張 穎,廖 玲,胡小思,周 劍,余金生

（華東師范大學(xué) 化學(xué)與分子工程學(xué)院 上海市綠色化學(xué)與化工過程綠色化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,上海 200062）

0 引言

由于氟原子獨(dú)特的性質(zhì),在有機(jī)化合物中選擇性引入氟原子或含氟基團(tuán)往往會(huì)改變其理化性質(zhì),以及改善其生理活性,如代謝穩(wěn)定性、親脂性、膜通透性、結(jié)合親和力和生物利用度等[1],從而成為一種開發(fā)新藥和改善已有藥物效能的有效策略[2].在眾多含氟基團(tuán)中,二氟烷基(-CF2R)是一類重要的

結(jié)構(gòu)單元.例如,二氟甲基(-CF2H)不僅是一類代謝穩(wěn)定性較好的親脂性氫鍵給體,還可作為羥基、巰基和甲氧基等的生物電子等排體[3];二氟烷基的吸電子效應(yīng)還會(huì)影響分子相鄰官能團(tuán)的性質(zhì)[1].因此,高效高選擇性地構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣性的二氟烷基化合物,有望助力含氟藥物的發(fā)現(xiàn),對(duì)新藥研發(fā)具有重要意義.

烯烴的區(qū)域選擇性氫二氟烷基化反應(yīng)是選擇性引入二氟烷基結(jié)構(gòu)單元的有效方法之一[4-7],在合成化學(xué)和藥物研發(fā)中廣受青睞.這一方面得益于烯烴作為一類基礎(chǔ)化工原料廉價(jià)易得、來源豐富且富于結(jié)構(gòu)多樣性的特點(diǎn);另一方面在于當(dāng)使用非對(duì)稱的烯烴時(shí)可以通過反應(yīng)條件的選擇來控制其區(qū)域選擇性,從而獲得直鏈狀或類球形的二氟烷基產(chǎn)物.如圖1所示,反馬氏加成反應(yīng)得到的是直鏈狀的線形二氟烷基分子,而馬氏加成則得到化學(xué)形狀空間完全不同的類球形的支鏈二氟烷基化合物.此外,在藥物研究中,選擇性地合成具有不同形狀的分子對(duì)藥物表型篩選及藥物研發(fā)具有重要作用,這是因?yàn)榉肿有螤钆c藥物分子活性和性質(zhì)之間有著密切關(guān)系[8-9].因此,發(fā)展高效高區(qū)域選擇性的烯烴氫二氟烷基化反應(yīng),可多樣性合成直鏈和支鏈型二氟烷基化產(chǎn)物,將為含氟新藥的開發(fā)提供新的技術(shù)支撐和可能.鑒于其重要應(yīng)用價(jià)值,烯烴氫二氟烷基化反應(yīng)近幾十年來得到了廣泛研究[4-7],發(fā)展了包括反馬氏和馬氏區(qū)域選擇性在內(nèi)的系列新反應(yīng),構(gòu)建了結(jié)構(gòu)多樣性的高附加值二氟烷基化合物.盡管該領(lǐng)域取得了顯著進(jìn)展,但截至目前,尚沒有全面的綜述文章對(duì)其進(jìn)行總結(jié)和介紹,而僅有幾篇氟烷基化反應(yīng)相關(guān)的綜述包含了極少數(shù)的早期報(bào)道[4-7].鑒于此,同時(shí)考慮到近年來烯烴區(qū)域選擇性氫二氟烷基化反應(yīng)的迅猛發(fā)展,我們認(rèn)為有必要對(duì)其最新研究進(jìn)展進(jìn)行全面總結(jié),這將為相關(guān)研究人員提供一些參考和啟示,為相關(guān)新反應(yīng)、新二氟烷基試劑和新催化策略的設(shè)計(jì)開發(fā)提供一些可能思路.以下將根據(jù)烯烴氫二氟烷基化反應(yīng)加成的選擇性, 從反馬氏和馬氏區(qū)域選擇性分別介紹最新的研究進(jìn)展.

