陳詠梅，叢 敏，王景周，孫升云 （暨南大學學報編輯部，廣東廣州 510630）

科研倫理是科研活動中需要遵循的價值理念和行為規(guī)范，它貫穿于科研立項、研究實施、成果發(fā)表等科研活動的全過程[1]?？蒲袀惱硎Х妒侨蚬餐媾R的問題，生物醫(yī)學領域是科研倫理失范的重災區(qū)，95%的撤回論文集中在健康科學和基礎生命科學領域[2]，是國家科研倫理治理的重點。本文通過梳理生物醫(yī)學倫理的發(fā)展歷史、歸納我國相關研究者的科研倫理認知現(xiàn)狀，提煉生物醫(yī)學領域科研倫理的規(guī)范要素，旨在提升相關科研人員對倫理的重視程度，防范科研倫理失范及學術不端行為的發(fā)生，倡導開展負責任的研究與創(chuàng)新。

1 生物醫(yī)學領域科研倫理的發(fā)展歷史

生命倫理學為20 世紀70 年代興起的一門學科。它以生命科學、生物醫(yī)學和生物技術及醫(yī)療衛(wèi)生中的倫理問題為導向[3]，探討實踐過程遇到的倫理問題和解決方案。本文著重梳理涉及人體試驗研究及實驗動物福利倫理的發(fā)展歷史，便于相關科研人員了解國內外生物醫(yī)學倫理發(fā)展中的重大事件和倫理規(guī)范的演變過程。

1.1 涉及人體試驗研究

二戰(zhàn)期間德國和日本借用科學實驗之名組織醫(yī)生開展了一系列慘無人道的人體試驗研究，引發(fā)對生命倫理的高度重視。1946 年紐倫堡國際軍事法庭對醫(yī)學戰(zhàn)犯進行審判的同時制定了具有里程碑意義的國際法文件——《紐倫堡法典》，首次提出“不傷害”和受試者“自愿同意”原則，奠定了人體試驗研究倫理的基礎。在此基礎上，1964 年世界醫(yī)學會首次頒布涉及人體醫(yī)學研究的倫理原則《赫爾辛基宣言》，對人體研究倫理審查和知情同意做出更為詳細的規(guī)定，目前已經(jīng)更新到2013 年版。1932—1972 年美國醫(yī)學研究史上發(fā)生了最殘忍的“塔斯基吉梅毒實驗”事件[4]，美國政府針對這些嚴重違反倫理的人體試驗事件做出反應，于1979 年出臺了“受試者保護的倫理原則與指南——《貝爾蒙報告》”，該報告首次確立了“尊重人（Respect for Persons）、有益（Beneficence）、公正（Justice）”3 個醫(yī)學試驗的基本倫理原則，至今仍深刻影響著各國人體相關研究倫理原則的制定。1993 年國際醫(yī)學科學組織理事會（ICSU）與世界衛(wèi)生組織（WHO）聯(lián)合制訂了《涉及人的健康相關研究的國際倫理準則》（CIOMS），該指南倡導各國建立生命倫理審查委員會，對如何開展倫理審查起到重要的指導作用，其2016 年修訂版則強調了涉及人的研究應具有科學和社會價值等。由歐盟、美國及日本共同發(fā)起的人用藥品注冊國際協(xié)調會（ICH）于1990 年成立，并于1997 年頒布了藥品臨床試驗管理規(guī)范（GCP），即ICH GCP，其代表了藥品臨床研究規(guī)范的國際最高水準。2017 年中國正式加入ICH，標志著我國GCP 與國際標準接軌。面對生物醫(yī)學創(chuàng)新發(fā)展帶來的倫理挑戰(zhàn)，國際學術組織及各國政府均在不斷完善科研倫理規(guī)范及法律法規(guī)。2018 年11 月我國的“基因編輯嬰兒”事件引發(fā)了全球對科技倫理問題的反思。2018 年12 月WHO 迅速成立了“制定人類基因組編輯治理和監(jiān)督全球標準專家咨詢委員會”，并于2021 年發(fā)布了《人類基因組編輯管治框架》和《人類基因組編輯建議》，指出全球只有11 個國家允許進行對人類胚胎基因編輯（但不能用于妊娠生殖），75 個國家禁止使用經(jīng)過基因編輯的胚胎用于妊娠；提出監(jiān)管機構必須評估可遺傳的人類基因組編輯可能產(chǎn)生的危害，確保用最適當?shù)姆椒▽L險降至最低，并權衡潛在的危害和利益[5]。上述重大倫理事件及倫理準則的頒布對促進全球涉及人體試驗的醫(yī)學倫理學發(fā)展起著十分重要的作用，受試者權益的保護、倫理審查程序的規(guī)范和新興領域倫理準則的制訂等日益受到各國的重視。

