崔麗麗，鄧姍

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，石家莊 050000；2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科學(xué)系，疑難重癥及罕見(jiàn)病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 國(guó)家婦產(chǎn)疾病臨床研究中心，北京 100730)

病例資料

患者C，女性，43歲，G2P1。1998年經(jīng)陰道分娩一次，藥物流產(chǎn)一次，無(wú)生育要求。主因第2次曼月樂(lè)置入術(shù)后8個(gè)月，發(fā)現(xiàn)乳腺癌3個(gè)月，咨詢(xún)曼月樂(lè)的去留，就診于北京協(xié)和醫(yī)院婦科內(nèi)分泌門(mén)診。

既往月經(jīng)規(guī)律，6～7 d/30 d，量中，痛經(jīng)VAS評(píng)分6～7分。8年前開(kāi)始出現(xiàn)月經(jīng)量多，約為平素經(jīng)量2倍，血紅蛋白(HB)最低80 g/L。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行婦科超聲(2013年5月6日)：子宮內(nèi)膜增厚為14 mm，其內(nèi)可見(jiàn)一團(tuán)塊11 mm×9 mm×8 mm，血流豐富。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行宮腔鏡子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)，術(shù)后病理示子宮內(nèi)膜呈增殖期改變。術(shù)后口服媽富隆治療8個(gè)月，效果欠佳。于2014年8月宮腔放置左炔諾酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(LNG-IUS，曼月樂(lè))，放置曼月樂(lè)后陰道淋漓出血2+月，其后閉經(jīng)4年。2019年開(kāi)始出現(xiàn)不規(guī)則少量陰道出血半年余，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行婦科超聲提示：子宮增大，多發(fā)性子宮肌瘤(肌壁間多發(fā)低回聲結(jié)節(jié)5個(gè)，大者40 mm×38 mm×36 mm，左后壁肌間低回聲22 mm×21 mm，擠壓內(nèi)膜)，宮內(nèi)節(jié)育器。于2020年9月2日行腹腔鏡子宮肌瘤剝除術(shù)+宮腔鏡下粘膜下肌瘤切除術(shù)+刮宮術(shù)+宮內(nèi)曼月樂(lè)放置術(shù)。術(shù)中宮腔見(jiàn)直徑約4 cm Ⅰ型粘膜下肌瘤，術(shù)后病理提示“多發(fā)平滑肌瘤，子宮內(nèi)膜不規(guī)則增生”。再次放置曼月樂(lè)后陰道淋漓少量出血3月，其后閉經(jīng)至今。

2020年12月發(fā)現(xiàn)左側(cè)乳腺包塊，于2021年1月25日于天津腫瘤醫(yī)院行左側(cè)乳房根治術(shù)+同側(cè)淋巴結(jié)清掃；術(shù)后病理提示：左乳腺中上浸潤(rùn)性癌，未見(jiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。免疫組化：雌激素受體α(ER-α)陽(yáng)性細(xì)胞<1%，孕激素受體(PR)陽(yáng)性細(xì)胞<1%，人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)(1+)，Ki-67陽(yáng)性細(xì)胞約占60%，p53陽(yáng)性細(xì)胞<1%，CK5/6陽(yáng)性細(xì)胞約占10%。術(shù)后目前已化療5個(gè)療程。

經(jīng)門(mén)診咨詢(xún)，患者為三陰乳腺癌，對(duì)激素的影響顧慮相對(duì)小，而曼月樂(lè)對(duì)乳腺癌的預(yù)后并無(wú)明確的負(fù)面證據(jù)，初步?jīng)Q定保留曼月樂(lè)，隨診觀察。

病例警示

一、乳腺癌內(nèi)分泌治療的概況

乳腺癌是全世界女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，約有80%的乳腺癌為ER陽(yáng)性，65%的乳腺癌PR陽(yáng)性。一般而言，激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者應(yīng)接受內(nèi)分泌治療，能有效降低復(fù)發(fā)率，提高生存率。

