歐 渤，姚志廣，李宇峰，劉國軍，李國斌，茹志成（東莞市第八人民醫(yī)院，廣東東莞 523320）

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）在全球范圍內(nèi)的流行對人民的健康造成極大威脅。2020 年1 月20 日，該疾病被納入《中華人民共和國傳染病防治法》規(guī)定的乙類傳染病，并對其采取甲類傳染病預(yù)防的控制措施。此次大流行的新型冠狀病毒（2019-nCoV）屬于β屬的冠狀病毒，發(fā)病前期傳染性較強(qiáng)[1]。COVID-19 最初的表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)受累，包括發(fā)熱、咳嗽、憋氣、乏力等[2]。許多報(bào)告表明超過一半的COVID-19 患者尤其是重癥患者表現(xiàn)出不同程度的肝臟損傷[3-4]。此外，對1 例死于COVID-19 患者的肝臟標(biāo)本進(jìn)行病理學(xué)研究，結(jié)果顯示患者肝臟呈中度微泡性脂肪變性及輕度肝小葉、門脈損害[3]。我國《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》明確指出：COVID-19 患者肝細(xì)胞變性、灶性壞死伴中性粒細(xì)胞浸潤，肝血竇充血，匯管區(qū)見淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤及微血栓形成，膽囊高度充盈，膽囊黏膜上皮脫落，肝臟和膽囊新型冠狀病毒核酸檢測可見陽性。綜上，COVID-19 侵襲可能造成一定程度的肝損傷，但肝損傷臨床特征尚未明確。本文對我院收治確診的45 例COVID-19 患者的臨床資料進(jìn)行分析，總結(jié)COVID-19 相關(guān)肝損傷的臨床特征，以期為此類患者的臨床管理及決策提供參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

收集2022 年2 月28 日至3 月24 日我院收治的確診COVID-19 患者45 例，其中男24 例，女21 例；年齡1～69 歲，平均（39.1±19.2）歲；住院期間最高體溫（38.5±0.7）℃；平均住院時(shí)間（10.2±7.5）d；從發(fā)病到就診時(shí)間為（2.6±1.2）d ；伴有基礎(chǔ)疾病18 例，其中基礎(chǔ)肝病8 例、冠心病5 例、糖尿病3 例、高血壓2例；輕型、普通型、重型、危重型分別為31、9、5、0 例；首發(fā)癥狀咳嗽19 例，發(fā)熱17 例，乏力3 例，咳痰、頭身痛各2 例，腹瀉、咽喉痛/干、鼻塞流涕各1 例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

結(jié)合流行病學(xué)史和臨床表現(xiàn)符合中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)公布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案試行第九版》疑似病例標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)具備病原學(xué)或血清學(xué)證據(jù)：新型冠狀病毒檢測為陽性，對未接種新型冠狀病毒疫苗者新型冠狀病毒特異性IGM 和IGG抗體均為陽性者[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他常見呼吸道病毒檢測陽性。

1.3 肝功能指標(biāo)

肝功能異常被定義為血清中以下肝酶升高：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）＞40 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）＞40 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）＞49 U/L，堿性磷酸酶（ALP）＞135 U/L，總膽紅素（TBIL）＞17.1 mol/L。我們將ALT/AST 超過3×ULN（upper limit unit of normal）或ALP/GGT/TBIL 超過2×ULN 定義為肝功能指標(biāo)嚴(yán)重升高，滿足其中一項(xiàng)定義為肝損傷[6-7]。

1.4 臨床分型

根據(jù)《中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)公布的新型冠狀病毒肺炎診療方案試行第九版》定義的輕型、普通型、重型、危重型進(jìn)行定義。本研究將輕型及普通型歸為輕癥組，將重型及危重型歸為重癥組。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 Graphpad prism 9 軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2或校正χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 COVID-19 患者肝功能變化

45 例患者中29 例（64.4%）出現(xiàn)肝功能異常，其中ALT、AST、GGT、ALP、TBIL 升高的患者分別占57.8%、46.7%、28.9%、24.4%、22.2%；21 例（46.7%）出現(xiàn)肝功能損傷，其中ALT、AST、GGT、ALP、TBIL嚴(yán)重升高的患者分別占40.0%、44.4%、26.7%、17.8%、15.6%。

2.2 COVID-19 患者肝功能與臨床分型的關(guān)系

45 例患者中輕型、普通型、重型、危重型出現(xiàn)肝功能損傷分別有10、6、5、0 例。重癥組出現(xiàn)肝功能損傷的比例明顯高于輕癥組（100.0%vs40.0%，P＜0.05），兩組患者肝功能指標(biāo)ALT、AST、TBil、ALP 水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 COVID-19 患者肝功能與臨床分型的關(guān)系 （例）

2.3 COVID-19 患者肝功能與性別的關(guān)系

COVID-19 男性患者肝損傷發(fā)生率為50.0%，女性患者為42.9%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 COVID-19 患者肝功能與性別的關(guān)系 （例）

2.4 COVID-19 患者肝功能與肝臟基礎(chǔ)疾病的關(guān)系

45 例患者中8 例有肝臟基礎(chǔ)疾病，其中乙肝表面抗原陽性5 例，酒精性肝硬化2 例，丙型肝炎病毒1例。有基礎(chǔ)肝病 COVID-19 患者肝損傷發(fā)生率高于無基礎(chǔ)肝病COVID-19 患者（87.5%vs37.8%，P＜0.05），見表3。