我國的生命倫理學起步較晚，1979 年邱仁宗教授首次將生命倫理學引進中國[3]，經(jīng)過前輩們40 多年不遺余力的宣傳推動，我國政府部門相繼頒布了等一系列生物醫(yī)學研究相關的法規(guī)條例和倫理準則，例如2003 年《人類胚胎干細胞研究倫理原則》及《人類輔助生殖技術和人類精子庫管理倫理原則》、2007 年《人體器官移植條例》、2015 年《干細胞臨床研究管理辦法》等。值得重視的是在2016 年頒布的《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》[6]，作為強制性行政法規(guī)至今仍在指導臨床研究及倫理審查中發(fā)揮重要的作用。目前國家正在積極組織有關部門修訂該辦法，并于2021 年發(fā)布了《涉及人的生命科學和醫(yī)學研究倫理審查辦法（征求意見稿）》[7]以應對新形勢下的生物醫(yī)學研究倫理的變化。在我國2017 年加入ICH 后，對2014 年舊版《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》（GCP）進行大幅修訂，2020 年頒布新版GCP 明確了臨床試驗須符合最新版的《赫爾辛基宣言》倫理原則，細化了試驗參與各方的責任（申辦者、臨床試驗機構、研究者、倫理委員會、醫(yī)藥研發(fā)外包服務機構），強調了受試者權益保護及規(guī)范倫理審查等方面內容[8]，與國際ICH GCP 標準更趨一致，有利于增強我國藥品研發(fā)的國際競爭優(yōu)勢。雖然我國在相關倫理法規(guī)制度層面已經(jīng)取得了長足的進步，但倫理宣傳教育、倫理審查監(jiān)控、科技倫理治理等方面的發(fā)展相對滯后，已難以適應科技創(chuàng)新發(fā)展的需求。目前我國科研工作者整體的倫理意識和自律能力比較薄弱，部分機構倫理審查走過場、流于形式、新興領域的科技倫理規(guī)范尚不健全，生物醫(yī)學領域倫理失范事件頒發(fā)，引起我國政府部門和學術界對科研倫理問題的高度重視。“基因編輯嬰兒”事件發(fā)生后，我國迅速于2019 年2 月發(fā)布了《生物醫(yī)學新技術臨床應用管理條例（征求意見稿）》，要求生物醫(yī)學新技術的臨床研究按照高中低風險進行等級管理，將基因編輯技術及輔助生殖技術等列為由國務院衛(wèi)生主管部門審批的高風險生物醫(yī)學新技術[9]。為了加強對包括“基因編輯”在內的生命科學研究、醫(yī)療活動的規(guī)范和監(jiān)管，2019 年5 月28 日正式公布了國務院令第717 號《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》（簡稱《條例》），并加快了生物技術研究開發(fā)安全管理和生物醫(yī)學新技術臨床應用管理方面的立法工作，旨在與《條例》共同構成全過程監(jiān)管鏈條[10]。2020 年在中華人民共和國刑法修正案（十一）[11]第三百三十六條之一增加條文：將基因編輯、克隆的人類胚胎植入人體或者動物體內，或者將基因編輯、克隆的動物胚胎植入人體內認定為“非法植入基因編輯、克隆胚胎罪”[12]。近年來國家對科技倫理治理工作做出全面系統(tǒng)部署，2021 年成立國家科技倫理委員會，2022 年頒布并實施《關于加強科技倫理治理的意見》，標志著中國科技倫理治理進入了一個全新階段。

1.2 涉及實驗動物研究

實驗動物福利倫理的狀況可從側面反映一個國家的科技進步發(fā)展的程度。英國對動物保護極為重視，1822 年頒布了人類歷史上第一部反對人類任意虐待動物的《馬丁法令》。從1911 年制定的《動物保護法》到1995 年頒布的《動物福利法》，英國已經(jīng)形成了一套完整的動物保護及其福利的立法體系。特別是1959年英國學者在《人道試驗技術的原則》著作中首次提出對實驗動物保護的3R 原則，即替代（replacement）、減少（reduce）、優(yōu)化（refinement）[13]，很好地平衡了利用動物實驗研究造福人類與保護動物之間的矛盾與沖突，至今3R 原則仍是全球公認的動物實驗基本倫理標準。1992 年英國還提出動物福利標準—五大自由原則（5F），讓動物享有免于饑渴、不適、痛苦、傷害、疾病、恐懼、緊迫及表現(xiàn)正常行為的自由，該原則奠定了保護實驗動物福利的基礎。3R 原則經(jīng)歷幾十年實踐后也呈現(xiàn)一定的局限性，未能完全覆蓋到動物實驗研究的社會效益、使用合理性以及動物傷害上限評估等問題。2020 年Beauchamp 等在對 3R 原則批判繼承的基礎上，提出6 項新原則：無替代手段原則（the principle of no alternative method）、預期凈收益原則（the principle of expected net benefit）、傷害合理性原則（the principle of sufficient value to justify harm）、無不必要傷害原則（the principle of no unnecessary harm）、基本需求原則（the principle of basic needs）、傷害上限原則（upper limits to harm），前3 項強調“社會效益”，后3 項強調“動物福利”，新框架豐富了3R 原則的內容，增加了開展動物實驗必須有社會效益或價值，融入動物福利的5F 原則并對實驗動物傷害的必要性、合理性及傷害上限評估等內容[14]，對完善實驗動物福利、促進實驗研究的合理性和規(guī)范治理等提供了有益參考。

