姜雪燕 陳 圓 田曉燕 朱賁賁 付 榮 冷 晶▲

1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院 內(nèi)蒙古 自治區(qū)腫瘤醫(yī)院藥劑科，內(nèi)蒙 古呼和浩特 010020；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院 內(nèi)蒙古自治區(qū)腫瘤醫(yī)院檢驗科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010020

疼痛是癌癥患者最常見和難以忍受的癥狀之一，癌癥疼痛會給患者造成極大的身心痛苦，是導(dǎo)致抑郁和病死等不良結(jié)局的高風(fēng)險因素。初診癌癥患者的疼痛發(fā)生率約為25%，而晚期癌癥患者的疼痛發(fā)生率可達60%～80%，其中1/3的患者為重度疼痛[1]。腸梗阻是惡性腫瘤常見的并發(fā)癥之一，尤其是消化系統(tǒng)惡性腫瘤，為惡性腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移或種植引起，鎮(zhèn)痛藥物治療仍是目前控制惡性腸梗阻患者疼痛的主要手段，阿片類藥物是治療癌痛的首選藥物，但因阿片類鎮(zhèn)痛藥物常見的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐及抑制胃腸蠕動等，會加重腸梗阻，導(dǎo)致止痛治療不充分，使患者飽受疼痛困擾，嚴(yán)重影響疾病末期患者的生活質(zhì)量[2]，這也是困擾臨床醫(yī)生的一個難題。本文結(jié)合臨床藥師參與的1例胰腺癌痛合并腸梗阻患者鎮(zhèn)痛治療的病例，探討此類難治性癌痛患者有效、安全的鎮(zhèn)痛方案。

1 病例資料

患者，男，64歲，主因“確診胰腺癌1年余，腹脹腹痛1周”入內(nèi)蒙古自治區(qū)腫瘤醫(yī)院?；颊咦?020年7月1日無明顯誘因出現(xiàn)右上腹疼痛，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，腹部CT示：胰尾部占位，考慮惡性病變，胰腺癌可能；病變后方脾動脈狹窄，脾靜脈閉塞，考慮血管受累；肝門區(qū)、腹腔及腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)，部分飽滿，考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；肝臟增大，肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤。病變局部與鄰近左腎分界欠清，受累不除外。自2020年7月22日開始行一線化療6周期，具體：白蛋白紫杉醇200 mg，d1、8+吉西他濱1.2 g，d1、8，q21d，同時聯(lián)合卡瑞利珠單抗200 mg，d1，q21d免疫治療。2020年12月18日在原化療+免疫治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合阿帕替尼250 mg qd抗血管靶向治療。患者因腹部脹痛使用3月余可待因片，30 mg/次，bid，止痛效果不佳。2021年8月15日患者受涼后出現(xiàn)腹脹，繼發(fā)劇烈腹痛，曾使用芬太尼透皮貼劑，4.2 mg，外用，q72h，治療后癥狀無改善，現(xiàn)就診我院擬中西醫(yī)結(jié)合治療。

入院查體：美國東部腫瘤協(xié)作組評分（eastern cooperative oncology group，ECOG）：3級，表情痛苦，強迫右側(cè)臥位，上腹部疼痛明顯，呈脹痛，數(shù)字評價量表（numerical rating scale，NRS）：7分。周身皮膚黏膜黃染，可見肝臟及蜘蛛痣，無異常出血點，雙肺呼吸音清，無干、濕啰音，叩診清音，肺下界上移，腹型膨隆，質(zhì)韌，全腹彌漫壓痛，無反跳痛，因患者不配合，腹部觸診不滿意，肝大，約右肋下3 cm，劍突下未及，移動性濁音陽性，腸鳴音減弱，雙下肢凹陷性水腫。

輔助檢查：2021年8月6日 與2021年5月14日腹部CT比較：①胰尾部癌灶，侵犯結(jié)腸脾曲、脾臟、左側(cè)腎上腺及左腎，繼發(fā)脾梗死，較前無顯著變化；②肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，病灶較前增多、增大；③肝胃間隙、腹主動脈旁多發(fā)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，部分較前增大；④膽囊切除術(shù)后改變；⑤腹盆腔積液，較前為新發(fā)。

臨床診斷：①胰尾惡性腫瘤Ⅳ期，肝部繼發(fā)性惡性腫瘤；②腹水（原因待查）；③完全性腸梗阻；④癌性疼痛；⑤梗阻性黃疸；⑥高血壓病1級（高危）；⑦陳舊性腦梗死；⑧膽囊切除術(shù)后狀態(tài)。