目前內(nèi)分泌治療有3種選擇：選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs，包括他莫昔芬、雷洛昔芬和托瑞米芬等)、選擇性雌激素受體下調(diào)劑(SERDs，氟維司群)和芳香酶抑制劑(AIs)。目前美國(guó)FDA僅批準(zhǔn)他莫昔芬和雷洛昔芬用于乳腺癌高危女性的一級(jí)預(yù)防。他莫昔芬(TAM)是第一代SERM，用于治療激素受體陽(yáng)性乳腺癌。對(duì)正常乳腺細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞，TAM有阻斷內(nèi)源性雌激素的作用，而在子宮、骨骼、肝臟和凝血系統(tǒng)中可產(chǎn)生弱雌激素樣效應(yīng)。所以長(zhǎng)期服用TAM可以引起不規(guī)則陰道出血、子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜息肉甚至子宮內(nèi)膜癌。Nelson等[1]的系統(tǒng)綜述報(bào)道，在美國(guó)每1 000例應(yīng)用TAM的女性中子宮內(nèi)膜癌發(fā)生增加4例；TAM與安慰劑相比，最初5年內(nèi)的子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)升高[OR=3.76，95%CI(1.20，15.56)]，但5年后未見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)升高[隨訪(fǎng)5～10年，OR=0.64，95%CI(0.21，1.80)]。

三陰乳腺癌(TNBC)是指不表達(dá)ER、PR和HER2的惡性腫瘤。根據(jù)美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)/美國(guó)病理學(xué)家協(xié)會(huì)(CAP)的指南，將TNBC定義為：免疫組化(IHC)測(cè)定ER和PR的表達(dá)≤1%，HER2表達(dá)為0～1+或IHC 2+但熒光原位雜交(FISH)結(jié)果陰性(無(wú)擴(kuò)增)。TNBC約占全球乳腺癌的20%，更常見(jiàn)于40歲以下女性，通常為高級(jí)別腫瘤，最常見(jiàn)的組織學(xué)類(lèi)型為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，臨床上具有生長(zhǎng)迅速、復(fù)發(fā)高、轉(zhuǎn)移早和預(yù)后差等特點(diǎn)。TNBC的危險(xiǎn)因素包括乳腺癌易感基因(BRCA)突變陽(yáng)性狀態(tài)和絕經(jīng)前狀態(tài)。因?yàn)闆](méi)有相應(yīng)的雌、孕激素受體或HER-2表達(dá)，所以TNBC不適合內(nèi)分泌治療和抗HER-2靶向治療。目前TNBC的輔助治療主要采用全身性化療治療，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范推薦TNBC的優(yōu)選化療方案為含紫杉類(lèi)藥物和蒽環(huán)類(lèi)藥物的劑量密度方案。激素與TNBC的關(guān)系尚有爭(zhēng)議，總體而言，應(yīng)用雌孕激素(包括口服避孕藥、IUS、更年期激素治療)后TNBC的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯增加，但細(xì)化分組后，隨使用時(shí)間的延長(zhǎng)，無(wú)論是口服避孕藥、含孕激素IUS，還是絕經(jīng)激素治療，都可能輕微增加TNBC的風(fēng)險(xiǎn)(相關(guān)OR為1.20～1.79)，而難以理解的是，IUS超過(guò)10年組的OR又下降至0.75，并非風(fēng)險(xiǎn)與暴露時(shí)間呈正相關(guān)的趨勢(shì)[2]。本例患者為T(mén)NBC，術(shù)后不進(jìn)行內(nèi)分泌治療，也就不存在藥物誘發(fā)內(nèi)膜病變的可能，而患者有曼月樂(lè)在體，對(duì)內(nèi)膜的保護(hù)效應(yīng)是比較有保證的。而曼月樂(lè)釋放的孕激素是否對(duì)乳腺癌有不利影響便成為現(xiàn)階段重點(diǎn)考慮的問(wèn)題，鑒于TNBC沒(méi)有PR，曼月樂(lè)的影響應(yīng)該比普通乳腺癌更小。

二、LNG-IUS與乳腺癌的關(guān)系

曼月樂(lè)(LNG-IUS)是一個(gè)含有52 mg左炔諾孕酮(LNG)的“T”形緩釋支架，在宮腔內(nèi)以20 μg/d的速率持續(xù)釋放LNG，有效使用年限為5年。LNG-IUS置入宮腔后數(shù)周血清LNG濃度趨于穩(wěn)定，約為150～200 ng/L。子宮內(nèi)膜的LNG濃度高于子宮肌層100倍以上，高于血清1 000倍以上。宮腔內(nèi)高濃度的LNG對(duì)子宮內(nèi)膜產(chǎn)生明顯的抑制作用，除避孕和特發(fā)性月經(jīng)過(guò)多這兩項(xiàng)獲批的適應(yīng)證外，越來(lái)越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)LNG-IUS具有更多的非避孕獲益，如治療排卵障礙性異常子宮出血、子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜異位癥(內(nèi)異癥)、子宮腺肌病，預(yù)防子宮內(nèi)膜息肉復(fù)發(fā)等[3]。本例患者在乳腺癌發(fā)病之前無(wú)疑就是LNG-IUS的受益者。在乳腺癌患者中，也有使用LNG-IUS來(lái)防治內(nèi)分泌治療過(guò)程中的內(nèi)膜增生性病變的經(jīng)驗(yàn)報(bào)道，但LNG-IUS對(duì)于乳腺癌患者的利與弊一直是醫(yī)生和患者關(guān)注和爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。