美國于1950 年成立了實驗動物管理專家小組，并于1967 年更名為美國實驗動物學會（AALAS），積極推動美國對實驗動物管理與使用的立法及倫理規(guī)范體系的形成[15]。美國在1966 年頒布了《實驗動物福利法》（AWA）并在1985 年進行完善修訂。美國國家研究委員會于1996 年頒布《實驗動物飼養(yǎng)管理和使用指南》并在2011 年更新為第8 版，指南要求研究機構成立實驗動物管理和使用委員會（IACUC），負責監(jiān)督評估機構內的動物實驗項目、程序和設施[16]，目前IACUC 審查制度已成為全球學術界的共識。

歐盟在1986 年通過《保護試驗用或其他科學目的用動物》指令86/609/EEC，并于2010 年修訂為《保護用于科學目的的動物》歐盟指令2010/63/EU，該立法被認為是全球對動物研究最嚴厲的法令之一。近期歐盟出臺的首份科研動物使用報告顯示2010/63/EU生效7 年后動物的使用數(shù)量或在減少[17]。

國際實驗動物評估和認證委員會（AAALAC）于1965 年成立，提供強制性國際標準規(guī)范管理實驗動物研究，通過AAALAC 認證的實驗研究數(shù)據(jù)可被世界各國實驗室認可，提升了動物實驗研究的數(shù)據(jù)共享從而避免不必要的實驗重復[18-19]。截至2022 年11 月全球有50 個國家/地區(qū)的1 050 家公司、大學、醫(yī)院、政府機構及研究機構（含中國大陸96 家）已獲得 AAALAC認證（www.aaalac.org）。

我國實驗動物福利倫理起步較晚，1988 年國務院批準實施的《實驗動物管理條例》對推動我國在實驗動物倫理福利發(fā)展至關重要，經(jīng)過多次修訂后，科技部于2021 年發(fā)布了《中華人民共和國實驗動物管理條例（修訂草案意見征詢稿）》[20]，特別將“安全管理”和“福利倫理管理”單列章節(jié)，以應對新時代動物實驗研究面臨的挑戰(zhàn)和治理問題。2006 年科技部發(fā)布的《關于善待實驗動物的指導性意見》填補了我國實驗動物福利法規(guī)的空白[21-22]，其借鑒并融入了國際認可的3R 及5F 原則，對實驗動物的繁育、運輸、實驗操作等福利保護提供了全流程的指導。2018 年實施的GB/T35892-2018《實驗動物福利倫理審查指南》建立了我國IACUC 審查制度，對IACUC 的職責、組成、管理、評審程序及福利審查內容和原則等提供了規(guī)范指引[23]。這一系列的舉措使得我國實驗動物倫理規(guī)范逐步與國際接軌。

2 生物醫(yī)學領域科研倫理的認知現(xiàn)狀

近年來我國生物醫(yī)學領域科研人員的科研倫理意識雖然有大幅提升，但是通過歸納不同層面及不同領域相關人員的倫理調研文獻，發(fā)現(xiàn)相關研究者的倫理認知水平并不容樂觀。

2.1 對生物醫(yī)學研究倫理的認知

（1）針對國家自然科學基金申請者的調查[24-25]。中國醫(yī)學科學院與中國科技發(fā)展戰(zhàn)略研究所對2019年申請醫(yī)學領域國家自然科學基金的11 164 名科研者的抽樣調查結果如下。①對“尊重人、有益、公正、不傷害”基本倫理原則的認知，約90%了解“尊重人”和“不傷害”原則，75%了解“公正”原則，但僅43%了解“有益”原則；②對國際倫理準則的認知，約70%對《赫爾辛基宣言》有所了解，22.7% 對《紐倫堡法典》以及44.5%對《貝爾蒙報告 》不了解；③對我國的倫理準則的認知，近80.0%知曉《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》及《中華人民共和國實驗動物管理條例》；④對重大倫理事件的認知，超過90.0%了解“日本731 部隊人體試驗”和“基因編輯嬰兒事件”，超過50.0% 知曉“黃金大米事件”“頭顱移植術”“2019 年籌建國家科技倫理委員會”，但僅25.1%對美國“塔斯基吉梅毒”實驗有所了解。上述人員代表著我國生物醫(yī)學領域高層次的研究者，但其科研倫理認知情況并不理想。

（2）針對臨床試驗注冊研究者的調查[26]。溫州醫(yī)科大學健康與生命倫理學研究中心對2021 年在中國臨床試驗注冊平臺注冊的研究者進行訪談，其中57.14%認為我國醫(yī)學科研者在態(tài)度和行為上處于被動接受科研倫理的狀況，研究人員對臨床試驗的倫理缺乏認知和自律，導致出現(xiàn)以下倫理失范或不當行為：①招募受試者前未在國內外公開認可的臨床試驗平臺進行注冊；②對受試者知情同意的告知時，過于強調藥品的免費和補助、暗示試驗安全可治愈疾病，而陳述試驗可能發(fā)生的風險和不良反應時則避重就輕或忽略；③未獲得倫理審批就開始實施研究等。