疼痛評估：患者診斷明確為胰尾惡性腫瘤引起的重度癌痛，完全腸梗阻加重疼痛。疼痛部位：腹部；疼痛性質(zhì)：脹痛；NRS：7分，爆發(fā)痛2～3次/d。

2 鎮(zhèn)痛治療

患者入院前鎮(zhèn)痛治療史：磷酸可待因片（國藥集團有限公司，國藥準(zhǔn)字H20201002，規(guī)格：15 mg/片），30 mg/次，po，bid（2021年5月1日至2021年8月6日）；芬太尼透皮貼劑（河南羚銳制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字J20110043，25 μg/h，規(guī)格：4.2 mg/貼），4.2 mg/次，外用，q72h（2021年8月7日至2021年8月17日）。入院后行疼痛綜合評估，NRS：7分，爆發(fā)痛2～3次/d。因患者疼痛加重，疼痛控制不佳且出現(xiàn)腸梗阻征象，為快速有效地控制癌痛，同時計劃重新滴定，臨床藥師建議將芬太尼透皮貼劑改為氫嗎啡酮患者自控皮下鎮(zhèn)痛（patient controlled subcutaneous analgesia，PCSA）技術(shù)治療。因此選擇鎮(zhèn)痛方案為：氫嗎啡酮注射液（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20120100，規(guī)格：2 ml∶2 mg）16 mg+9%氯化鈉注射液32 ml，PCSA，首泵計算氫嗎啡酮注射液劑量約為8 mg/d，背景劑量為0.33 mg/h，鎖定時間為15 min，單次追加劑量0.66 mg。鎮(zhèn)痛治療第1天：24 h內(nèi)手動2次，NRS評分5～6分，一天使用總劑量為9.33 mg，夜間睡眠受影響，鎮(zhèn)痛效果不佳，于是鎮(zhèn)痛治療第2天調(diào)整電子泵，背景持續(xù)量為0.55 mg/h，鎖定時間15 min，24 h內(nèi)手動1次，NRS評分3～4分，夜間睡眠受影響，但疼痛有所緩解，后續(xù)保持此參數(shù)，行PCSA鎮(zhèn)痛連續(xù)3 d?；颊咴谠搮?shù)下的鎮(zhèn)痛效果顯示，其疼痛控制良好，鎮(zhèn)痛治療第5天，NRS評分1～2分，24 h內(nèi)爆發(fā)痛1次，持續(xù)6～15 min，經(jīng)追加設(shè)定參數(shù)劑量快速緩解疼痛，且無明顯不良反應(yīng)。根據(jù)該劑量換算成等效芬太尼透皮貼劑量，約為8.4 mg，外用，q72h。該患者入院時的急性疼痛通過氫嗎啡酮PSCA泵控制效果佳，且通過滴定確定了該患者使用芬太尼透皮貼劑的有效劑量，有效控制疼痛，為方便居家鎮(zhèn)痛治療，出院后囑患者按照此方式使用芬太尼透皮貼劑。

其他治療：患者出現(xiàn)便秘情況，3～4 d/次，給予乳果糖口服液（北京韓美藥品有限公司，國藥準(zhǔn)字H20065730，規(guī)格：15 ml/袋），30 ml/次，qd。效果佳，能達到1～2 d/次。

出院隨訪：出院1周電話隨訪患者，疼痛控制良好，靜息狀態(tài)下NRS評分1～2分，無爆發(fā)痛，囑患者若疼痛控制不佳，隨時去醫(yī)院進行藥物劑量調(diào)整。

3 討論

胰腺位于腹腔神經(jīng)叢的前面，腫瘤會壓迫或侵入神經(jīng)，引起嚴(yán)重疼痛，導(dǎo)致被動體位、便秘、惡心嘔吐，使患者極為痛苦，由于腫瘤對神經(jīng)的侵入，腹腔神經(jīng)叢的完整性遭到破壞，疼痛劇烈，且時有爆發(fā)痛的出現(xiàn)，迫切需要緩解疼痛[3]。

3.1 給藥方式的選擇

依據(jù)《晚期癌癥患者合并腸梗阻治療的專家共識》[4]?；颊吆喜盒阅c梗阻時，多合并嘔吐，口服藥物吸收不穩(wěn)定，所以此時口服途徑不再作為首選給藥途徑。不完全腸梗阻時，可選口服途徑給藥，需同時處方緩瀉劑和胃腸動力藥；一旦診斷為完全性腸梗阻，應(yīng)采用除口服以外的給藥途徑，如持續(xù)自控鎮(zhèn)痛泵入、注射器泵皮下持續(xù)給藥（無條件時可采用間斷皮下注射代替）、貼劑、肛塞等，給藥途徑的選擇要兼顧患者病情需要、經(jīng)濟能力、給藥安全性及便捷性等諸多方面，目前國外多采用持續(xù)皮下給藥方式[5]。該患者確診為完全性腸梗阻，因此選擇皮下自控鎮(zhèn)痛泵，其優(yōu)點是可以兼顧該患者不能口服的問題，較靜脈自控泵相比，其不受血管條件限制，可選擇的皮下穿刺部位多[6]，且較貼劑等外用方式可更加快速地達到止痛效果[7]。因此，該患者選用皮下自控鎮(zhèn)痛泵給藥方式較合理。