圖1 烯烴氫氟烷基化反應(yīng)的區(qū)域選擇性Fig.1 Regioselectivity of alkene hydrodifluoroalkylations

1 反馬氏區(qū)域選擇性的氫二氟烷基化反應(yīng)

反馬氏區(qū)域選擇性的烯烴氫二氟烷基化反應(yīng)是合成直線形二氟烷基化合物的有效方法之一.過去30年在化學(xué)家們的努力下,該方法取得了長足發(fā)展,一系列高效高選擇性的烯烴氫二氟烷基化反應(yīng)相繼被報(bào)道.如圖2所示,已知方法主要是利用光氧化還原催化或外加氧化劑等策略使二氟烷基化試劑通過單電子轉(zhuǎn)移生成活性的二氟烷基自由基物種,隨后被烯烴捕獲生成烷基自由基,進(jìn)一步與反應(yīng)體系中的氫給體反應(yīng)生成目標(biāo)氫二氟烷基化產(chǎn)物.下面將從光氧化還原催化、氧化劑促進(jìn)和過渡金屬催化等形成二氟烷基自由基的方式,分別對(duì)相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行簡要介紹.

圖2 實(shí)現(xiàn)反馬氏區(qū)域選擇性烯烴氫二氟烷基化的主要策略Fig.2 Synthetic strategies for anti-Markovnikov regioselective alkene hydrodifluoroalkylations

1.1 光氧化還原催化的氫二氟烷基化反應(yīng)

1993年,胡昌明課題組[10]利用20 mol%(摩爾百分比,下同)的CrCl3·6H2O和1.5當(dāng)量鐵粉組成的雙金屬氧化還原催化體系,實(shí)現(xiàn)了丙烯酸酯、甲基乙烯基酮和丙烯腈等缺電子烯烴1與二溴二氟甲烷(CF2Br2)的反馬氏區(qū)域選擇性氫二氟溴甲基化反應(yīng),以18%～80%的產(chǎn)率獲得了直鏈加成的β-溴二氟甲基取代的酯、酮和腈類化合物2(圖3式1).盡管準(zhǔn)確機(jī)理尚不清楚,但作者通過對(duì)照實(shí)驗(yàn)推測,原位生成的CrⅡ物種可能是反應(yīng)的引發(fā)劑.2004年,Fuchigami課題組[11]通過紫外光照射,發(fā)展了烷基或芳基烯烴3與苯硒基二氟乙酸乙酯4的氫二氟乙酸乙酯化反應(yīng).但可能由于紫外光能量過高導(dǎo)致生成了過度光解的烯烴副產(chǎn)物,最終僅以最高45%的產(chǎn)率獲得二氟烷基酯5(圖3式2).隨后,卿鳳翎課題組[12]利用偶氮二異丁腈(azobisisobutyronitrile,AIBN)作為自由基引發(fā)劑,三丁基錫氫作為氫源,報(bào)道了苯乙烯與苯硒基二氟烷基試劑6的氫二氟烷基化反應(yīng),以72%的產(chǎn)率生成目標(biāo)產(chǎn)物7 (圖3式3).

圖3 早期報(bào)道的反馬氏烯烴氫二氟烷基化反應(yīng)Fig.3 Early reports on anti-Markovnikov regioselective alkene hydrodifluoroalkylations