（3）針對醫(yī)學動物實驗倫理的調查。2020 年4月中國醫(yī)學科學院與中國科技發(fā)展戰(zhàn)略研究所對申請醫(yī)學領域國家自然科學基金中涉及動物實驗的7 808名人員開展聯(lián)合調查，結果顯示：85.2% 的科研人員認為實驗動物醫(yī)學研究應進行倫理審批；53.9%自認為準確掌握了3R 原則；在科學研究與保護動物福利之間發(fā)生沖突時，75.8%認同保護動物福利應優(yōu)先于科學研究，其中醫(yī)療衛(wèi)生機構的研究者認知相對較好，但年齡越大的，在高校及科研院所的研究者則更認同應優(yōu)先考慮科學研究[27]。近10 年來高校醫(yī)學生對實驗動物倫理認知態(tài)度有明顯的提升，但部分醫(yī)學生存在“知行分離”現(xiàn)象[28]。針對我國醫(yī)學動物實驗777篇論文的調查表明，僅10.5%的論文中著錄了獲得倫理審查批準（其中1.8%標注倫理審批號），僅3.0%描述實驗遵守3R 原則[29]，也從側面反映了研究人員對動物倫理并不重視，論文中未描述研究倫理審批和遵循3R 原則等情況與我國生物醫(yī)學期刊對動物福利倫理要求不嚴或期刊忽視動物倫理審查有一定的關系[30]。綜上，雖然高層次科研人員和醫(yī)學生對動物倫理福利的認知尚可，但對動物福利倫理的踐行力度不夠，重科研輕倫理的現(xiàn)象仍然存在。

2.2 對學術出版?zhèn)惱淼恼J知

學術成果發(fā)表是科研活動的重要環(huán)節(jié)，學術出版中不端行為頻發(fā)。雖然多數(shù)生物醫(yī)學研究者主觀上對學術不端防范意識較好,但普遍存在出版?zhèn)惱碚J知的不足和偏差[31]，可能導致誠實錯誤或不端行為發(fā)生。由于各類學術不端檢測系統(tǒng)的開發(fā)和廣泛應用，學術機構和作者對稿件文字重復率檢測非常重視，調查顯示高校醫(yī)學科技期刊科研工作者及出版人員對“剽竊與自我剽竊”的認知度最高[32]；但高校醫(yī)學研究生、醫(yī)生及科研人員普遍對“重復發(fā)表、作者貢獻與署名規(guī)則、利益沖突、買賣、代寫、代投論文與論文工廠論文、研究倫理失范”等出版?zhèn)惱淼恼J知有限，或者存在概念混淆的現(xiàn)象，少數(shù)人甚至出現(xiàn)故意違背科研誠信原則的行為，主要表現(xiàn)在：（1）重復發(fā)表：中國科學院等醫(yī)學期刊針對我國醫(yī)學科研人員的調查顯示，對重復發(fā)表概念一知半解，近一半的調查者認為以不同的語言或版本發(fā)表同一篇論文并經(jīng)過刊物授權的二次發(fā)表是為重復發(fā)表[31]。（2）不當署名。中國科學院等醫(yī)學期刊針對我國醫(yī)學科研人員的調查顯示，因缺乏對署名作者的資格、責任及署名規(guī)則的認知，45% 的相關作者曾經(jīng)出現(xiàn)過不當署名[31]；不當署名主要表現(xiàn)為操縱作者身份和濫用同等貢獻作者兩類行為[33]。（3）利益沖突（COI）。作者普遍對于應該披露的利益沖突范圍認知不足，大多數(shù)僅認為“研究獲得企業(yè)的資助”屬于應披露的COI[31]，針對國際撤稿數(shù)據(jù)庫（RW）95 篇COI 撤稿論文的調查顯示，46%表現(xiàn)為COI 披露不充分，18%研究本身存在COI[34]。（4）研究倫理失范。2022 年基于RW 的數(shù)據(jù)調研顯示，全球因研究倫理失范撤稿的論文數(shù)量呈逐年上升趨勢，其主要表現(xiàn)為研究未獲得或無法提供倫理審批（IRB/IACUC）及無患者知情同意/撤回[2]，說明在倫理審批和知情同意原則仍然沒得到各國研究者和出版者應有的重視。研究者對臨床試驗注冊的意識更加薄弱，我國影響因子排名前20 位的中文醫(yī)學期刊中臨床試驗注冊比例僅為 4.8%[35]；對我國涉及人的臨床試驗研究需要登記備案幾乎不了解，尤其是研究者發(fā)起的臨床研究（IIT）[36]。（5）論文工廠論文?？蒲腥藛T對通過第三方買賣、代寫、代投論文相對比較熟悉，但對論文工廠論文的概念缺乏了解。論文工廠是指一種有組織、按需求、大規(guī)模的新型學術造假行為，2021 年基于RW 的調查顯示526 篇中國作者署名發(fā)表在54 種國際期刊上的“論文工廠論文”被撤回，普遍存在剽竊篡改與偽造、數(shù)據(jù)或圖表的重復使用、操縱同行評議等不端行為[37]。（6）其他不端行為。近年來出版中學術不端行為呈現(xiàn)出多樣性、復雜性、高技術性及隱蔽性等新特征，如出現(xiàn)故意偽造或操縱同行評議、操縱或重復使用數(shù)據(jù)及圖片、結果不可重復、偽造倫理審查批件等嚴重失信行為[38-39]。

