婁新睿，韓 勇，張志群，3（通信作者）

（1 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院 浙江 杭州 310051）

（2 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院兒科 浙江 杭州 310000）

（3 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院新生兒科 浙江 杭州 310000）

1.病例簡(jiǎn)介

1.1 病情簡(jiǎn)介

患兒，男，5 歲5 個(gè)月。因“發(fā)熱6 d，皮疹3 d”于2021 年12 月18 日入院。患兒6 d 前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫達(dá)39.9 ℃，家中予口服退熱藥處理，仍有反復(fù)發(fā)熱，3 d 前軀干部出現(xiàn)紅色皮疹后至建德市第一人民醫(yī)院就診，查心臟彩超提示左冠狀動(dòng)脈近端瘤樣擴(kuò)張，左心功能偏低。診斷為“川崎病（Kawasaki disease,KD），巨大冠狀動(dòng)脈瘤”，予“丙種球蛋白”“低分子肝素”“阿司匹林腸溶片”等治療，患兒體溫仍有波動(dòng)，家屬要求轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院診治，遂轉(zhuǎn)至杭州市第一人民醫(yī)院兒童心血管?？疲ㄒ韵潞?jiǎn)稱我院）住院治療。入院查體：軀干部皮膚可見(jiàn)皮疹，其余皮膚無(wú)黃染及出血點(diǎn)，雙眼結(jié)膜充血，口唇干紅皸裂，楊梅舌，雙側(cè)扁桃體Ⅱ度腫大；雙側(cè)頸部可及數(shù)枚黃豆大小淋巴結(jié)，質(zhì)中，活動(dòng)度可；心前區(qū)無(wú)隆起，心尖搏動(dòng)位置正常，心界無(wú)擴(kuò)大，心律齊，心音有力，各瓣膜區(qū)未聞及雜音；腹平軟，全腹無(wú)壓痛及反跳痛，肝肋下3 cm，指趾末端硬性水腫，卡巴及肛周皮膚不紅。輔助檢查：浙江省建德市第一人民醫(yī)院（2021 年12 月16 日）血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell count, WBC）16.4×109/L，N 94.2%，L 4.7%，HB 105 g/L，血小板計(jì)數(shù)（platelet count, PLT）288×109/L，C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein, CRP）243.02 mg/L；生化：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase, ALT）228 IU/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspertate aminotransferase, AST）135 IU/L，乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase, LDH）802 IU/L,肌酸激酶（CreatineKinase, CK）122 IU/L,肌酸激酶同工酶（CreatineKinase-MB, CK-MB）122 IU/L; ABL 25.9 g/L；N 端腦利鈉肽（N-terminal pro-B-type natriureticpeptide,NT-pro BNP）19 200 pg/mL；白介素-6（interleukin-6,IL-6）320.80 pg/mL；肌鈣蛋白＜0.01。心臟超聲：左冠狀動(dòng)脈主干內(nèi)徑（left main coronary artery diameter,LMCA）8.0 mm，左前降支內(nèi)徑（left anterior descending artery diameter, LAD）5.2 mm ，右 旋 支 內(nèi) 徑（right circumflex artery diameter, RDX）5.5 mm，右冠狀動(dòng)脈主干內(nèi)徑（right main coronary artery diameter, RMCA）6.5 mm，左心增大，左心功能輕度減退，冠狀動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張，二、三尖瓣輕度反流，心包少量積液。

1.2 診斷

1.川崎??；2.巨大冠狀動(dòng)脈瘤；3.急性心力衰竭

圖1 左冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張（紅色箭頭），最大直徑11 mm；圖2 冠狀動(dòng)脈重建圖顯示多處冠狀動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張（紅色箭頭）。

表1 患兒急性期實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

表2 心臟彩超

1.3 診治與隨訪

予大劑量甲潑尼龍針靜脈沖擊治療（20 mg/kg×3 d），英夫利昔單抗（5 mg/kg）聯(lián)合靜注人免疫球蛋白（IVIG）封閉抗體（1 g/kg×2 d），螺內(nèi)酯聯(lián)合呋塞米利尿，那屈肝素鈣注射液聯(lián)合華法林片抗凝，之后過(guò)渡到單用華法林片抗凝，同時(shí)口服美托洛爾片改善心功能，靜脈大劑量激素停用后改口服小劑量潑尼松抗炎，阿司匹林腸溶片抗血小板聚集。IVIG 后72 h 復(fù)查CRP，IL-6，PLT，LDH 等炎癥指標(biāo)降至正常范圍，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)INR 值保持在目標(biāo)范圍內(nèi)。住院期間每3 次/周查心臟超聲動(dòng)態(tài)評(píng)估患兒冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張情況，并行冠脈CTA 評(píng)估冠脈狹窄及阻塞情況。出院后至今8 個(gè)月，每2 ～4 周于門診定期隨訪，復(fù)查心臟超聲、心電圖及INR。病情穩(wěn)定，無(wú)心血管事件發(fā)生。出院后隨訪INR 值均維持在目標(biāo)范圍內(nèi)。