雖然早期化學(xué)家們對(duì)烯烴的反馬氏區(qū)域選擇性氫二氟烷基化反應(yīng)進(jìn)行了一些初步探索,但普遍存在反應(yīng)條件較苛刻(如需當(dāng)量金屬試劑、高溫或紫外光照等)、底物官能團(tuán)兼容性較差及副反應(yīng)較多等問題,導(dǎo)致反應(yīng)底物普適性往往非常有限且產(chǎn)率通常不高.近年來,隨著可見光催化及二氟烷基化試劑的蓬勃發(fā)展, 烯烴的反馬氏氫二氟烷基化反應(yīng)取得了較大進(jìn)展.2014年,Cho課題組[13]使用1 mol%fac-[Ir(ppy)3]為催化劑、溴二氟乙酸乙酯(BrCF2CO2Et)為二氟烷基化試劑,在7 W藍(lán)光照射下實(shí)現(xiàn)了單取代非活化烯烴3的反馬氏氫二氟乙酸乙酯化反應(yīng),以33%～90%的產(chǎn)率獲得烷基取代的α,α-二氟乙酸酯5(圖4式1).由于反應(yīng)中形成的二氟烷基自由基中間體可能會(huì)攫取二氟烷基試劑的溴原子,或被氧化為相應(yīng)的碳正離子,從而生成副產(chǎn)物,導(dǎo)致一些底物產(chǎn)率不高.隨后,Dolbier課題組[14]也利用可見光氧化還原催化研究了缺電子烯烴1與二氟烷基磺酰氯8的氫二氟烷基化反應(yīng).發(fā)現(xiàn)在26 W節(jié)能燈(compact fluorescent lamps,CFL)作用下,以0.5 mol%fac-[Ir(ppy)3]為催化劑,2當(dāng)量的硅烷(TMS)3SiH為還原劑和氫源,反應(yīng)能以22%～100%的產(chǎn)率生成β-二氟烷基取代的酰胺、酯、酮、砜及磷酸酯類化合物9(圖4式2).

圖4 fac-[Ir(ppy)3]催化的烯烴反馬氏區(qū)域選擇性氫二氟烷基化反應(yīng)Fig.4 Anti-Markovnikov regioselective alkene hydrodifluoroalkylations catalyzed by fac-[Ir(ppy)3]

2015年,卿鳳翎課題組[15]結(jié)合有機(jī)光催化劑Eosin Y和可見光作用,實(shí)現(xiàn)了單或二取代非活化烯烴10與二溴二氟甲烷(CF2Br2)的氫二氟溴甲基化反應(yīng),以41%～90%的產(chǎn)率獲得二氟溴甲基取代的烷烴11(圖5式1).隨后,李桂根和程旭課題組[16]利用現(xiàn)場生成的苯硫基自由基作為催化劑,Hantzsch酯作為氫源和單電子供體,在藍(lán)光作用下,實(shí)現(xiàn)了單或二取代烯烴10與α-溴二氟乙酰胺12的氫二氟乙酰胺化反應(yīng),以51% ～ 85%的產(chǎn)率獲得目標(biāo)的烷基取代的α,α-二氟酰胺衍生物13(圖5式2).這兩種方法分別利用Eosin Y的氧化電勢較低或反應(yīng)體系中無須光催化劑還原再生的特點(diǎn),有效避免了烷基自由基被過度氧化的副反應(yīng).

圖5 烯烴與二溴二氟甲烷或溴代二氟乙酰胺12的反馬氏氫二氟烷基化反應(yīng)Fig.5 Anti-Markovnikov regioselective alkene hydrodifluoroalkylations with CF2Br2 or 12

2018年,Jui課題組[17]首次通過單電子還原促進(jìn)三氟甲基芳烴碳-氟(C-F)鍵斷裂產(chǎn)生二氟芐基自由基的策略,實(shí)現(xiàn)了含吸電子取代基的非活化三氟甲基芳烴14與非活化烯烴15的反馬氏氫二氟芳基化反應(yīng).使用10 mol%的有機(jī)光催化劑PTH和環(huán)己基硫醇,在3當(dāng)量甲酸鈉和藍(lán)光照射下,反應(yīng)能以11%～87%的產(chǎn)率獲得二氟烷基取代的芳烴化合物16(圖6式1).然而,由于催化劑的還原電勢不足以還原不含吸電子取代基的非活化三氟甲基芳烴,導(dǎo)致該體系底物范圍存在較大局限性.為解決這一問題,Vogt等[18]隨后通過使用激發(fā)態(tài)壽命更長的有機(jī)光催化劑18,并且提高反應(yīng)溫度的方法,成功發(fā)展了不含吸電子取代基的非活化三氟甲基芳烴與烯烴的氫二氟烷基化反應(yīng)(圖6式2).

