison of clinicopathological features in patients with malignant parotid gland tumor between different PLR,NLR and SIRI groups

3 討論

腮腺惡性腫瘤是發(fā)病率最高的唾液腺惡性腫瘤，通常瘤體生長(zhǎng)較快、形態(tài)不規(guī)則、邊界不清楚，且具有浸潤(rùn)性，嚴(yán)重時(shí)皮膚受累并發(fā)生面神經(jīng)功能障礙。腫瘤的進(jìn)展與機(jī)體的炎癥反應(yīng)、病理特征等密切相關(guān)。腫瘤的浸潤(rùn)可導(dǎo)致瘤體周圍組織崩解、破壞，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，同時(shí)炎癥介質(zhì)會(huì)破壞細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性，導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖，最終促進(jìn)腫瘤基質(zhì)細(xì)胞和新生血管的形成[9]。中性粒細(xì)胞、血小板和淋巴細(xì)胞能反映機(jī)體的炎癥反應(yīng)和免疫狀態(tài)?；罨闹行粤＜?xì)胞可直接或間接刺激腫瘤生長(zhǎng)[10]，淋巴細(xì)胞的減少可作為多種癌癥的獨(dú)立預(yù)后因素[11]，血小板可以保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受宿主免疫反應(yīng)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活。在腫瘤環(huán)境中，血小板和腫瘤細(xì)胞通過旁分泌信號(hào)和細(xì)胞直接接觸等方式相互調(diào)節(jié)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲[12]。單一的中性粒細(xì)胞、血小板和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)可能會(huì)受到諸多因素的影響，但PLR、NLR和SIRI相對(duì)穩(wěn)定。PLR的升高通常伴隨著血液中白細(xì)胞介素-17水平的上升和腫瘤 相 關(guān) 巨 噬 細(xì) 胞 （tumor-associated macrophage，TAM）的增加，TAM與腫瘤血管生成、浸潤(rùn)和生長(zhǎng)有關(guān)[13]。NLR已被引入作為多種類型惡性腫瘤的預(yù)后因素，包括轉(zhuǎn)移性黑色素瘤[14]、前列腺癌[15]、大腸癌[16]、肝細(xì)胞癌[17]等。SIRI是一種較為新穎的炎性指標(biāo)，可反映全身的炎癥狀態(tài)。有研究表明，SIRI與預(yù)后相關(guān)，可以反映腫瘤負(fù)荷[18]，當(dāng)腫瘤負(fù)荷超過一定程度時(shí)，腫瘤細(xì)胞快速生長(zhǎng)，抗原提呈細(xì)胞無法識(shí)別呈遞的腫瘤抗原，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞呈對(duì)數(shù)生長(zhǎng)。

目前，應(yīng)用PLR、NLR和SIRI預(yù)測(cè)腮腺惡性腫瘤預(yù)后的報(bào)道較少。Damar等[19]最先發(fā)現(xiàn)NLR在腮腺良惡性腫瘤中的診斷價(jià)值，且NLR越高，腫瘤分期越高，并認(rèn)為NLR可作為早期診斷腮腺惡性腫瘤的生物標(biāo)志物。Cheng等[20]發(fā)現(xiàn)腮腺惡性腫瘤患者中，以NLR=2.48為臨界值，低NLR組10年生存率為68%，高于高NLR組的58%。本研究通過病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，研究組PLR、NLR、SIRI分別約為179.70、2.75、1.69，顯著高于對(duì)照組的114.30、1.96、0.95，表明高PLR、NLR、SIRI可能與腮腺惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，有助于早期診斷。根據(jù)ROC曲線，PLR、NLR和SIRI的最佳臨界值分別為141.07、2.33、1.10時(shí)，診斷腮腺惡性腫瘤的特異度較高，可減少誤診的可能，對(duì)術(shù)前明確診斷價(jià)值較高；但其敏感度偏低，仍存在漏診的可能，這可能與本研究的樣本量較少有關(guān)，因此，不推薦將其作為腮腺惡性腫瘤初篩的檢查手段。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前PLR、NLR和SIRI均是影響腮腺惡性腫瘤患者術(shù)后預(yù)后的影響因素。術(shù)前高PLR、NLR、SIRI組患者的術(shù)后無進(jìn)展生存時(shí)間明顯低于低PLR、NLR、SIRI組患者，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，PLR、NLR和SIRI均是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示術(shù)前高PLR、NLR及SIRI可能與患者不良預(yù)后密切相關(guān)。與患者臨床病理特征關(guān)系的進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，高PLR組中的Ⅲ期和Ⅳ期患者比例高于低PLR組，高NLR組中T2期患者比例顯著高于低NLR組，高SIRI組中男性和Ⅲ、Ⅳ期患者比例明顯高于低SIRI組，表明PLR、NLR及SIRI可能與腫瘤大小和臨床分期相關(guān)，數(shù)值越高提示腫瘤分期越差。

綜上所述，術(shù)前外周血炎癥指標(biāo)PLR、NLR和SIRI具有經(jīng)濟(jì)、方便、可靠、創(chuàng)傷性小等優(yōu)點(diǎn)，術(shù)前可對(duì)腮腺腫瘤的性質(zhì)進(jìn)行評(píng)估，數(shù)值越高提示惡性腫瘤可能性越大；并可對(duì)腮腺惡性腫瘤患者的預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)，數(shù)值越高則提示不良預(yù)后的可能性越大。雖然本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前外周血PLR、NLR、SIRI可作為腮腺良惡性腫瘤及惡性腫瘤預(yù)后的評(píng)價(jià)指標(biāo)，但今后仍需進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。