2.討論

KD 又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是一種常發(fā)生于5 歲以下兒童的免疫性全身性血管炎性疾病，盡管大劑量人免疫球蛋白的治療理念已被廣泛認(rèn)可，但我國(guó)川崎病兒童的冠狀動(dòng)脈病變（coronary artery lesion, CAL）發(fā)生率仍較高[1]，CAL 中以冠狀動(dòng)脈瘤最為常見(jiàn)（Coronary artery aneurysm, CAA），發(fā)生率為3.1%～5.2%，約半數(shù)在1 ～2 年內(nèi)消退，少數(shù)發(fā)生瘤體破裂[2-3]。但內(nèi)徑＞8 mm 的巨大冠狀動(dòng)脈瘤通常不會(huì)回縮，且極易形成血栓導(dǎo)致冠脈栓塞，引起心肌梗死，甚至猝死[4]。

KD 發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，大量臨床研究及流行病學(xué)調(diào)查表明其初始因素可能與病原體入侵導(dǎo)致的異常免疫系統(tǒng)活化有關(guān)，當(dāng)易感兒童感染病原體時(shí)，機(jī)體多種免疫細(xì)胞被激活，尤其中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞釋放（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、IL-6 等炎癥因子浸潤(rùn)血管內(nèi)皮，TNF-α 通過(guò)抑制彈力蛋白合成影響血管結(jié)構(gòu)穩(wěn)定而加速血管內(nèi)皮損傷和CAA 形成，IL-6 水平與急性期CRP、ESR 均呈正相關(guān)。相較于IVIG 應(yīng)答患兒，IVIG 無(wú)應(yīng)答IL-6 在急性期明顯升高，提示IL-6 可能是IVIG 無(wú)應(yīng)答型標(biāo)志物[5-6]；有研究表明，micro-RNA 與CAL 的發(fā)生密切相關(guān)，micro-RNA 通過(guò)參與PI3K/AKT 信號(hào)通路上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)（vascular endothelial growth factor, VEGF），VEGF 具有激活基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinase, MMPs）的作用，MMPs 可降解細(xì)胞外基質(zhì)，抑制彈力蛋白合成，故其表達(dá)與冠脈損傷嚴(yán)重程度密切相關(guān)。相比KD 無(wú)CAL 組，有CAL 組MMPs水平更高，MMP-2 在冠狀動(dòng)脈瘤、新生的毛細(xì)血管內(nèi)皮中表達(dá)較高[7]。綜上，KD 發(fā)生CAL 可能與TNF-α、IL-6 聚集、micro-RNA 啟動(dòng)及MMPs 促進(jìn)血管基質(zhì)降解密切相關(guān)。本例患兒的病情進(jìn)展也符合該機(jī)制，在病程第2 天的炎癥指標(biāo)明顯升高：CRP169.2 mg/L，IL-6 320.8 pg/mL，均高于正常值數(shù)十倍。這可能是該患兒在早期即發(fā)生巨大冠狀動(dòng)脈瘤的預(yù)警信號(hào)。

該患兒最初因高熱、皮疹于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院門診就診，血常規(guī)示白細(xì)胞升高，中性粒細(xì)胞為主，CRP 升高，查心臟超聲發(fā)現(xiàn)巨大冠狀動(dòng)脈瘤及左心功能低，以KD 收住入院，查血常規(guī)示白細(xì)胞、CRP、PLT 進(jìn)一步升高，細(xì)胞因子中以IL-6 升高為主，同時(shí)ALT，LDH，BNP 升高，予丙種球蛋白治療，仍有發(fā)熱，故轉(zhuǎn)至我院住院治療。入院時(shí)患兒有口唇干紅，頸部淋巴結(jié)腫大，趾指末端硬腫，川崎病診斷明確，入院后積極行第二次IVIG 治療，并聯(lián)合大劑量激素和生物制劑利妥昔單抗治療，同時(shí)抗心衰治療，仍未阻止冠狀動(dòng)脈的進(jìn)一步擴(kuò)張。一般來(lái)說(shuō)，冠狀動(dòng)脈瘤在病程第2 ～4 周達(dá)到最大內(nèi)徑，《2022 年川崎病診斷和急性期治療專家共識(shí)》[1]建議臨床診斷川崎病后應(yīng)盡早行心臟超聲查看心臟是否發(fā)生CAL，病程10 d 內(nèi)使用IVIG 可明確降低冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生率，一旦診斷明確就應(yīng)該盡早使用，越早使用，預(yù)后越好，故早期診斷是預(yù)后的關(guān)鍵。該患兒病程第3 天即明確川崎病診斷，早期使用IVIG 治療，但即便2 次IVIG 聯(lián)合生物制劑治療，3 周內(nèi)查心臟超聲示冠脈仍有進(jìn)行性擴(kuò)張，治療效果并非十分理想，但所幸未發(fā)生冠脈瘤破裂和血栓栓塞。我們查閱了國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈瘤最早發(fā)生在病程第10 天，大多數(shù)在1 ～2 周[8]