圖6 光氧化還原催化三氟甲基芳烴與非活化烯烴的反馬氏氫二氟烷基化反應(yīng)Fig.6 Anti-Markovnikov regioselective hydrodifluoroalkylations of unactivated alkenes with ArCF3 by photoredox catalysis

隨后,Molander課題組[19]利用20 mol%的二芳基酮21與環(huán)己基硫醇催化體系,在可見光和3當(dāng)量甲酸鈉作用下,通過三氟乙酸酯20 C-F鍵的選擇性活化,實(shí)現(xiàn)了非活化烯烴的氫二氟烷基化反應(yīng),區(qū)域選擇性地以中等到優(yōu)秀的產(chǎn)率獲得各種直鏈型烷基取代的α,α-二氟羧酸酯22(圖7式1).進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),在反應(yīng)體系中額外添加20 mol%Lewis酸Zn(OTf)2,可實(shí)現(xiàn)更具挑戰(zhàn)性的三氟乙酰胺C-F鍵的選擇性斷裂.基于該協(xié)同活化策略,發(fā)展了烯烴與三氟乙酰胺23的反馬氏區(qū)域選擇性氫二氟乙酰胺化反應(yīng)(圖7式2).

圖7 光氧化還原催化三氟乙酸酯或乙酰胺與非活化烯烴的反馬氏氫二氟烷基化反應(yīng)Fig.7 Anti-Markovnikov regioselective hydrodifluoroalkylations of unactivated alkenes with trifluoroacetates and trifluoroacetamides by photoredox catalysis

最近,Martin課題組[20]利用鹵原子和氫原子轉(zhuǎn)移協(xié)同作用,發(fā)展了烯烴與二氟溴烷烴25的反馬氏氫二氟烷基化反應(yīng)(圖8).以1 mol%有機(jī)光催化劑4-CzlPN和4 mol%金剛烷硫醇(Ad SH)為催化劑,在2當(dāng)量二異丙基乙基胺(diisopropylethylamine,DIPEA)和藍(lán)光照射下,一系列非活化烯烴均能高效轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的烷基取代的二氟烷烴26.

圖8 鹵原子和氫原子轉(zhuǎn)移協(xié)同實(shí)現(xiàn)的非活化烯烴的反馬氏氫二氟烷基化反應(yīng)Fig.8 Anti-Markovnikov alkene hydrodifluoroalkylations by a cooperative interplay of XAT and HAT

同時(shí),張新剛課題組[21]發(fā)現(xiàn)在無催化劑條件下,僅利用12 W藍(lán)光照射,通過烷基鋯茂化合物27光解形成可用于單電子轉(zhuǎn)移的鋯(Ⅲ)物種ZrⅢCp2Cl,可實(shí)現(xiàn)烷基或硅基取代的非活化烯烴與二氟烷基碘或溴化物28的反馬氏區(qū)域選擇性氫二氟烷基化反應(yīng),以良好的產(chǎn)率獲得富有結(jié)構(gòu)多樣性的二氟烷基化合物29(圖9).溫和的反應(yīng)條件、易進(jìn)行克級(jí)規(guī)模合成及產(chǎn)物可多樣性轉(zhuǎn)化成其他二氟烷基分子等很好地體現(xiàn)了該方法在制備二氟烷基化合物中的實(shí)用性.

圖9 無催化劑條件下可見光促進(jìn)的非活化烯烴的反馬氏氫二氟烷基化反應(yīng)Fig.9 Anti-Markovnikov alkene hydrodifluoroalkylations under visible-light irradiation without a catalyst

謝勁課題組[22]使用10 mol%Mn2(CO)10和10 mol%雙膦配體為催化劑前體,1.5當(dāng)量(TMS)3SiH為氫源,在可見光誘導(dǎo)下,實(shí)現(xiàn)了多種溴代二氟烷基化試劑30與系列末端或非末端烯烴31的氫二氟烷基化反應(yīng)(圖10).實(shí)驗(yàn)和理論計(jì)算研究表明,雙齒膦配體能夠提高光誘導(dǎo)產(chǎn)生的錳金屬自由基的穩(wěn)定性和活性,從而顯著加速反應(yīng)過程.反應(yīng)的機(jī)理目前還不是很明確,可能是由配體穩(wěn)定的錳金屬自由基與硅氫烷通過氫原子轉(zhuǎn)移反應(yīng)(hydrogen atom transfer,HAT)啟動(dòng),或與溴代二氟烷基化試劑通過溴原子轉(zhuǎn)移反應(yīng)(bromine atom transfer,BAT)啟動(dòng)生成二氟烷基自由基.