3 生物醫(yī)學領域科研倫理的規(guī)范要素

3.1 生物醫(yī)學研究倫理規(guī)范要素

3.1.1 涉及人的生物醫(yī)學研究 依據(jù)我國內外相關倫理規(guī)范文件及調研中存在的問題，歸納在人體試驗研究的核心倫理要素，著重闡述臨床試驗注冊與登記備案、知情同意及倫理審查原則中的注意事項。

（1）臨床試驗注冊與登記。如前所述臨床試驗注冊（Clinical Trial Registry）和我國臨床研究登記備案通常被研究者所忽視。臨床試驗注冊是加強臨床試驗的透明度，提高臨床研究質量、避免發(fā)表偏倚、減少重復研究的重要措施[40]。國際醫(yī)學期刊編輯委員會（ICMJE）建議前瞻性、干預性臨床試驗最好在首例受試者簽署知情同意書之前，在WHO 認證的一級臨床試驗注冊平臺注冊，但對于觀察性、非試驗設計的研究ICMJE 并不要求注冊[41]。我國《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》[6]及《醫(yī)療衛(wèi)生機構開展研究者發(fā)起的臨床研究管理辦法》[36]規(guī)定，經(jīng)倫理審查獲得批準的研究項目應在實施前（IIT 要求在實施前30 日）在國家醫(yī)學研究登記備案信息系統(tǒng)（www.medicalresearch.org.cn）完成登記備案，其中觀察性研究向醫(yī)療機構的執(zhí)業(yè)登記機關登記，衛(wèi)生機構向同級衛(wèi)生健康行政部門登記；干預性研究向省級衛(wèi)生健康行政部門登記[36]。

（2）知情同意原則。知情同意原則的核心是任何人體試驗都必須取得受試者或其家屬的同意。獲取知情同意必須由具備資格或經(jīng)培訓后的研究者負責執(zhí)行[6]，不得隨意指派未經(jīng)培訓的研究生或其他人員去執(zhí)行。在心理學調研中，事先的知情同意可能會干擾受試者回答的準確性，研究者在確保受試者不受傷害的前提下，經(jīng)倫理委員會審查批準后，可在研究完成后充分告知受試者并獲得知情同意。在特殊情況下，經(jīng)倫理委員會慎重審查，可以豁免知情同意，但必須滿足如下條件：①利用可識別身份信息的人體材料或者數(shù)據(jù)進行研究，已無法找到該受試者再次征詢知情同意；②研究項目采取充分措施保護個人信息且不涉及個人隱私和商業(yè)利益的。生物樣本捐獻者已經(jīng)簽署了知情同意書，同意所捐獻樣本及相關信息用于所涉及的研究領域[6]。

（3）倫理審查原則。研究者申請倫理審查時應重視幾個方面：①先審批后研究。許多研究者錯誤地認為可先開展研究，以后再去補倫理審批。2019 年中國科學院科研道德委員提醒：研究者不應在論文投稿、申報獎項時才去后補倫理審批，機構倫理委員會（IRB）也不應接受正在實施和已結束項目的審查申請[42]。②多中心臨床試驗。多中心臨床試驗除組長單位獲得倫理審批外，各個分中心需重新經(jīng)過本機構IRB 的倫理審查。③人類遺傳資源國際合作研究。應由合作雙方共同提出申請，經(jīng)國務院科學技術行政部門批準后方能開展合作，并且須通過合作雙方各自所在國（地區(qū)）的倫理審查[43]。④回顧性臨床研究。多數(shù)研究者認為回顧性臨床研究可免除倫理審批，回顧性臨床研究（包括以人體、個人生物樣本、生物遺傳信息、診療信息、行為記錄等作為研究對象），均須經(jīng)過機構倫理委員審查批準。⑤快速倫理審查（Rapid Review）。突發(fā)公共衛(wèi)生事件等應急研究可以采用快速倫理審查程序。2020年WHO 對于突發(fā)公共衛(wèi)生事件期間的快速倫理審查作出指導意見，建議IRB 在研究方案受理24 小時內應進行倫理審查，審查專家應及時完成審查意見（3 天內），首席研究員應該盡快對評審作出回應（48 小時內）[44]，確保緊急研究能合規(guī)迅速地開展。

3.1.2 涉及實驗動物福利倫理 在生物醫(yī)學研究領域內約60%研究項目涉及動物實驗[45]，實驗動物起著基礎研究的支撐作用，大量藥物試驗、疾病模型、安全性測試等研究讓實驗動物身心飽受各類傷害、痛苦或者死亡，因此，實驗動物的福利倫理應受到足夠的重視。國外對3R 及5F 原則的研究與運用已達到了較高的水平，而我國與發(fā)達國家之間存在一定的差距。2022年《關于加強科技倫理治理的意見》中強調使用實驗動物應符合“減少、替代、優(yōu)化”等要求。