本例患兒在疾病第3 天發(fā)現(xiàn)巨大冠狀動(dòng)脈瘤合并急性心力衰竭，迄今未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道，我們的治療遵循《川崎病冠狀動(dòng)脈病變臨床處理建議》，并在住院期間對(duì)于冠狀動(dòng)脈瘤的心臟超聲和心電圖評(píng)估頻率達(dá)3 次/周，行冠狀動(dòng)脈CTA，獲得了冠脈演變的完整過(guò)程，左冠狀動(dòng)脈主干，從8 mm 擴(kuò)張至12 mm，且右冠脈主干和左前降支也有不同程度擴(kuò)張。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)KD 合并GCAA 的長(zhǎng)期隨訪研究相對(duì)較少[9-10]，巨大冠狀動(dòng)脈瘤（Giant coronary artery aneurysm, GCAA）的恢復(fù)周期長(zhǎng)、回縮慢，后期冠脈狹窄、阻塞概率較中、小型冠狀動(dòng)脈瘤患者明顯增高[11-12]。

回顧現(xiàn)有文獻(xiàn)，杜忠東等[13]對(duì)1 0 1例KD 合并GCAA的患兒長(zhǎng)期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，12.9%發(fā)生心肌梗死，2%接受心臟搭橋手術(shù)，5.9%死亡，并以右側(cè)冠狀動(dòng)脈中段和左前降支擴(kuò)張更加常見(jiàn)。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)合并GCAA 的KD 患者在隨訪第4 年心血管事件發(fā)病率為30%[14]。美國(guó)一項(xiàng)最大的多中心研究對(duì)KD 合并冠狀動(dòng)脈瘤的500 例患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)35 年的隨訪，發(fā)現(xiàn)同時(shí)存在雙側(cè)冠狀動(dòng)脈瘤的患者冠狀動(dòng)脈更難回縮。回顧本病例特點(diǎn)患兒急性期病情進(jìn)展迅速，具備典型臨床癥狀，且CRP、IL-6、BNP 等指標(biāo)明顯升高，相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)最終發(fā)展為巨大冠狀動(dòng)脈瘤的病例在早期炎癥指標(biāo)亦明顯升高，且多數(shù)IVIG無(wú)應(yīng)答型的炎癥指標(biāo)在治療后下降較IVIG 反應(yīng)型慢。本案例中患兒病程第3 天IL-6 為320.8 pg/mL 明顯升高，IVIG 治療后迅速下降，提示IVIG 應(yīng)答型[16]。出院隨訪至今，患兒雙側(cè)冠狀動(dòng)脈主干無(wú)明顯回縮，但左心室收縮功能逐漸恢復(fù)正常，目前無(wú)心血管事件發(fā)生。

綜上所述，本例KD 患兒病程第3 天發(fā)現(xiàn)巨大冠狀動(dòng)脈瘤，診斷明確，治療規(guī)范及時(shí)，住院期間治療順利病情穩(wěn)定，出院隨訪至今無(wú)心血管事件發(fā)生，但患兒初期病情進(jìn)展迅速，在第3 天就發(fā)展為GCAA，規(guī)范治療后患兒體溫正常，心功能逐漸恢復(fù)，炎癥指標(biāo)也降至正常，治療過(guò)程順利，盡管多數(shù)情況下KD 冠脈于第2 ～4 周發(fā)生病變，但為避免遺漏早期冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張情況，故對(duì)于炎癥指標(biāo)明顯升高的病例，盡早行心臟超聲檢查可能會(huì)更早發(fā)現(xiàn)CAL，有利于早期明確CAL 及危險(xiǎn)分級(jí)，及時(shí)精準(zhǔn)治療，以提高此類患兒治療效果和長(zhǎng)期預(yù)后。