1.LNG-IUS使用者的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)：宮腔放置LNG-IUS也會(huì)有微量LNG釋放入血，Depypere等[4]通過(guò)檢測(cè)18例使用LNG-IUS女性的血清、乳腺組織中LNG的濃度發(fā)現(xiàn)，血清中LNG的平均濃度為(0.18±0.16)ng/ml，乳腺組織中LNG的平均濃度為(0.26±0.28)ng/g，均遠(yuǎn)低于口服LNG 迷你片(30 μg) 的血清及乳腺組織濃度(分別為0.315 ng/ml及1.17 ng/g)。Siegelmann-Danieli等[5]通過(guò)回顧性研究13 354例LNG-IUS使用者及27 234例非LNG-IUS使用者，發(fā)現(xiàn)兩組患者在總的乳腺癌和導(dǎo)管內(nèi)原位癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面均無(wú)顯著差異，但LNG-IUS使用者發(fā)生浸潤(rùn)性乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)稍高于非使用組(5年發(fā)生率1.06% vs. 0.93%，P=0.051)，而且這種差異主要顯現(xiàn)于40～45歲的女性(0.88% vs. 0.69%，P=0.014)，而在46～50歲的女性中無(wú)顯著差異(1.44% vs. 1.21%，P=0.26)。Jareid等[6]在挪威進(jìn)行了一項(xiàng)納入104 318例女性的前瞻性隊(duì)列研究(NOWAC)，其中9 144人曾經(jīng)使用過(guò)LNG-IUS，隨訪(fǎng)中位時(shí)間為12.5年，結(jié)果提示使用LNG-IUS的乳腺癌發(fā)病率并沒(méi)有增加。

Soini等[7]在芬蘭納入93 843例LNG-IUS使用者的前瞻性隊(duì)列研究顯示，較一般女性人群，LNG-IUS使用者導(dǎo)管性乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[標(biāo)化發(fā)病比(SIR)=1.20，95%CI(1.14，1.25)]和小葉性乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[SIR=1.33，95%CI(1.20，1.46)]均有所升高；且其中患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)最高的為使用LNG-IUS 2次以上者[以小葉性乳腺癌為例，SIR=1.73，95%CI(1.37，2.15)]。M?rch等[8]在丹麥進(jìn)行了一項(xiàng)納入1 797 932例女性的前瞻性隊(duì)列研究，平均隨訪(fǎng)時(shí)間為10.9年，結(jié)果顯示，與從未使用激素避孕藥的女性相比，近期或者目前使用激素避孕者乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)略有增加[RR=1.20，95%CI(1.14，1.26)]，每7 690名使用激素避孕1年者中大約增加1例額外乳腺癌患者，其中LNG-IUS使用者發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)略高于使用激素類(lèi)避孕藥者[RR=1.21，95%CI(1.11，1.33)]。Conz等[9]通過(guò)一項(xiàng)納入7項(xiàng)研究的薈萃分析得出，無(wú)論年齡和適應(yīng)證有無(wú)區(qū)別，LNG-IUS使用與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間均存在聯(lián)系[OR=1.16，95%CI(1.06，1.28)]。而針對(duì)于此，Silva等[10]的另一項(xiàng)薈萃分析從494篇研究篩選出8項(xiàng)研究，納入兩項(xiàng)隊(duì)列研究和兩項(xiàng)病例對(duì)照研究進(jìn)行薈萃分析，包含28 054名LNG-IUS使用者和158 485名對(duì)照女性，結(jié)果表明在絕經(jīng)前或絕經(jīng)后使用LNG-IUS均無(wú)增加患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，并且針對(duì)性指出Conz等[9]的研究有不合理之處：在同一分析中合并了病例對(duì)照和隊(duì)列研究設(shè)計(jì)；包括了一些從薈萃分析中排除的研究；同時(shí)使用來(lái)自芬蘭的同一數(shù)據(jù)庫(kù)，導(dǎo)致數(shù)據(jù)重疊的可能性等。