表3 COVID-19 患者肝功能與有/無基礎(chǔ)肝病的關(guān)系 （例）

2.5 COVID-19 患者肝功能與年齡的關(guān)系

年齡＜18 歲有25 例，≥18 歲20 例，二者肝損傷發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 COVID-19 患者肝功能與年齡的關(guān)系

2.6 肝功能轉(zhuǎn)歸

所有患者肝功能各指標(biāo)隨原發(fā)疾病的好轉(zhuǎn)逐漸恢復(fù)正常。出院時(shí)19 例患者肝功能完全恢復(fù)正常，2例屬于肝功能異常范圍。

3 討論

COVID-19 患者的主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、乏力，其中部分患者以鼻塞、流涕、咽痛、嗅覺味覺減退或喪失、結(jié)膜炎、肌痛和腹瀉等為主要表現(xiàn)。據(jù)報(bào)道COVID-19 患者損傷可累及肺臟、脾臟、肺門淋巴結(jié)、骨髓、心血管、肝膽、腎臟等多處器官。COVID-19 相關(guān)肝損傷是指在疾病進(jìn)展和治療過程中無論患者是否患有肝病而發(fā)生的任何肝臟損害[8]。國內(nèi)最大的COVID-19相關(guān)肝損傷隊(duì)列研究包含1 099 例COVID-19 患者，發(fā)現(xiàn)部分患者出現(xiàn)肝功能異常，具體表現(xiàn)為21.3%患者ALT 升高和22.2%患者AST 升高[9]。另一項(xiàng)研究對深圳417 例COVID-19 患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)入院時(shí)患者肝功能檢查異常和肝功能損傷發(fā)生率分別為41.0%和5.0%；在進(jìn)行規(guī)范治療后，隨訪發(fā)現(xiàn)肝功能異常和肝損傷患者的比例均較前增加，進(jìn)一步表明COVID-19會(huì)導(dǎo)致疾病相關(guān)性肝損傷[10]。國外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，5 700 例COVID-19 患者AST 異常比例為58.4%，ALT異常的比例為39.0%[11]。肝功能不全與COVID-19 患者的預(yù)后密切相關(guān)，據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)COVID-19 大流行中，14%～53%患者出現(xiàn)肝功能不全，危重癥患者發(fā)生COVID-19 相關(guān)性肝損傷的病死率較高[12]。Huang 等[13]研究表明，在重癥監(jiān)護(hù)病房的13 例COVID-19 患者中8 例AST 升高；而在普通病房28 例患者中7 例AST升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

COVID-19 相關(guān)性肝損傷可能是由肝細(xì)胞的病毒感染直接引起的，約2%～ 10% COVID-19 患者出現(xiàn)腹瀉，糞便和血液樣本中檢測到SARS-CoV-2 RNA，這一證據(jù)表明肝臟中存在病毒的可能性[14]。有學(xué)者根據(jù)病理活檢結(jié)果表明SARS-CoV 在靶細(xì)胞中復(fù)制并隨后感染上呼吸道，同時(shí)病毒通過誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡這一途徑導(dǎo)致肝臟受損[15-16]。有研究表明抗病毒類藥物及抗生素均可能會(huì)導(dǎo)致肝損傷[17]，但患者大部分治療是聯(lián)合用藥，本研究很難探明肝損傷是否由藥物導(dǎo)致。慢性肝病在全球范圍內(nèi)發(fā)病率居高不下，包括慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝和酒精相關(guān)肝病在內(nèi)的肝病影響著中國約3 億人。鑒于此，需要仔細(xì)評估不同基礎(chǔ)肝臟狀況對COVID-19 患者伴隨的肝損傷的影響[18]。本研究45 例患者中，8 例有肝臟基礎(chǔ)疾病，其中6 例發(fā)生肝功能損傷，肝損傷發(fā)生率為87.5%，無基礎(chǔ)肝臟疾病患者肝損傷發(fā)生率為37.8%，有基礎(chǔ)肝病 COVID-19 患者肝損傷發(fā)生率高于無基礎(chǔ)肝病COVID-19 患者（P＜0.05），說明肝臟基礎(chǔ)情況差的COVID-19 患者更容易發(fā)生肝損傷。推測其原因可能是慢性肝病患者的全身免疫功能低下，與SARS-CoV-2共同感染后造成持續(xù)性肝損傷[3]。另外也有相關(guān)研究證明COVID-19 患者在肺部受損后導(dǎo)致缺氧性肝損傷的產(chǎn)生，其損傷程度與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[19-20]。本研究45 例患者中輕型、普通型、重型、危重型患者出現(xiàn)肝功能損傷分別有10、6、5、0 例，重癥組出現(xiàn)肝功能損傷的比例明顯高于輕癥組（P＜0.05），ALT、AST、TBIL、ALP 指標(biāo)亦高于輕癥組（P＜0.05）。本研究也對不同性別和年齡段的COVID-19 患者肝損傷情況進(jìn)行比較，未發(fā)現(xiàn)有明顯差異。

綜上，COVID-19 患者肝功能損傷可能與原發(fā)疾病嚴(yán)重程度、伴有的肝臟基礎(chǔ)疾病有關(guān)，為研究COVID-19 造成多器官損傷提供了一定依據(jù)。在疾病進(jìn)展中積極治療原發(fā)疾病，同時(shí)予以合理保肝治療，肝損傷隨著原發(fā)疾病的好轉(zhuǎn)可逐漸恢復(fù)。