劉艷平， 康玲伶， 崔 會， 楊 茉， 彭春鴻， 張艾黎， 楊家鳴， 王欣怡

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院質(zhì)量控制辦公室， 河北 承德 067000)

靜脈溶栓是急性缺血性腦卒中(Ischemic Stroke,IS)早期首選的治療方法[1]，可有效改善約67.5%患者的治療結(jié)局，余約32.5%的患者可能出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化(early neurological deterioration,END)[2,3]。END與IS患者3個(gè)月死亡率和不良預(yù)后密切相關(guān)，但END發(fā)病機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)不明且尚無有效的藥物[4,5]，因此探究END的危險(xiǎn)因素及早進(jìn)行預(yù)防對患者意義重大。目前有關(guān)溶栓IS患者END危險(xiǎn)因素的研究較多，多為小樣本、單中心的研究且研究結(jié)果尚不統(tǒng)一，因此本研究基于Meta分析將多個(gè)不同結(jié)果的同類研究合并為一個(gè)量化指標(biāo)[6]，得到較為可靠的預(yù)測指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn):納入標(biāo)準(zhǔn):①研究對象為符合IS診斷標(biāo)準(zhǔn)且經(jīng)MRI或CT證實(shí)[1]；②于4.5h內(nèi)行溶栓治療；③研究類型:成組設(shè)計(jì)病例對照研究;④研究主要涉及END的危險(xiǎn)因素；⑤END的診斷標(biāo)準(zhǔn)為入院24h內(nèi)任意時(shí)間點(diǎn)復(fù)評NIHSS總分超過為4分或患者死亡者；⑥中文或英文語種;⑦計(jì)數(shù)資料提供OR值及95%可信區(qū)間,或可轉(zhuǎn)化為OR值及95%可信區(qū)間，計(jì)量資料提供均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差及樣本量；⑧發(fā)表于2016年1月至2021年6月。排除標(biāo)準(zhǔn):①缺乏清晰明確完整信息；②重復(fù)發(fā)表。

1.2文獻(xiàn)檢索策略:①數(shù)據(jù)庫：中國學(xué)術(shù)期刊全文、萬方、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、維普中文科技期刊全文、PubMed、Web of Science、EMBASE、MEDLINE等；②采用滾雪球的方法進(jìn)行文獻(xiàn)檢索；③檢索字段：題名、關(guān)鍵詞；④檢索詞：缺血性腦卒中、腦梗死、早期神經(jīng)功能惡化、危險(xiǎn)因素、相關(guān)因素、影響因素、early neurological deterioration、ischemic stroke、cerebral infarction、factor、risk factor、influence factor、relevant factor。

1.3文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取:由兩位參加過循證基礎(chǔ)理論培訓(xùn)的研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要對文獻(xiàn)進(jìn)行初次篩選，通過通讀文獻(xiàn)摘要及全文對文獻(xiàn)再次篩選，如對文獻(xiàn)是否納入有異議時(shí)由課題組長介入，共同探討之后達(dá)成共識；由兩位參加過循證基礎(chǔ)理論培訓(xùn)的研究者嚴(yán)格按要求提取文章的相關(guān)信息，異議之處由第三位研究者決定，提取信息包括：第一作者、發(fā)表年份、研究類型、樣本量(病例組/對照組)、危險(xiǎn)因素及暴露情況、均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差等。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià):采用Newcastle-Ottawa(NOS)量表對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，由相互獨(dú)立的兩位研究者對研究對象、組間可比性和危險(xiǎn)因素暴露情況等指標(biāo)進(jìn)行評價(jià)，以7分為界區(qū)分高低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:采用RevMan 5.3進(jìn)行Meta分析，采用Q檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P>0.1時(shí)，認(rèn)為研究的異質(zhì)性可以接受；若P>0.1或 I2<50%采用固定效應(yīng)模型，反之，閱讀全文尋找異質(zhì)性的來源，如無法定位或研究數(shù)量較少時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；通過比較固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)值的變化進(jìn)行敏感性分析，如若兩種模型合并效應(yīng)結(jié)果相差較大，則視為分析結(jié)果穩(wěn)健性較差，有待開展更深入的研究進(jìn)一步驗(yàn)證；通過漏斗圖評估文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚，漏斗圖對稱時(shí)發(fā)表偏倚較小。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索流程及納入文獻(xiàn)的特征:采用NoteExpress軟件去重，通過通讀文獻(xiàn)題目、摘要及全文確定Meta分析納入的文獻(xiàn)，最終確定符合本研究主題的文獻(xiàn)共14篇，中文文獻(xiàn)9篇，英文文獻(xiàn)5篇，文獻(xiàn)檢索流程圖見圖1，納入文獻(xiàn)的特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的一般情況(n)

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2Meta分析結(jié)果:本研究結(jié)果顯示高齡、房顫、白細(xì)胞、高血壓、隨機(jī)血糖合并效應(yīng)量具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2；卒中史、冠心病、血脂異常、TOAST分型、糖尿病合并效應(yīng)量無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