3.2 選藥的合理性

《晚期癌癥患者合并腸梗阻治療的專家共識》[4]推薦阿片類藥物仍是惡性腸梗阻患者疼痛時的首選止痛藥物，對持續(xù)性疼痛及絞痛均有效，常見的阿片類藥物有嗎啡、氫嗎啡酮、羥考酮等。氫嗎啡酮化學(xué)結(jié)構(gòu)上與嗎啡類似，所不同的是其具有6位酮基基團和7、8位上的氫化雙鍵，這些微小的差別使得其鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的5～10倍且更易透過血腦屏障來發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[8]；與經(jīng)典止痛藥-嗎啡相比，氫嗎啡酮代謝不產(chǎn)生會加重腎功能損傷并導(dǎo)致呼吸抑制的嗎啡-6-葡糖苷酸（morphine-6-glucuronide，M6G）[9-10]，因此，氫嗎啡酮相對比較安全；氫嗎啡酮皮下注射的平均生物利用度是靜脈注射的78%，由于其脂溶性比嗎啡高10倍，故比嗎啡更適合皮下注射[11]。因此選擇氫嗎啡酮皮下自控泵給藥選藥合理。

3.3 給藥劑量的滴定和維持

根據(jù)患者的止痛藥物用藥史，依據(jù)《北京市癌癥疼痛管理規(guī)范（2017年版）》與《癌癥疼痛診療上海專家共識（2017年版）》[12-13]中“芬太尼透皮貼劑25 μg/h，持續(xù)1周或更長時間”為阿片耐受患者，可判定該患者為阿片耐受患者。根據(jù)鹽酸氫嗎啡酮注射液說明書及《疼痛藥物治療的藥學(xué)監(jiān)護》[14]，芬太尼透皮貼劑，4.2 mg，外用，q72h等效劑量換算相當(dāng)于6 mg/d氫嗎啡酮注射液，備2 mg的追加劑量。鎮(zhèn)痛方案為：氫嗎啡酮注射液16 mg+9%氯化鈉注射液32 ml，PCSA，首泵計算氫嗎啡酮注射液劑量約為8 mg/d，背景劑量為0.33 mg/h，鎖定時間為15 min，單次追加劑量0.66 mg。鎮(zhèn)痛治療第1天：24 h內(nèi)爆發(fā)痛2次，NRS評分5～6分，一天總劑量為9.33 mg，夜間睡眠受影響，鎮(zhèn)痛效果不佳，依據(jù)《癌癥疼痛診療規(guī)范（2011年版）》滴定過程NRS評分為4～6分，劑量需增加25%～50%，于是鎮(zhèn)痛治療第2天調(diào)整電子泵，背景持續(xù)量0.55 mg/h，鎖定時間15 min，單次追加劑量1.1 mg，24 h內(nèi)手動1次，一天總劑量為14.3 mg，NRS評分3～4分，疼痛有所緩解，降至輕中度疼痛。按照此劑量持續(xù)鎮(zhèn)痛，患者在該參數(shù)下的鎮(zhèn)痛效果顯示：疼痛控制良好，鎮(zhèn)痛治療第5天，NRS評分1～2分，24 h內(nèi)爆發(fā)痛1次，持續(xù)6～15 min，經(jīng)追加設(shè)定參數(shù)劑量快速緩解疼痛至輕度疼痛，且無明顯不良反應(yīng)。

4 總結(jié)

氫嗎啡酮是一種純μ阿片類受體激動劑，因其獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)較嗎啡有更多的優(yōu)勢[15]，就有研究表明[16]，氫嗎啡酮的鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的8.5倍。一項系統(tǒng)評價結(jié)果顯示[17]，氫嗎啡酮與嗎啡和羥考酮的不良反應(yīng)相似，但患者對氫嗎啡酮的不良反應(yīng)耐受性優(yōu)于嗎啡和羥考酮。因此，氫嗎啡酮無論從鎮(zhèn)痛作用強度還是不良反應(yīng)方面都是最優(yōu)選擇。PCSA能夠降低對靜脈血管的刺激，可選擇的注射部位較多，提高患者舒適度，同時降低醫(yī)護人員的工作負(fù)擔(dān)，提高患者的滿意度[18-19]，較傳統(tǒng)給藥方式鎮(zhèn)痛效果好。孫建海等[20]研究結(jié)果顯示，比較PCSA與傳統(tǒng)給藥途徑鎮(zhèn)痛治療后第1、3天的疼痛評分，PCSA組明顯低于傳統(tǒng)藥物鎮(zhèn)痛組，且PCSA組不良反應(yīng)發(fā)生率低于傳統(tǒng)藥物鎮(zhèn)痛組。此外，一項回顧性研究[21]比較PCSA前、PCSA后4 h和PCSA停止時的NRS評分，氫嗎啡酮組4 h后平均降低2～3分，提示PCSA能快速達到理想的鎮(zhèn)痛效果。因此，臨床藥師通過參與此例重度胰腺癌痛伴腸梗阻患者使用鹽酸氫嗎啡酮注射液PCSA滴定的治療過程，既在短時間內(nèi)快速地控制疼痛，又確定了控制疼痛最佳有效的劑量，同時還避免了阿片類藥物引起的腸梗阻加重，獲得較滿意的治療效果，體現(xiàn)了臨床藥師在治療難治性癌痛中的重要價值。