（1）3R 原則?！皽p少”是指通過科學的實驗設計，在確保研究有效和統(tǒng)計學樣本量合理的前提下，盡可能減少動物使用量（The ARRIVE guidelines），提高實驗動物的使用效率。英國3R 中心（NC3Rs）《動物研究：體內實驗報告指南》要求研究者提高動物研究設計和報告分析質量等將不必要的研究減至最低程度[46]?！疤娲笔侵副M量用其他方法，如通過計算機構建程序和模型或采用沒有知覺的試驗材料（生物材料、化學物質、動植物細胞、組織、器官等）替代活體動物實驗；其次能使用鼠、兔等低等實驗動物，就不采用高級靈長類脊椎動物?！皟?yōu)化”是指通過優(yōu)化實驗方案、提升實驗操作技術及改善動物實驗的條件來提高動物福利，如使用麻醉劑、止痛藥、鎮(zhèn)靜劑等避免或減輕給動物造成的疼痛、緊張及不安，選擇合適的人道終點進行安樂死處理等[47]。在優(yōu)化實驗動物研究方案時應注意：①避免使用已經(jīng)淘汰的動物麻醉劑。2013 年美國獸醫(yī)學會《動物安樂死指南》明確規(guī)定水合氯醛不適合對動物進行麻醉及安樂死，因其鎮(zhèn)痛效果差且副作用大。早在2009 年麻醉學雜志（Anesthesiology）已明確表示不發(fā)表用水合氯醛作為動物麻醉劑的文章[48]。②選擇合適的人道終點。人道終點不同于實驗終點，可能需要在動物到達實驗終點之前實施。美國靈長類動物獸醫(yī)協(xié)會強烈建議在生物醫(yī)學研究中使用人道終點來預防、緩解和減輕非人靈長類動物（NHPs）的痛苦[49]。根據(jù)RB/T 173-2018《動物實驗人道終點評審指南》，當動物體質量減輕達到15%～20%時，或動物出現(xiàn)惡病質或消耗性癥候；腫瘤超過動物原體質量的10%，腫瘤直徑小鼠平均超過2 cm、大鼠平均超過4 cm，或者腫瘤開始轉移或快速增長以至潰爛，造成感染或壞死等情況時均應給予動物安樂死處置[50]。

（2）5F 原則。5F 原則是指動物福利應該包括5大自由，即不受饑渴（生理福利）、生活舒適（環(huán)境福利）、不受痛苦傷害和疾?。ㄐl(wèi)生福利）、生活無恐懼和悲傷感（心理福利）、表達天性的自由（行為福利）。雖然在實驗動物身上很難同時實現(xiàn)這5 大自由，但應該盡可能地保證動物福利，將實驗造成的損害和痛苦減到最低程度，須保障實驗動物所需要的食物和飲水；提供適當棲息場所讓動物得到舒適的睡眠和休息，可與同類伙伴在一起；保證動物不受額外的疼痛，預防疾病并對患病動物及時治療；保證動物免遭受精神痛苦的各種條件和處置等。2016 年中國實驗動物學會發(fā)布的《實驗動物從業(yè)人員要求》指出，實驗從業(yè)人員需經(jīng)過專業(yè)培訓并經(jīng)考核獲得合格證后方可開展實驗工作。依據(jù)《關于善待實驗動物的指導性意見》，應確保將動物福利貫穿于實驗動物的繁育、運輸、實驗操作等全過程。但在研究實踐中，特別是當科研利益與動物福利發(fā)生沖突時，部分研究者可能會忽略動物福利倫理。多數(shù)國際期刊認為模型小鼠腫瘤超過1.5 cm 有悖于動物福利倫理，2011 年哈佛醫(yī)學院、麻省總醫(yī)院學者在Nature上發(fā)表的高被引論文于2018 年被撤稿，主要原因違反了動物福利，小鼠體內的腫瘤生長直徑突破了1.5 cm[51]。因此，在構建動物腫瘤模型時，需要根據(jù)不同實驗和動物種類，嚴格控制接種腫瘤細胞數(shù)量和腫瘤生長大小。一般裸鼠皮下接種，每只的接種細胞數(shù)量為1×106～5×106/ 0.2 mL。《實驗動物與比較醫(yī)學》雜志建議，根據(jù)國內及國際通用準則，單個腫瘤體任何緯度的直徑小鼠應不超過2 cm 或大鼠不超過4 cm，且不出現(xiàn)明顯的腫瘤潰瘍[52]。

（3）倫理審查原則。按照國內、外動物實驗倫理規(guī)范，開展研究前均應獲得IACUC 倫理審查批準，2021年西安交通大學的動物實驗論文被Acta Biomaterialia撤稿，原因是未獲得IACUC 倫理批準[30]。依據(jù)GB/T35892-2018《實驗動物福利倫理審查指南》，在提交倫理申請時應該準備以下內容：選擇實驗動物的種類和數(shù)量的原因；在動物運輸、飼養(yǎng)、實驗操作中可能對動物造成的預期傷害或不適以及擬采用的防控措施；3R原則的實施情況；主要觀察指標及人道終點和實驗終點；動物的處死方法或非處死動物的處理方式等。值得重視的是，實驗設計是倫理審查的重要內容之一，不科學、不合理的動物實驗方案設計將不能獲準倫理審批。開展研究前應進行預實驗，有效防止因接種劑量、毒性過大或過小導致動物大量死亡或不能構建預期的疾病模型等，從而避免正式研究時浪費大量動物。建議在開展動物實研究驗前，參考借鑒英國3R 中心ARRIVE 2.0 指南[46]及挪威PREPARE（Planning Research and Experimental Procedures on Animals Recommen -dations for Excellence）[53]進行科學、嚴謹?shù)膶嶒炑芯吭O計。

