齊 晶， 李瑞娟

(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科， 陜西 西安 7100612.空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院傳染科， 陜西 西安 710038)

乳腺癌是威脅女性健康的惡性腫瘤之一。調(diào)查顯示，全球每年新發(fā)乳腺癌100萬(wàn)余例，在我國(guó)乳腺癌的發(fā)病率約占所有惡性腫瘤的13%，且沿海發(fā)達(dá)城市的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[1]。早期非轉(zhuǎn)移性乳腺癌可通過(guò)局部手術(shù)、放化療等手段有效控制疾病進(jìn)展，而晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療狀況不容樂(lè)觀[2]。組織病理學(xué)檢查及穿刺活檢是臨床診斷乳腺癌的金標(biāo)準(zhǔn)，但不具備重復(fù)檢測(cè)及動(dòng)態(tài)評(píng)估的特點(diǎn)。因此，積極探索乳腺癌病情惡性程度及預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)，對(duì)患者的臨床治療意義重大。有研究指出，炎性反應(yīng)在腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，外周血淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板及其衍生指標(biāo)均可反映多種腫瘤細(xì)胞的炎性狀態(tài)[3]。本研究旨在分析乳腺癌患者外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil lymphocyte ratio，NLR)、淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值(lymphocyte monocyte ratio，LMR)及白細(xì)胞介素-17(interleukin-17，IL-17)水平對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，現(xiàn)匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2018年1月至2019年2月到我院就診的120例乳腺癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①在我院接受乳腺癌根除術(shù)，并經(jīng)術(shù)后組織病理學(xué)診斷為原發(fā)性乳腺癌，組織病理學(xué)診斷：根據(jù)組織浸潤(rùn)程度診斷疾病類型，采用改良的Scarff-Bloom-Richardson分級(jí)系統(tǒng)評(píng)估病灶組織學(xué)分級(jí)；②術(shù)前未接受放化療治療，且未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳腺癌首次發(fā)病者；③對(duì)本研究知情同意者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有乳房手術(shù)史者或合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；②患有心、肝、腎嚴(yán)重功能不全者；③合并其他惡性腫瘤者；④患有染色體疾病、自身免疫性疾病及全身性感染性疾病者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：①研究中途自主退出或失訪者。選取同期到我院行乳腺健康體檢的106例受試者為健康對(duì)照。納入標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)乳房手術(shù)史或入組前半年內(nèi)無(wú)重大手術(shù)史者；②對(duì)本研究知情同意者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①哺乳及妊娠期婦女；②合并內(nèi)臟器質(zhì)性病變、全身傳染性疾病及其他惡性腫瘤者。本組所有患者均為女性，觀察組年齡25～70歲之間，平均(46.21±16.35)歲，平均BMI(23.12±2.07)kg/m2；對(duì)照組年齡22～65歲之間，平均(45.02±12.27)歲，平均BMI(22.89±2.25)kg/m2。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究符合赫爾辛基人體試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，(批號(hào)：2019HS0712)，所有患者知情同意。

1.2方法：所有乳腺癌患者及健康受試者入組后，留取其外周抗凝靜脈血4mL，取2mL，1500r/min離心10min，分離上清，運(yùn)用MD550酶標(biāo)儀(美國(guó)Bio-Rad公司)及其配套試劑盒，行ELISA試驗(yàn)檢測(cè)血清IL-17水平；剩余2mL采用SV-4C000064全自動(dòng)血液分析儀(中國(guó)邁瑞醫(yī)療)進(jìn)行中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及單核細(xì)胞計(jì)數(shù)，并計(jì)算外周血NLR和LMR值。所有乳腺癌患者出院后，對(duì)其進(jìn)行跟蹤隨訪，以電話隨訪為主，每3～6個(gè)月隨訪1次，隨訪至2022年2月截止。記錄患者的病情進(jìn)展情況，根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估靶病灶恢復(fù)情況：完全緩解(CR)-所有目標(biāo)病灶完全消失；部分緩解(PR)-基線病灶直徑總和縮小30%以上；疾病進(jìn)展(PD)-出現(xiàn)新病灶或基線病灶直徑總和增加20%以上；疾病穩(wěn)定(SD)-基線病灶直徑總和縮小，但未滿足PR，或有增加但未達(dá)到PD。以隨訪期間疾病進(jìn)展(乳腺癌復(fù)發(fā)、TNM分期上升、出現(xiàn)其他器官轉(zhuǎn)移、死亡)判定為預(yù)后不良，反之則為預(yù)后良好[4]。