圖10 光誘導(dǎo)錳催化烯烴的反馬氏區(qū)域選擇性氫二氟烷(甲)基化反應(yīng)Fig.10 Photoinduced Mn-catalyzed anti-Markovnikov regioselective alkene hydrodifluoro(methyl)alkylations

伴隨著烯烴的各種反馬氏氫二氟烷基化反應(yīng)的不斷發(fā)展,可見光誘導(dǎo)的烯烴反馬氏氫二氟甲基化反應(yīng)近年來也取得了明顯進(jìn)展.卿鳳翎課題組[23]設(shè)計(jì)發(fā)展了一類二氟溴甲基鏻鹽[Ph3PCF2Br]+Br－33作為二氟甲基試劑,并利用其實(shí)現(xiàn)了可見光氧化還原催化下烷基烯烴10的反馬氏氫二氟甲基化反應(yīng),高效獲得了系列直鏈型二氟甲基烷烴34 (圖11式1).同一年,同樣利用可見光氧化還原催化策略,Dolbier課題組[14]報(bào)道了缺電子烯烴1與二氟甲基亞磺酰氯35的氫二氟甲基化反應(yīng)(圖11式2).

肖吉昌課題組[24]利用二氟甲基鏻鹽[Ph3PCF2H]+Br－37為二氟甲基化試劑,結(jié)合26 W節(jié)能燈照射,以Hantzsch酯作為單電子還原試劑促進(jìn)二氟甲基自由基的生成,并添加二苯基二氫硅烷共同作為氫源,在4當(dāng)量碳酸氫鈉作用下,實(shí)現(xiàn)了烷基烯烴或烯基砜等烯烴3的氫二氟甲基化反應(yīng)(圖11式3).2022年,陳祥雨與汪志祥課題組[25]利用二氟甲基鏻碘鹽[Ph3PCF2H]+I－(39)為二氟甲基化試劑,實(shí)現(xiàn)了可見光誘導(dǎo)的單取代烯烴3的氫二氟甲基化反應(yīng)(圖11式4).值得一提的是,反應(yīng)無須光催化劑和添加劑.機(jī)理研究表明,在藍(lán)光照射下,碘負(fù)離子能與[Ph3PCF2H]+陽離子發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移產(chǎn)生二氟甲基自由基,進(jìn)而與烯烴3加成,以40%～78%的產(chǎn)率獲得系列二氟甲基取代的烷烴38.

圖11 可見光促進(jìn)的烯烴反馬氏區(qū)域選擇性氫二氟甲基化反應(yīng)Fig.11 Anti-Markovnikov alkene hydrodifluoromethylation enabled by visible light

最近,吳杰課題組與馬軍安、張發(fā)光課題組合作,利用氟利昂-22(ClCF2H)為二氟甲基化試劑,結(jié)合叔胺-硼烷啟動(dòng)的鹵原子轉(zhuǎn)移和光氧化還原催化策略,實(shí)現(xiàn)了非活化烯烴15的反馬氏區(qū)域選擇性氫二氟甲基化反應(yīng)(圖12)[26].以6 mol%4-CzlPN和10 mol%二苯硫醚(PhSSPh)分別為有機(jī)光催化劑和氫原子轉(zhuǎn)移催化劑前體,在1.5當(dāng)量三甲胺-硼烷(Me3N-BH3)和40 W藍(lán)光作用下,各種官能團(tuán)化的烯烴和含藥物或天然產(chǎn)物片段的烯烴都能選擇性地被二氟甲基化,以高達(dá)99%的產(chǎn)率獲得系列二氟甲基取代的烷烴類化合物40.

