吳婉如， 鄧 勍

(廣東省惠州市中心人民醫(yī)院婦產(chǎn)科， 廣東 惠州 516001)

宮頸鱗狀上皮內(nèi)瘤變(CIN)是一種非浸潤(rùn)性宮頸癌前病變，早期患者并無(wú)明顯癥狀，隨著病情進(jìn)展，可出現(xiàn)白帶增多，接觸性出血等，若不及時(shí)有效治療，病變可累及宮頸上皮全細(xì)胞，甚至發(fā)生癌變，嚴(yán)重威脅婦女身心健康[1]。研究表明，對(duì)宮頸癌前病變進(jìn)行早診斷、早治療可有效預(yù)防宮頸癌的發(fā)生[2]。宮頸環(huán)形電切術(shù)(LEEP術(shù))因有創(chuàng)傷小、切緣清晰、操作簡(jiǎn)便易行以及術(shù)后復(fù)發(fā)率低等優(yōu)勢(shì)在CIN患者中被廣泛應(yīng)用。但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者存在陰道脫痂出血、術(shù)后修復(fù)時(shí)間長(zhǎng)、甚至并發(fā)子宮頸穿孔等，另外部分CIN患者術(shù)后仍可出現(xiàn)持續(xù)性人乳頭瘤病毒(HPV)感染[3]。因此，如何減少LEEP術(shù)后HPV持續(xù)感染是臨床關(guān)注重點(diǎn)。重組人干擾素a2b凝膠可抗病毒、調(diào)節(jié)免疫并抑制細(xì)胞增殖[4]。本研究主要探討CIN患者LEEP術(shù)+重組人干擾素a2b凝膠效果，為臨床治療提供更多可行性數(shù)據(jù)，具體如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2019年6月至2021年12月我院收治的106例CIN患者作為觀察對(duì)象，隨機(jī)數(shù)字表法簡(jiǎn)單分為觀察組(n=53)和對(duì)照組(n=53)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合CIN診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：偶有白帶增多、伴臭味，接觸性出血；液基薄層細(xì)胞檢查為ASCUS；HR-HPV(+)；經(jīng)子宮頸活組織檢查確診；②停止性生活時(shí)間≥3個(gè)月，短時(shí)間內(nèi)無(wú)生育要求；③對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心、肝、腎等臟腑功能不全者；②合并盆腔炎癥、宮頸癌，或其他系統(tǒng)腫瘤者；③免疫功能障礙者；④藥物過(guò)敏史者。兩組年齡、病程、CIN分級(jí)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2治療方法：對(duì)照組：給予LEEP術(shù)治療，具體步驟：于月經(jīng)結(jié)束3～7d，充分排空膀胱，截石位，局麻后，標(biāo)記宮頸表面移行區(qū)，充分暴露病變部位，設(shè)置北京貝林電子有限公司生產(chǎn)的DGD-300B-2高頻電刀功率為60W。以合適的環(huán)形電極，從上到下或者從左到右對(duì)連續(xù)進(jìn)行組織切割，從宮頸環(huán)切入電圈，并繞1圈。切入深度視CIN電圈范圍而定(Ⅱ級(jí)電圈范圍>標(biāo)記范圍外5mm，切入20～25mm；Ⅰ級(jí)電圈范圍>標(biāo)記范圍外3mm，切入15～20mm)，邊界則應(yīng)在正常組織外3～5mm，對(duì)于病變面積較大者，應(yīng)最大程度將其切除并送檢。觀察組：給予LEEP術(shù)+重組人干擾素a2b凝膠治療，其中LEEP術(shù)同對(duì)照組。重組人干擾素a2b凝膠(生產(chǎn)企業(yè)：兆科藥業(yè)(合肥)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：S20010054)使用方法，清潔外陰后，將其(1粒)置于患者陰道后穹窿深處，隔日1次，連續(xù)治療4周。

1.3觀察指標(biāo)：①治療相關(guān)指標(biāo)：統(tǒng)計(jì)兩組腰骶酸痛、分泌物過(guò)多及血性白帶消失時(shí)間。②HPV轉(zhuǎn)陰情況：治療后3個(gè)月，采集兩組患者子宮頸脫落細(xì)胞，采用凱杰DIGENE HC2-HPV DNA (DML -2000)試劑盒，采用基因捕獲技術(shù)檢測(cè)HPV-DNA病毒載量情況，并觀察兩組HPV-DNA轉(zhuǎn)陰率。根據(jù)高危HPV亞型轉(zhuǎn)陰情況將所有轉(zhuǎn)陰者判為轉(zhuǎn)陰；部分轉(zhuǎn)陰但仍有1種以上為陽(yáng)性者判為有效；均未轉(zhuǎn)陰者判為無(wú)效?？傆行?轉(zhuǎn)陰+有效。③陰道微生態(tài)：治療后3個(gè)月，使用鹽水浸濕的棉試紙自陰道深部、陰道穹部、宮頸管口等處采集兩組陰道分泌物。檢測(cè)其pH值，采用奧林巴斯(廣州)工業(yè)有限公司所生產(chǎn)的生物顯微鏡(型號(hào)CX23LEDRFS1C)觀察陰道微生態(tài)。其中陰道分泌物pH≤4.5，菌群密集度和多樣性為10～999個(gè)細(xì)菌數(shù)/油鏡，過(guò)氧化氫酶和唾液酸酐酶(-)，Nugent評(píng)分≤3分為正?；蚧謴?fù)，反之則為未恢復(fù)。④炎性因子：治療前、治療后3個(gè)月，收集兩組患者宮頸灌洗液，采用ELISA檢測(cè)[干擾素(INF-γ)、白介素4、12(IL-4、IL-12)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]。⑤免疫功能：治療前、治療后3個(gè)月后分別采集兩組晨起空腹靜脈血，經(jīng)流式細(xì)胞儀檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)水平。