2.乳腺癌患者應(yīng)用LNG-IUS的風(fēng)險(xiǎn)：Fu等[11]為評(píng)估LNG-IUS對(duì)TAM引起的乳腺癌患者子宮內(nèi)膜病變的療效，經(jīng)系統(tǒng)檢索和薈萃分析共納入3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，涉及359例乳腺癌患者，其中LNG-IUS治療組175名，結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，LNG-IUS治療組的乳腺癌復(fù)發(fā)率[OR=1.75，95%CI(0.64，4.80)，P=0.28]和乳腺癌相關(guān)死亡率[OR=1.22，95%CI(0.42，3.52)，P=0.71]并無(wú)顯著增加，同時(shí)顯示LNG-IUS能有效預(yù)防TAM治療的乳腺癌患者內(nèi)膜息肉的發(fā)生。類(lèi)似的，Dominick等[12]的薈萃分析納入了4項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)543例乳腺癌患者，其中LNG-IUS治療組273名，與對(duì)照組相比，LNG-IUS治療組子宮內(nèi)膜息肉或增生的復(fù)發(fā)率明顯下降的同時(shí)，乳腺癌復(fù)發(fā)率[OR=1.74，95%CI(0.64，4.74)]和乳腺癌相關(guān)死亡率[OR=1.02，95%CI(0.36，2.84)]也均未顯示有顯著增加。加拿大的避孕共識(shí)中也同樣認(rèn)為：服用TAM的患者使用LNG-IUS與乳腺癌復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)(I類(lèi)推薦)[13]。

然而Omar等[14]隨后根據(jù)既往的的研究證據(jù)及世界衛(wèi)生組織避孕藥具使用醫(yī)療資格標(biāo)準(zhǔn)中關(guān)于“患有乳腺癌的婦女使用LNG-IUS為第4類(lèi)，過(guò)去有乳腺癌病史且5年無(wú)疾病證據(jù)的婦女使用為第3類(lèi)”的規(guī)定，仍認(rèn)為乳腺癌患者應(yīng)用LNG-IUS有一定風(fēng)險(xiǎn)。

肖雪蓮等[15]曾進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，納入乳腺癌術(shù)后應(yīng)用TAM的患者59名，其中30名患者宮腔放置了LNG-IUS。結(jié)果表明：LNG-IUS可有效降低乳腺癌術(shù)后TAM引起的子宮內(nèi)膜改變。賀永艷等[16]通過(guò)將LNG-IUS與乳腺癌相關(guān)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述分析，傾向中國(guó)女性使用LNG-IUS不會(huì)增加乳腺癌發(fā)生，也不會(huì)增加乳腺癌復(fù)發(fā)與死亡風(fēng)險(xiǎn)，但仍期待更多前瞻性、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)此進(jìn)行綜合分析和評(píng)價(jià)。

綜上，目前并沒(méi)有明確證據(jù)支持LNG-IUS會(huì)增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，以及乳腺癌患者使用LNG-IUS增加腫瘤復(fù)發(fā)率及死亡率，推測(cè)對(duì)三陰乳腺癌的影響更小。期待更多前瞻性、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但是對(duì)乳腺癌患者使用LNG-IUS還是應(yīng)持審慎態(tài)度。

事實(shí)上，孕激素對(duì)于子宮內(nèi)膜和乳腺的正常組織和癌變組織的作用具有明顯的多效性和復(fù)雜性，至少有兩種受體亞型在多個(gè)水平以及不同的微環(huán)境下受到不同的調(diào)控，憑借傳統(tǒng)的雌孕激素效應(yīng)規(guī)律以及不區(qū)分亞型的受體免疫組化檢測(cè)，很難正確或全面地評(píng)估其個(gè)體效應(yīng)。孕激素對(duì)不同組織的作用之所以不同，區(qū)別的關(guān)鍵點(diǎn)在于是否有表達(dá)PR的基質(zhì)及其與上皮細(xì)胞的旁分泌相互作用。與子宮內(nèi)膜含有大量具有PR的基質(zhì)細(xì)胞不同，乳腺缺乏顯著表達(dá)PR的基質(zhì)成分，孕激素的靶細(xì)胞直接為乳腺上皮細(xì)胞，因而具有一定的致腫瘤性，作為婦科內(nèi)分泌醫(yī)生，應(yīng)該有更客觀的認(rèn)知和考量。