圖12 氟利昂-22實(shí)現(xiàn)的烯烴反馬氏區(qū)域選擇性氫二氟甲基化反應(yīng)Fig.12 Anti-Markovnikov alkene hydrodifluoromethylation with Freon-22

1.2 氧化劑促進(jìn)的氫二氟烷基化反應(yīng)

除利用可見光催化來產(chǎn)生二氟烷基自由基外,二氟烷基化試劑在當(dāng)量氧化劑的作用下也能產(chǎn)生相應(yīng)的二氟烷(甲)基自由基.2014年,郝健課題組[27]發(fā)現(xiàn)以2當(dāng)量醋酸碘苯(PhI(OAc)2)為氧化劑,在當(dāng)量三氟甲磺酸銀(AgOTf)和醋酸鈉(NaOAc)的作用下,三甲基硅基二氟乙酸酯能形成相應(yīng)的二氟乙酸酯自由基·CF2CO2Et,并與非活化烯烴10發(fā)生反馬氏氫二氟乙酸乙酯化反應(yīng),以47%～82%的產(chǎn)率獲得烷基取代的二氟羧酸酯類化合物22(圖13式1).

圖13 氧化劑PhI(OAc)2促進(jìn)的非活化烯烴的氫二氟烷(甲)基化反應(yīng)Fig.13 Oxidant PhI(OAc)2 enabled anti-Markovnikov regioselective alkene hydrodifluoro(methyl)alkylations

5年后,Gouverneur課題組[28]利用PhI(OAc)2在可見光作用下氧化二氟乙酸產(chǎn)生活性二氟甲基自由基·CF2H,實(shí)現(xiàn)了單取代或環(huán)狀二取代烯烴10的氫二氟甲基化反應(yīng),以高達(dá)89%的產(chǎn)率生成二氟甲基烷烴34 (圖13式2).需指出的是,在當(dāng)量PhI(OAc)2作用下產(chǎn)生的烷基自由基物種,可進(jìn)一步被氧化成碳正離子,從而易通過β-質(zhì)子消除形成的烯烴副產(chǎn)物.

2021年,儲(chǔ)玲玲課題組[29]發(fā)現(xiàn)在當(dāng)量PivOAg、CsF和PivCl的作用下,TMSCF2H能形成活性二氟甲基自由基,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)了各種單取代烯烴3或1,6-二烯41的氫二氟甲基化反應(yīng),以44%～81%的產(chǎn)率得到系列二氟甲基直鏈烷烴38或環(huán)烷烴42(圖14).反應(yīng)具有良好的底物普適性,不僅適用于官能團(tuán)化的單取代烯烴,還能用于復(fù)雜藥物分子的后期二氟甲基化修飾.

圖14 氧化劑PivOAg促進(jìn)的烯烴的氫二氟甲基化反應(yīng)Fig.14 Oxidant PivOAg enabled anti-Markovnikov regioselective alkene hydrodifluoromethylations

1.3 過渡金屬催化的氫二氟烷基化反應(yīng)

過渡金屬催化的烯烴氟烷基化反應(yīng)近年來逐漸受到化學(xué)家的關(guān)注,成為有機(jī)合成中構(gòu)建含氟烷基化合物的重要方法之一.最近,?？↓堈n題組[30]利用鎳催化,以溴代二氟乙酸酯或溴代二氟乙酰胺12為二氟烷基化試劑,苯基硅氫烷(PhSiH3)為氫源,在當(dāng)量碳酸鈉作用下,實(shí)現(xiàn)了含酰胺基團(tuán)的末端烯烴43的反馬氏氫二氟烷基化反應(yīng),以42%～95%的產(chǎn)率獲得二氟烷基取代的酰胺44(圖15).

