王 勻，陳嘉寧，梁偉杏，張慕華

（1 肇慶市高要區(qū)人民醫(yī)院藥學(xué)部 廣東 肇慶 526040）

（2 肇慶市高要區(qū)人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 廣東 肇慶 526040）

臨床細(xì)菌感染較多，其中革蘭性陰性菌（Glucose and sodium chloride injection, GNS）血流感染是常見(jiàn)的感染類(lèi)型[1]。多重耐藥性細(xì)菌感染大多數(shù)是在醫(yī)院ICU 治療中獲得。GNS 的血流感染多發(fā)生于惡性腫瘤、器官移植手術(shù)、血液類(lèi)疾病等生理屏障或者解剖屏障的高?；颊?，需要使用大量的細(xì)胞毒性、激素、免疫抑制劑等藥物，是多重耐藥性（Multi Drug Resistance, MDR）GNS 血流感染的高危因素[2]。主動(dòng)外排系統(tǒng)是MDR GNS 出現(xiàn)的重要機(jī)制。細(xì)菌外膜通透性的改變，細(xì)菌產(chǎn)ESBLs 或AmpC酶聯(lián)合膜孔蛋白的缺失，是導(dǎo)致腸桿菌科細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)中高度耐藥的常見(jiàn)原因[3]。碳青霉烯類(lèi)藥物是治療β-內(nèi)酰胺類(lèi)耐藥的革蘭氏陰性菌的最后一道防線。本研究旨在探討碳青霉烯聯(lián)合阿米卡星治療多重耐藥革蘭陰性菌血流感染的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年4 月—2022年8 月肇慶市高要區(qū)人民醫(yī)院收治的36 例MDR GNS 的膿毒血癥或膿毒性休克患者，按照入院時(shí)間先后分為A 組和B 組各18 例。A 組男12 例，女6 例；年齡33 ～93 歲，平均年齡（73.11±9.11）歲；體 溫（37.31±0.92）℃。B 組 男10 例，女8 例； 年齡21 ～91 歲，平均年齡（69.22±13.22）歲；體溫（37.22±0.81）℃。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。符合《赫爾辛基宣言》要求。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《耐藥革蘭陰性菌診療手冊(cè)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)、《抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)理論臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)》（2018 版）[4]及《中國(guó)嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南》[5]；②血培養(yǎng)為MDR 革蘭陰性菌；③P C T＞2 μg/mL；④肝腎功能無(wú)嚴(yán)重?fù)p害。排除標(biāo)準(zhǔn)[6]：①＜18 歲，懷孕、燒傷、慢性腎衰竭需要透析者；②神經(jīng)肌肉疾病，與膿毒血癥狀無(wú)關(guān)的嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少者；③對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)和氨基糖苷類(lèi)過(guò)敏者。

1.2 方法

A 組患者給予碳青霉烯類(lèi)藥物亞胺培南西司他汀常規(guī)劑量1 g/Q8h/微泵持續(xù)輸注+阿米卡星15 mg/kg/d 或嚴(yán)重者0.8 g/d 劑量Qd or Bid 的治療方式。B 組患者給予高劑量碳青霉烯亞胺培南西司他丁鈉2 g Q8h 微泵持續(xù)輸注的治療方式，兩組療程均為1 周。對(duì)于尿路感染等疾病在成功的去除感染病灶后，在治療5 d 左右需要對(duì)PCT 水平進(jìn)行評(píng)估，若初始值下降到了90%以上，則需要停止抗生素用藥[7]。

1.3 觀察指標(biāo)

①病死率、好轉(zhuǎn)率、治愈率：觀察并比較兩組患者的病死率、好轉(zhuǎn)率、治愈率。②符合降階梯使用抗菌藥物的時(shí)間：分為7 d 內(nèi)實(shí)現(xiàn)降階梯治療以及15 d 內(nèi)實(shí)現(xiàn)降階梯治療，例數(shù)越多表示臨床效果越好。③繼發(fā)感染情況：患者在治療目標(biāo)菌過(guò)程中繼發(fā)感染其他病原體或使體內(nèi)原有定植菌變?yōu)閮?yōu)勢(shì)菌的發(fā)生率。④比較兩組碳青霉烯類(lèi)的使用時(shí)間及總用量，總用量、時(shí)間越少，表示臨床效果越好。⑤不良反應(yīng)：觀察并比較對(duì)腎功能指標(biāo)高于上限的例數(shù)以及癲癇不良反應(yīng)發(fā)生率[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（± s）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)（n）和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 兩組患者的死亡率、好轉(zhuǎn)率、治愈率比較

治療后，A組與B 組病死率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；A 組好轉(zhuǎn)率高于B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的死亡率、好轉(zhuǎn)率、治愈率比較[n（%）]

2.2 兩組患者符合降階梯使用抗菌藥物的情況

研究結(jié)果表明，7 d 內(nèi)，兩組患者符合降階梯使用抗菌藥物比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；15 d 內(nèi)，A 組明顯高于B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者符合降階梯使用抗菌藥物的情況[n（%）]

2.3 兩組患者繼發(fā)感染及不良反應(yīng)情況

治療后，A組總不良反應(yīng)率低于B 組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者繼發(fā)感染及不良反應(yīng)情況[n（%）]