1.3觀察指標(biāo)：①比較乳腺癌組患者與健康受試者入組時(shí)的外周血NLR、LMR及IL-17水平；②分析乳腺癌患者入組時(shí)的NLR、LMR、IL-17水平與年齡、腫瘤大小、TNM分期等臨床病理參數(shù)的關(guān)系；③比較乳腺癌預(yù)后不良與預(yù)后良好組患者入組時(shí)的外周血NLR、LMR、IL-17水平，分析上述炎性反應(yīng)指標(biāo)對(duì)乳腺癌預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值；NLR+LMR+IL-17聯(lián)合診斷預(yù)后不良的判定標(biāo)準(zhǔn)：NLR、LMR、IL-17三項(xiàng)中有一項(xiàng)判定為預(yù)后不良則總體為預(yù)后不良，當(dāng)上述三項(xiàng)指標(biāo)同時(shí)判定為預(yù)后良好，則總體預(yù)后不良。

2 結(jié) 果

2.1乳腺癌組與健康對(duì)照入組時(shí)的外周血NLR、LMR、IL-17水平比較：乳腺癌組患者入組時(shí)的外周血NLR、IL-17水平顯著高于健康對(duì)照組(P<0.05)，外周血LMR水平顯著低于健康對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者入組時(shí)的外周血NLR LMR及IL-17水平比較

2.2乳腺癌患者入組時(shí)的外周血NLR、LMR、IL-17水平與病理參數(shù)關(guān)系分析：乳腺癌患者入組時(shí)的外周血NLR、LMR及IL-17水平與年齡、疾病類型、腫瘤大小、是否為三陰性乳腺癌、ki67水平及靶病灶評(píng)估情況無(wú)關(guān)(P>0.05)，與TNM分期有關(guān)(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 乳腺癌患者入組時(shí)的外周血NLR LMR IL-17水平與病理參數(shù)關(guān)系分析

2.3不同預(yù)后結(jié)局乳腺癌患者的外周血NLR、LMR、IL-17水平比較：120例乳腺癌患者出院后進(jìn)行追蹤隨訪，截止到2021年11月，預(yù)后良好85(65.38%)例，預(yù)后不良35(29.17%)例(復(fù)發(fā)5例，TNM分期上升11例，其他器官轉(zhuǎn)移7例，死亡12例)；預(yù)后不良組患者入組時(shí)的外周血NLR、IL-17水平顯著高于預(yù)后良好組(P<0.05)，LMR水平顯著低于預(yù)后良好組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 不同預(yù)后結(jié)局乳腺癌患者的外周血NLR LMR IL-17水平比較

2.4外周血NLR、LMR、IL-17水平對(duì)乳腺癌患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值：以外周血NLR、LMR、IL-17水平為檢驗(yàn)變量，以是否預(yù)后不良為狀態(tài)變量，取狀態(tài)變量值為1，繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，外周血NLR、IL-17水平對(duì)乳腺癌預(yù)后不良均有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值(AUC分別為0.787、0.821)，LMR預(yù)測(cè)乳腺癌預(yù)后不良局限性明顯(AUC=0.652)，NLR+LMR+IL-17聯(lián)合診斷預(yù)測(cè)價(jià)值最佳(AUC=0.866)，見(jiàn)表4、圖1。

表4 外周血NLR LMR IL-17水平對(duì)乳腺癌患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值分析

圖1 外周血NLR、LMR、IL-17水平對(duì)乳腺癌患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值ROC曲線