3.2 學術出版?zhèn)惱硪?guī)范要素

科研的商業(yè)化和功利化的滲透使科研生態(tài)面臨急劇惡化的嚴峻局面，各國政府及學術組織均在采取一系列措施以糾正和防范科研不端行為[54]，倡導開展負責任的研究與創(chuàng)新。學術出版作為科研誠信治理的重要環(huán)節(jié)，國內外相關機構或部門均制訂了大量學術出版的規(guī)范和指南。ICMJE 最早于1978 年頒布了《生物醫(yī)學期刊投稿的統(tǒng)一要求》，現(xiàn)已更新為2022版《學術研究實施與報告和醫(yī)學期刊編輯與發(fā)表的推薦規(guī)范》[41]。1997 年成立的國際出版?zhèn)惱砦瘑T會（COPE）致力于應對全球范圍內違反科學研究及出版規(guī)則的學術倫理問題，提供學術論文發(fā)表、署名、利益沖突、撤稿等出版?zhèn)惱淼幕緲藴屎妥罴褜嵺`指南以及處理各類學術不端的流程指引[55]。2019 年國家新聞出版署頒布的CY/T 174—2019《學術出版規(guī)范 期刊學術不端行為界定》[56]（簡稱《學術出版不端行為界定》）是我國首部針對學術出版中不端行為的行業(yè)標準，被認為是出版?zhèn)惱砗涂蒲姓\信領域的里程碑事件，為期刊編輯部、出版商和研究機構認定不端行為提供了尺度標準，也為研究者避免不端行為提供了參考準則[57]?！秾W術出版不端行為界定》將作者學術不端行為分為8 類：剽竊、偽造、篡改、不當署名、一稿多投、重復發(fā)表、違背研究倫理及其他不端行為。2022 年科技部等22 個部門聯(lián)合印發(fā)《科研失信行為調查處理規(guī)則》[58]指出針對有關抄襲剽竊、偽造、篡改、重復發(fā)表等不端行為按照《學術出版不端行為界定》的標準。依據(jù)調研中出版?zhèn)惱碚J知問題及國內外相關規(guī)范和處理原則，闡述主要的作者不端行為。

3.2.1 篡改、偽造及剽竊 篡改（falsification）、偽造（fabrication）、剽竊（plagiarism）在國際上統(tǒng)稱為FFP，屬于出版中最基本、最嚴重的學術不端行為。篡改指故意修改數(shù)據(jù)和事實使其失去真實性的行為。偽造指編造或虛構數(shù)據(jù)、事實的行為。剽竊指采用不當手段，竊取他人的觀點、數(shù)據(jù)、圖像、研究方法、文字表述等并以自己名義發(fā)表的行為，自我剽竊指作者復制自己或所在團隊已發(fā)表的成果，但未引用文獻出處[56]。FFP作為蓄意的不端行為，嚴重違背了科研誠信原則，尤其是生物醫(yī)學領域的FFP 可能導致嚴重的不良后果，甚至可能危及人的生命，多數(shù)期刊通常對依據(jù)COPE 指南對此類論文作出撤稿等懲處[55]。

3.2.2 一稿多投、重復發(fā)表 一稿多投指將同一篇論文或只有微小差別的多篇論文投給兩個及以上期刊，或者在約定期限內再轉投其他期刊的行為。重復發(fā)表指在未說明的情況下重復發(fā)表自己（或自己作為作者之一）已經(jīng)發(fā)表文獻中內容的行為[56]。歐洲科學編輯協(xié)會（EASE)警示作者忌一稿多投，勿直接復制本人已經(jīng)發(fā)表的論文以免構成重復發(fā)表[59]。但依據(jù)2022 年最新版ICMJE 規(guī)定[41]以下情況不屬于重復發(fā)表：（1）在預印本、學術會議發(fā)表的摘要、用另一種語言或版本（如科普版）再次發(fā)表的論文，并得到前、后兩種目標期刊的允許，且在二次出版中對一次文獻進行引用和說明者；（2）衛(wèi)生技術評估機構、醫(yī)療監(jiān)管機構、醫(yī)療器械監(jiān)管機構或其他監(jiān)管機構發(fā)布的評估報告中包含的結果或數(shù)據(jù)再次發(fā)表[60]。

3.2.3 買賣、代寫及代投論文 2021 年國家衛(wèi)健委通報了第 13 批醫(yī)學科研誠信案件調查處理結果，半年內通報的310 個案件中近50%涉及論文代寫代投、論文及數(shù)據(jù)買賣，“論文工廠”作為生物醫(yī)學論文買賣的重要途徑，提供定制、代寫、代發(fā)的全流程服務[61]。這些嚴重的失信行為擾亂了正常的科研管理秩序，破壞了科技創(chuàng)新的生態(tài)環(huán)境，對我國科技界形象造成了惡劣影響，必須堅決制止、嚴肅懲處[62]。2022 年《科研失信行為調查處理規(guī)則》增加了買賣實驗研究數(shù)據(jù)的嚴重失信行為內容，對其處理包括終止或撤銷其相關科研項目資助、學術獎勵、榮譽稱號、職務職稱、學位等；并對從事論文買賣、代寫、代投第三方機構作出明確的查處規(guī)定[58]。