2 結(jié) 果

2.1HPV轉(zhuǎn)陰情況比較：治療后3個(gè)月，觀察組HPV轉(zhuǎn)陰率(66.04%)及總有效率(96.23%)高于對(duì)照組(26.42%及64.15%)(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組HPV轉(zhuǎn)陰情況比較

2.2陰道微生態(tài)恢復(fù)情況比較：治療后3個(gè)月，觀察組陰道微生態(tài)正?；蚧謴?fù)占比高于對(duì)照組，陰道分泌物pH及Nugent評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組陰道微生態(tài)恢復(fù)比較

2.3宮頸局部微生態(tài)環(huán)境中炎性因子比較：治療后3個(gè)月，兩組宮頸局部微生態(tài)環(huán)境中INF-γ、IL-12高于治療前，且兩組治療前后差值組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組宮頸局部微生態(tài)環(huán)境中IL-4、TNF-α低于治療前，且兩組治療前后差值組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組宮頸局部微生態(tài)環(huán)境中炎性因子比較比較

2.4免疫功能比較：治療后3個(gè)月，兩組血清CD4+、CD4+/CD8+水平高于治療前，且兩組治療前后差值組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組血清CD8+水平低于治療前，且兩組治療前后差值組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組免疫功能比較

3 討 論

CIN為臨床常見(jiàn)宮頸癌前病變，具有病程長(zhǎng)、易反復(fù)等特點(diǎn)。近幾年因其發(fā)病率的增高，已被臨床廣泛關(guān)注[6]。早診斷、早治療可降低患者癌變可能，改善預(yù)后，是臨床處理該病的重要原則，而手術(shù)則是治療最佳方案，其中LEEP術(shù)占據(jù)最重要位置。LEEP術(shù)實(shí)為一種微創(chuàng)電切療法，對(duì)于大而深的病變組織，臨床切除較為徹底，并且不破壞組織，可以取標(biāo)本進(jìn)行病理檢查；另外其電凝技術(shù)還能減少術(shù)中出血量[7]。但術(shù)后患者康復(fù)過(guò)程中可受觸按面感染、組織結(jié)痂脫落等影響，陰道流液及出血、腰骶部酸脹等并發(fā)癥，影響預(yù)后[8]。

雖然LEEP術(shù)治療CIN的療效已得到廣泛認(rèn)可，但其在切除過(guò)程中仍可能有部分殘留，并且其也不能對(duì)各類病原微生物起到治療作用。眾所周知，HPV及其他病原微生物感染是引起CIN的重要原因，故單純LEEP術(shù)難以完全解決病變問(wèn)題。重組干擾素α-2b具有抗病毒、增強(qiáng)免疫、抑制細(xì)胞增值的作用，在腫瘤以及各類病毒感染引起的疾病中應(yīng)用廣泛且效果顯著[9]。本研究結(jié)果顯示，觀察組HPV轉(zhuǎn)陰率及有效率高于對(duì)照組?？紤]原因可能是：以重組干擾素α2b輔助治療CIN時(shí)，多將其置于該宮頸與陰道穹窿處，此處溫度較高，藥物能迅速溶解至血液循環(huán)，抑制HPV病毒復(fù)制，并促使其他細(xì)胞抗病毒，增強(qiáng)單核吞噬細(xì)胞的吞噬作用，提高機(jī)體免疫力；此外，其還能調(diào)節(jié)體內(nèi)雌孕激素，促進(jìn)創(chuàng)面的愈合，加速臨床癥狀緩解、消失，縮短陰道引流時(shí)間[10]。而LEEP可達(dá)到切除病灶組織的目的，二者聯(lián)合使用可達(dá)到雙重阻斷效應(yīng)，促進(jìn)HPV清除率提高，降低CIN病變持續(xù)及殘存率，進(jìn)而增強(qiáng)治療效果，減少?gòu)?fù)發(fā)。

有研究指出，HPV感染與陰道菌群失調(diào)相關(guān)，其中以厭氧菌的過(guò)度生長(zhǎng)最為密切[11]。因此陰道微生物表達(dá)情況與機(jī)體抵抗各種致病微生物具有緊密聯(lián)系。除增加感染風(fēng)險(xiǎn)外，陰道菌群失調(diào)還會(huì)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，促進(jìn)HPV的持續(xù)感染。本研究中，觀察組陰道微生態(tài)恢復(fù)情況、炎性因子改善程度優(yōu)于對(duì)照組。證實(shí)聯(lián)合應(yīng)用能進(jìn)一步減輕CIN患者體內(nèi)炎性反應(yīng)?？赡苁且?yàn)槁?lián)合治療可促進(jìn)細(xì)胞表皮組織相容復(fù)合物抗原表達(dá)，提高免疫功能，增強(qiáng)抗病毒能力，降低病毒感染風(fēng)險(xiǎn)，從而降低了炎癥反應(yīng)。本研究觀察兩組T淋巴細(xì)胞水平，結(jié)果顯示，觀察組免疫功能優(yōu)于對(duì)照組，進(jìn)一步證實(shí)聯(lián)合應(yīng)用在提高患者機(jī)體免疫力，降低炎性水平中的作用。

綜上所述，LEEP術(shù)+重組人干擾素a2b有利于提高CIN患者HPV轉(zhuǎn)陰率，減輕炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)免疫功能，改善預(yù)后。