2.4 兩組患者碳青霉烯類(lèi)的使用時(shí)間及總用量比較

A 組使用碳青霉烯類(lèi)藥物的總用量和使用時(shí)間都明顯低于B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者碳青霉烯類(lèi)的使用時(shí)間及總用量比較（ ± s）

表4 兩組患者碳青霉烯類(lèi)的使用時(shí)間及總用量比較（ ± s）

組別 例數(shù) 使用時(shí)間/d 總用量/g A 組 18 5.14±1.15 24.30±5.13 B 組 18 7.23±1.22 31.22±4.22 t 5.288 4.420 P＜0.01 ＜0.01

3.討論

碳青霉烯類(lèi)抗生素具有較強(qiáng)的抗菌活性。隨著社會(huì)的高速發(fā)展以及時(shí)代的不斷更替，我國(guó)抗生素種類(lèi)越來(lái)越多，一定程度上提高了血流感染的概率，且導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生一定的耐藥性[7-8]。2013 年美國(guó)CDC[9]組織將產(chǎn)生的威脅分為緊迫、嚴(yán)重、關(guān)注3 個(gè)等級(jí)，其中革蘭陰性桿菌占了十八種重點(diǎn)耐藥菌的8 種。當(dāng)前，如何合理的使用抗生素藥物，降低抗生素藥物的感染概率是臨床研究的重點(diǎn)課題[10]。我國(guó)在抗生素耐藥菌的問(wèn)題較嚴(yán)重，碳青霉烯類(lèi)藥物、鮑曼不動(dòng)桿菌等耐藥菌的檢出率均高于國(guó)際平均水平，且主要好發(fā)于ICU 患者，治療難度較大。ICU 患者的第三代頭孢菌素耐藥的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌、MRSA、碳青霉烯類(lèi)耐藥的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌及鮑曼不動(dòng)桿菌檢出率遠(yuǎn)高于其他病區(qū)，因此對(duì)重癥監(jiān)護(hù)病區(qū)抗菌藥物的合理應(yīng)用進(jìn)行分析勢(shì)在必行[11]。

相關(guān)研究表明，生理屏障受到破壞的患者更容易出現(xiàn)革蘭氏陰性菌血流感染[12]。危重患者感染與高病死率和發(fā)病率密切相關(guān)，高達(dá)50%的被診斷為嚴(yán)重膿毒癥的患者會(huì)在住院期間死亡。選擇適當(dāng)?shù)目股厥侵委煾腥镜闹е?。?duì)于膿毒血癥或膿毒性休克的患者，及早地選擇碳青霉烯和阿米卡星聯(lián)合用藥可望降低病死率，增加臨床治愈率，提高重癥患者的存活率，縮短碳青霉烯類(lèi)藥物的用藥療程，減少碳青霉烯的暴露量，減少碳青霉烯耐藥革蘭陰性桿菌（Carbapenem-resistantOrganism,CRO）的發(fā)生。對(duì)于多重耐藥的革蘭陰性菌引起的血流感染，一旦懷疑血流感染，抗菌藥物在1 h 內(nèi)給藥能提高重癥患者的存活率，在臨床的治療中應(yīng)根據(jù)藥物的PK/PD 選擇合理的抗生素治療方案，血流感染屬于重癥感染，必要時(shí)可以采用兩種以上的藥物聯(lián)合治療。初始治療正確能覆蓋可疑的病原菌，降低感染性休克和多器官功能障礙綜合征的發(fā)生。

本文結(jié)果顯示，A組好轉(zhuǎn)率高于B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；5 天內(nèi)，A 組符合降階梯使用抗菌藥物的患者所占比例明顯高于B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；A 組總不良反應(yīng)率低于B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；A 組碳青霉烯類(lèi)的使用時(shí)間及總用量明顯低于B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示碳青霉烯類(lèi)與阿米卡星聯(lián)合用藥的治療效果較佳，碳青霉烯類(lèi)與阿米卡星聯(lián)合用藥可減少患者的繼發(fā)感染率，且能夠一定程度上節(jié)省醫(yī)療資源，降低治療時(shí)間，為患者營(yíng)造一個(gè)更加良好的治療環(huán)境，促進(jìn)患者的預(yù)后。

本研究存在一定不足：由于MDR 革蘭性陰性菌引起的嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克患者的Vd 增加，阿米卡星負(fù)荷劑量≥25 mg/kg 才能達(dá)到治療高峰濃度。對(duì)于腸桿菌科感染或銅綠假單胞菌感染，阿米卡星的最佳抗菌活性為MIC 的8～10 倍，峰值濃度≥64 ug/ml 時(shí)效果最佳[13]。由于我院暫沒(méi)有開(kāi)展血液濃度監(jiān)測(cè)項(xiàng)目，并未就阿米卡星用于膿毒血癥最佳的劑量方案進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，選擇適當(dāng)?shù)目股厥侵委煹闹е?。?duì)于膿毒血癥或膿毒性休克的患者，及早地選擇碳青霉烯和阿米卡星聯(lián)合用藥預(yù)期可望降低病死率，增加臨床治愈率，提高重癥患者的存活率和縮短碳青霉烯類(lèi)藥物的用藥療程，以減少碳青霉烯的暴露量，減少CRO 的發(fā)生，值得臨床應(yīng)用。由于本次觀察例數(shù)太少，還有待繼續(xù)觀察。