3.2.4 作者貢獻及不當署名 作者署名應依據(jù)作者署名規(guī)則及貢獻大小來排序。EASE 規(guī)定作者署名順序應在稿件提交前確定，第一作者應是對論文貢獻最多者，提交后所做的任何更改需經(jīng)所有作者同意并向編輯作出解釋，對本研究作出貢獻但尚不足以列入作者的人應在“致謝”中表達謝意。不當署名指與對論文實際貢獻不符的署名或作者排序行為。為了防止無實質學術貢獻署名現(xiàn)象，多數(shù)期刊要求作者投稿時提供作者貢獻聲明，明確描述每一位作者的具體貢獻并要求所有署名作者均對論文內容負責，并推薦注冊使用科研人員國際唯一學術標識符 ORCID（http://www.orcid.org），以便將作者與其研究成果相關聯(lián)[59，63]。

3.2.5 利益沖突（COI）聲明 生物醫(yī)學研究的COI 可牽涉研究者、研究機構、資助機構、醫(yī)藥企業(yè)、編輯及同行評議專家等方面,這些經(jīng)濟或非經(jīng)濟COI 可能導致發(fā)表的研究結果出現(xiàn)偏倚或因成果發(fā)表帶來的潛在利益競爭等，投稿時作者須聲明全部的利益沖突。中華醫(yī)學會系列雜志要求通信作者簽署潛在利益沖突聲明表（www.ecjn.org.cn）并對所提供的利益沖突的真實性負責。作者須公開聲明投稿論文的研究工作是否接受過第三方的資助或服務，包括但不限于專項研究資金，研究設計，稿件準備，統(tǒng)計分析等。多數(shù)研究者對利益沖突認知有限，或者故意回避某些利益關聯(lián),僅聲明研究得到第三方的資助，但接受企業(yè)的咨詢費或講課費、研究期間開會的差旅費等各種經(jīng)濟的和非經(jīng)濟的利益關系均應包含在利益沖突聲明的范圍。

3.2.6 違背研究倫理 違背研究倫理作為一種學術不端類型，其表現(xiàn)形式為：（1）論文涉及的研究未獲得倫理審批或不能提供相應的審批證明；（2）論文涉及的研究超出倫理審批許可的范圍；（3）研究存在不當傷害受試者或虐待有生命的實驗對象，違背知情同意原則等行為；（4）論文泄露了受試者或被調查者的私隱；（5）論文未按規(guī)定對所涉及研究中進行利益沖突說明。在《科研失信行為調查處理規(guī)則》增加了“以弄虛作假方式獲得科技倫理審查批準，或偽造、篡改科技倫理審查批準文件等”失信行為[58]。因此，作者在投稿時應主動提供獲得IRB 或IACUC 的倫理審批及患者知情同意等真實的證明材料，并在論文中著錄相關的內容。一般期刊對動物實驗論文要求作者提供“三證一表”，即實驗動物生產(chǎn)許可證、使用許可證、質量合格證及倫理審查表。論文中須著錄動物的品種、品系、性別、日齡或月齡、體質量、數(shù)量、飼養(yǎng)條件、飼料品種及來源、建模方法和時間、實驗起點和終點、麻醉鎮(zhèn)痛及處死方法，是否遵循3R 原則等信息[52，63]。這些透明化的研究細節(jié)有利于編輯及審稿人充分評估實驗研究是否科學、嚴謹、合乎動物福利倫理。

綜上，國內外對生物醫(yī)學領域科研倫理學的思考和研究越來越細致化、規(guī)范化、專業(yè)化、人性化和法制化；特別是機構倫理委員會（IRB 及IACUC）的建立和倫理審查機制的引入，規(guī)范了對生物醫(yī)學研究倫理的監(jiān)督管理，在防范涉及人和動物等研究倫理不端方面起到關鍵作用。隨著科技創(chuàng)新、學科交叉融合的高速發(fā)展，合成生物材料、輔助生殖、基因編輯、精準醫(yī)療、腦機接口、大數(shù)據(jù)及人工智能的醫(yī)學應用等新興技術給生物醫(yī)學研究提供了新途徑，但同時也需要預判其可能帶來的倫理風險，系統(tǒng)地預見、權衡和處置科技前沿的倫理沖突[64]，逐步制訂和完善生命科學、醫(yī)學、人工智能等重點領域的科技倫理規(guī)范。我國生物醫(yī)學領域科研倫理雖然在法規(guī)制度層面逐漸完善，但目前相關科研人員的科研倫理意識尚有待提升，有必要通過常態(tài)化的倫理宣教、全流程的科研活動倫理監(jiān)管、科研失信行為的懲處等措施，倡導研究者恪守科研規(guī)范、堅守誠信底線，開展負責任的研究與創(chuàng)新。