表2 IS溶栓患者早期神經(jīng)功能惡化影響因素Meta分析結(jié)果

表3 IS溶栓患者早期神經(jīng)功能惡化影響因素Meta分析結(jié)果

2.3發(fā)表偏倚及敏感性分析結(jié)果:Meta分析指標(biāo)數(shù)量≥10個(gè)的研究采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚的分析，結(jié)果漏斗圖均基本對稱，發(fā)表偏倚較小，以高血壓為例，見圖2。敏感性分析結(jié)果顯示高齡、高血壓、房顫、WBC、隨機(jī)血糖、卒中史、冠心病、血脂異常、TOAST分型中不明原因或其它原因型卒中指標(biāo)合并效應(yīng)值差距較小，分析結(jié)果較穩(wěn)??；糖尿病、TOAST分型中大動脈粥樣硬化性卒中、小動脈閉塞性卒中、心源性腦梗死等指標(biāo)敏感性分析合并效應(yīng)值相差較遠(yuǎn)，分析結(jié)果穩(wěn)健性較差，詳見表4。

圖2 高血壓的漏斗圖

表4 隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型計(jì)算結(jié)果比較

3 討 論

靜脈血栓是由于血管內(nèi)血小板的聚集和凝血因子的異常，造成血液凝聚成血栓，形成靜脈血管堵塞，如若堵塞發(fā)生于腦血管，則會形成腦梗死[21]。靜脈溶栓治療就是針對超早期IS患者進(jìn)行的針對性治療，有望使阻塞血管再通，進(jìn)而達(dá)到挽救缺血腦組織及缺血半暗袋而使神經(jīng)損害得到逆轉(zhuǎn)[1]。然而由于IS患者往往病情復(fù)雜，即使在溶栓時(shí)間窗進(jìn)行了有效的溶栓治療，但仍會出現(xiàn)神經(jīng)功能進(jìn)展性惡化，稱為早期神經(jīng)功能惡化，據(jù)報(bào)道靜脈溶栓術(shù)后END的發(fā)生率居于8.1%～28.1%[2,3]，本研究中綜合14篇文獻(xiàn)，END患者575例，非END患者3220例，END的發(fā)生率為15.2%。

本研究顯示高齡、高血壓、房顫、WBC、隨機(jī)血糖合并效應(yīng)量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且進(jìn)行敏感性分析后，分析結(jié)果較穩(wěn)健。高齡IS患者血管活性較年輕人差，恢復(fù)能力亦較差，血管栓塞時(shí)較易出現(xiàn)早期神經(jīng)功能退行性改；高血壓可以使全身細(xì)動脈玻璃樣變，使全身小動脈、膠原纖維和彈性纖維增生，而且中膜平滑肌細(xì)胞的增生可導(dǎo)致小動脈狹窄，血管狹窄之后引起血液動力學(xué)的改變，加重腦組織缺血缺氧，進(jìn)而造成腦水腫，加重腦組織損害，出現(xiàn)END，提示應(yīng)明確監(jiān)視圍溶栓期患者的血壓波動情況，維持患者血壓水平穩(wěn)定；房顫時(shí)心房收縮力不足，心耳處血液流速減慢甚至瘀滯，為血栓的形成創(chuàng)造了條件，血栓脫落引起的卒中更嚴(yán)重，更易造成END，提示醫(yī)護(hù)工作者要密切監(jiān)測患者的心電圖演變情況，及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常心電圖，及時(shí)處理，此外規(guī)律服用β受體阻滯劑、抗凝藥物來防止房顫事件的出現(xiàn)；WBC是全身炎癥急性期的非特異性標(biāo)志物，WBC異常一定程度上激活凝血、纖溶系統(tǒng)，血管內(nèi)形成新的血塊，產(chǎn)生新的梗死灶，加重腦組織缺血，造成END，因此要密切監(jiān)測靜脈溶栓后的IS患者的體溫，出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時(shí)及時(shí)處理；高糖狀態(tài)可以引起腦微血管病變，加重腦水腫和出血轉(zhuǎn)化，然而本研究顯示糖尿病指標(biāo)敏感性分析結(jié)果穩(wěn)健性較差，尚未得出糖尿病其為IS溶栓患者END的危險(xiǎn)因素，而隨機(jī)血糖較高則為其危險(xiǎn)因素，可能是由于糖尿病患者如若血糖控制正常，則不會產(chǎn)生對腦血管的繼發(fā)性破壞[16]，提示在IS患者進(jìn)行溶栓治療前后要密切監(jiān)測并有效控制其血糖水平。

綜上所述，本研究將各研究有爭議的13個(gè)因素進(jìn)行了分析，結(jié)果初步鎖定高齡、房顫、高血壓、白細(xì)胞、隨機(jī)血糖等因素，可為END的早期預(yù)防提供依據(jù)。然而仍有一些危險(xiǎn)因素敏感性分析結(jié)果穩(wěn)健性較差，論證力度不夠，有待開展大樣本、高質(zhì)量、多中心的研究進(jìn)一步進(jìn)行驗(yàn)證。