圖15 鎳催化烯烴的反馬氏區(qū)域選擇性氫二氟烷基化反應(yīng)Fig.15 Nickel-catalyzed anti-Markovnikov regioselective alkene hydrodifluoroalkylations

2 馬氏區(qū)域選擇性的氫二氟烷基化反應(yīng)

烯烴馬氏區(qū)域選擇性氫二氟烷基化反應(yīng)是一種可構(gòu)建在藥物研發(fā)中具有重要應(yīng)用價(jià)值的類球形的支鏈二氟烷基化合物的有效方法.但與廣泛研究的反馬氏氫二氟烷基化反應(yīng)形成鮮明對(duì)比的是,馬氏區(qū)域選擇性的烯烴氫二氟烷基化反應(yīng)研究處于起步階段,目前僅有1例報(bào)道[31-32].2020年,本課題組[31]利用二氟烯醇硅醚為二氟烷基化試劑,通過酸催化的碳正離子策略,發(fā)展了首例簡單烯烴的馬氏區(qū)域選擇性氫二氟烷基化反應(yīng).在10 mol%Mg(ClO4)2·6H2O催化下,各種單、雙、三和四取代烯烴31均可順利發(fā)生反應(yīng),以高達(dá)99%的產(chǎn)率獲得支鏈型β-季(叔)碳-α-二氟烷基酮類化合物45(圖16).

圖16 二氟烯醇硅醚與簡單烯烴的馬氏區(qū)域選擇性氫二氟烷基化反應(yīng)Fig.16 Markovnikov regioselective hydrodifluoroalkylation of alkenes with difluoroenoxysilanes

3 結(jié)論

在過去近30年里,隨著新型二氟烷(甲)基試劑及活化策略的不斷出現(xiàn),烯烴的區(qū)域選擇性氫二氟烷(甲)基化反應(yīng)受到了廣泛關(guān)注,并發(fā)展了基于二氟烷基自由基加成策略實(shí)現(xiàn)的反馬氏區(qū)域選擇性的氫二氟烷(甲)基化反應(yīng)和基于碳正離子的馬氏區(qū)域選擇性的氫二氟烷基化反應(yīng),從而高效高選擇性地構(gòu)建了系列富于結(jié)構(gòu)多樣性的二氟烷(甲)基化合物.基于此,本文根據(jù)反應(yīng)區(qū)域選擇性的不同,將目前已報(bào)道的烯烴氫二氟烷基化反應(yīng)分為反馬氏和馬氏加成兩大類分別進(jìn)行了概括和總結(jié).這一領(lǐng)域的研究盡管已取得顯著進(jìn)展,但還有巨大的發(fā)展空間.一方面,雖然反馬氏區(qū)域選擇性的烯烴氫二氟烷基化反應(yīng)近年來已取得長足發(fā)展,但仍然存在一些問題,例如:① 烯烴的底物類型主要局限于單取代烯烴,僅在為數(shù)不多的報(bào)道中嘗試了少數(shù)二或三取代烯烴;② 已發(fā)展的方法策略單一,基本上是通過形成二氟烷基自由基,與烯烴反應(yīng)后攫氫生成目標(biāo)產(chǎn)物;③ 大部分已知反應(yīng)體系均需額外加入Hantzsch酯、三丁基錫氫、有機(jī)堿或硅氫烷等氫給體,從而導(dǎo)致反應(yīng)整體的原子利用率降低,與當(dāng)前倡導(dǎo)的綠色化學(xué)理念不符.另一方面,在藥物研發(fā)中構(gòu)建具有潛在應(yīng)用價(jià)值的類球形的烯烴馬氏區(qū)域選擇性氫二氟烷基化反應(yīng)的研究才剛起步,僅有1例報(bào)道,亟待發(fā)展.因此,設(shè)計(jì)開發(fā)新催化體系和二氟烷基化試劑,通過不同結(jié)構(gòu)烯烴的區(qū)域選擇性氫二氟烷基化反應(yīng),特別是馬氏區(qū)域選擇性的方法,來構(gòu)建結(jié)構(gòu)豐富且具有高附加值的二氟烷基化合物具有重要意義,值得進(jìn)一步深入研究與探索.