3 討 論

在腫瘤的一線治療中，外周血中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞水平常用來(lái)反映患者全身炎性反應(yīng)狀況，淋巴細(xì)胞可監(jiān)視和殺滅腫瘤細(xì)胞，單核細(xì)胞可通過(guò)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等炎性介質(zhì)，調(diào)控血管生長(zhǎng)及腫瘤細(xì)胞的增殖[5]。多項(xiàng)研究表明，外周血NLR及LMR是評(píng)估癌癥患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[6,7]。IL-17是一種由免疫細(xì)胞及腫瘤轉(zhuǎn)化細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，以往人們對(duì)IL-17的認(rèn)識(shí)多局限于其在自身免疫疾病中的促炎作用。近年來(lái)，隨著研究深入，多數(shù)學(xué)者發(fā)現(xiàn)IL-17在多種癌癥患者中呈高表達(dá)[8]。為進(jìn)一步探究外周血NLR、LMR、IL-17與乳腺癌患者預(yù)后的關(guān)系，本研究選取120例Ⅰ～Ⅲ期患者展開(kāi)分析，獲得如下結(jié)果。

本研究中選取同期行健康體檢的106例受試者為對(duì)照組，分析其外周血炎性指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)乳腺癌組患者的外周血NLR、IL-17水平顯著高于健康對(duì)照組，LMR水平顯著低于健康對(duì)照組，這與相關(guān)報(bào)道結(jié)論相符[9]。IL-17可刺激構(gòu)成腫瘤微環(huán)境的髓源性抑制細(xì)胞或中性粒細(xì)胞的產(chǎn)生，以擴(kuò)充髓系細(xì)胞。相關(guān)研究將NLR的升高機(jī)制解釋為中性粒細(xì)胞相對(duì)增多，淋巴細(xì)胞相對(duì)減少導(dǎo)致的細(xì)胞微環(huán)境失衡[10]。Tao等[11]研究表明，中性粒細(xì)胞可通過(guò)與血液中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞相互作用以促進(jìn)胰腺導(dǎo)管癌的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。而淋巴細(xì)胞的減少提示機(jī)體免疫功能下降，有利于腫瘤的發(fā)展。目前已證明中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞在促瘤炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，但其對(duì)腫瘤預(yù)后的影響機(jī)制尚未完全明確[12]。進(jìn)一步分析上述外周血炎性指標(biāo)與乳腺癌患者臨床病理參數(shù)的關(guān)系，顯示乳腺癌患者的外周血NLR、LMR及IL-17水平與TNM分期有關(guān)，與患者年齡、腫瘤大小等無(wú)關(guān)。TNM分期是衡量患者疾病進(jìn)展的重要指標(biāo)。提示，外周血NLR、LMR、IL-17水平可一定程度反映腫瘤惡質(zhì)程度。另外，本研究顯示上述外周血炎性指標(biāo)與患者入院時(shí)靶病變?cè)u(píng)估情況無(wú)關(guān)，這是由于臨床病例復(fù)雜多樣，術(shù)后放化療等治療方式的選擇均可影響臨床療效。

本研究還對(duì)本組乳腺癌患者出院后進(jìn)行跟蹤隨訪，以癌癥復(fù)發(fā)、TNM分期上升、出現(xiàn)其他器官轉(zhuǎn)移及死亡為預(yù)后不良標(biāo)準(zhǔn)。所有患者均得到有效回訪，統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)120例患者中，預(yù)后不良35例，預(yù)后良好85例，且預(yù)后不良組患者入組時(shí)的外周血NLR、IL-17水平顯著高于預(yù)后良好組，LMR水平顯著低于預(yù)后良好組。說(shuō)明，上述外周血炎性指標(biāo)可為患者預(yù)后評(píng)估提參考。ROC曲線結(jié)果顯示，外周血NLR、IL-17水平對(duì)乳腺癌預(yù)后不良均有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值(AUC分別為0.787、0.821)，而LMR的預(yù)測(cè)局限性明顯(AUC=0.652)，三者聯(lián)合的預(yù)測(cè)效能最佳(AUC=0.886)，但特異度較低(68.20%)。因此，臨床應(yīng)綜合患者血液生化指標(biāo)、影像學(xué)檢查、病理組織學(xué)檢查等資料進(jìn)行預(yù)后評(píng)估，以提高預(yù)測(cè)效能。

綜上所述，乳腺癌患者外周血NLR、IL-17水平升高及LMR水平降低在評(píng)估患者預(yù)后不良方面有良好參考價(jià)值。外周血炎性指標(biāo)可實(shí)現(xiàn)重復(fù)性動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，臨床應(yīng)用時(shí)建議采用多指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)，預(yù)測(cè)效能更佳。