陳 波 楊樹發(fā) 肖洪慶 袁 煜 張義林

(寧夏潤(rùn)澤欣邦化工有限公司，寧夏吳忠，751100)

1 前言

4,6-二甲氧基-2-甲磺?；奏な侵匾幕ぶ虚g體[1]，在醫(yī)藥和農(nóng)藥合成中發(fā)揮著重要作用。可用于合成雙草醚、嘧啶肟草醚等嘧啶水楊酸類高效除草劑[1-3]；合成2-(2-芳酰氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶衍生物類抗炎藥[4]；合成內(nèi)皮素受體拮抗劑,治療心腦血管疾病等[5]。隨著嘧啶水楊酸系列除草劑產(chǎn)品市場(chǎng)推廣的加快，本中間體的需求量穩(wěn)步上升，優(yōu)化4,6-二甲氧基-2-甲磺?；奏ず铣晒に?，對(duì)提高收率、降低三廢量和節(jié)能減排都具有重要意義。

目前文獻(xiàn)報(bào)道4,6-二甲氧基-2-甲磺?；奏さ暮铣傻姆椒ㄖ饕幸韵聝煞N：

(1)以 2-硫代巴比妥酸為原料[6]，經(jīng)甲基化、氯代、甲氧基取代、氧化等多步反應(yīng)制得，綜合收率為53 %。

(2)以硫脲、丙二酸二乙酯為原料經(jīng)環(huán)合、甲基化、氯化、甲氧基化、氧化得到，綜合收率為48.7%[7]。

以上兩種方法合成工藝復(fù)雜、收率較低，對(duì)環(huán)境污染較大。對(duì)此本文進(jìn)行了工藝優(yōu)化，以硫脲、甲醇鈉、丙二酸二甲脂為原料，經(jīng)環(huán)合、甲酯化、氯化、甲氧基化、氧化反應(yīng)制得4,6-二甲氧基-2-甲磺?；奏?，將氯化產(chǎn)生的磷酸和鹽酸綜合利用，與鎢酸鈉形成復(fù)合催化劑，提高反應(yīng)活性，增加酸值，含量達(dá)到99.5% 以上，綜合收率70%。

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 儀器與試劑

儀器：LC-20AT型高效液相色譜儀(島津公司)；GC9810型氣相-質(zhì)譜聯(lián)用儀(順航儀器)；WRS-3A熔點(diǎn)儀(儀電物光)。

試劑：硫脲(益豐新材料股份有限公司)、丙二酸二甲脂(阿拉丁)、硫酸二甲酯(山東凱瑞英才科技有限公司)、三氯氧磷(阿拉丁)、甲醇(阿拉丁)、氫氧化鉀(阿拉丁)均為分析純；鎢酸鈉(明浩化工)、30%雙氧水(寧夏三雅精細(xì)化工有限公司)、30%甲醇鈉(寧夏恒匯魯豐科技有限公司)均為工業(yè)級(jí)。

2.2 實(shí)驗(yàn)部分

2.2.1 環(huán)合反應(yīng)

在500mL四口燒瓶中依次加入丙二酸二甲酯100g (0.76mol)、硫脲57g (0.75mol)、甲醇鈉143g (0.79mol)，緩慢升溫到回流，保溫反應(yīng)4h。HPLC跟蹤合格，蒸出甲醇，得到4,6-二羥基-2-嘧啶硫化鈉，含量99.5%。

2.2.2 取代反應(yīng)

將上一步蒸干甲醇后的4,6-二羥基-2-嘧啶硫化鈉加入水(600g)，溫度控制在30—35℃，滴加硫酸二甲酯127g溶液 (1.00mol)攪拌，一邊繼續(xù)滴加硫酸二甲酯溶液一邊再滴加液堿調(diào)節(jié)pH值=5—6，滴加結(jié)束保溫1.0h，HPLC中控合格，抽濾水洗，烘干，得到產(chǎn)品4,6-二羥基-2-甲巰基嘧啶109.0g,含量97.5%，前兩步綜合收率為93.9%。

2.2.3 氯化反應(yīng)

在500mL四口燒瓶加入2-甲巰基-4,6-二羥基嘧啶109.0g (0.69mol),加入過(guò)量的三氯氧磷230g (1.5mol)攪拌混合均勻，緩慢加熱升溫到90℃進(jìn)行氯化反應(yīng)。反應(yīng)生成4,6-二氯-2-甲巰基嘧啶和磷酸。HPLC跟蹤反應(yīng)合格，含量99.5%。降溫至60℃水解。水解結(jié)束后，將下層4,6-二氯-2-甲巰基嘧啶分到四口燒瓶中等待甲氧基化反應(yīng)，上次水層加入氫氧化鉀調(diào)節(jié)pH值=4—5，抽濾得到磷酸二氫鉀和氯化鉀。

水解副產(chǎn)物及三廢處理如下：

POCl3+3H2O=H3PO4+3HCl

H3PO4+KOH+HCl=KH2PO4+KCl+H2O

2.2.4 甲氧基化反應(yīng)

向裝有上步物料的四口燒瓶中加入甲醇100g，升溫到35℃開始滴加甲醇鈉288g (1.6mol),滴加結(jié)束升到60℃保溫2h，HPLC跟蹤合格，含量90%，蒸掉甲醇，加入500g水溶解氯化鈉。冷卻抽濾并水洗。得到4,6-二甲氧基-2-甲巰基嘧啶濕重200g,含量90%。

2.2.5 氧化反應(yīng)

向500mL四口燒瓶中加入濕重為200g 4,6-二甲氧基-2-甲巰基嘧啶、100g甲醇、4.0g復(fù)合催化劑(復(fù)合催化劑由鎢酸鈉、磷酸二氫鉀和氯化鉀配制而成)，緩慢升溫至50℃，開始滴加雙氧水170g (n=1.5mol)，雙氧水滴加結(jié)束后保溫1.0h。HPLC跟蹤試驗(yàn)合格，抽濾和烘干得到4,6-二甲氧基-2-甲磺?；奏?15g，含量99.5%，mp126.1—128.1℃(文獻(xiàn)值[8]：126—127. 5 ℃)。

3 結(jié)果與討論

3.1 溫度對(duì)環(huán)合反應(yīng)的影響

由表1可見(jiàn)， 60℃為最適宜的反應(yīng)溫度。環(huán)合取代反應(yīng)主要遵循 SN1機(jī)理,高溫有利于取代反應(yīng)迅速進(jìn)行,得到構(gòu)型翻轉(zhuǎn)和構(gòu)型保持兩種活性產(chǎn)物，溫度如過(guò)低，會(huì)使反應(yīng)的活性低、反應(yīng)進(jìn)展慢；而若溫度過(guò)高，則丙二酸二甲酯活化能增加，容易產(chǎn)生副產(chǎn)物。

表1 溫度對(duì)環(huán)合反應(yīng)的影響

3.2 溫度對(duì)甲酯化反應(yīng)的影響

由表式2可見(jiàn)，溫度范圍控制在30—35℃生成的4,6-二羥基-2-甲巰基嘧啶產(chǎn)品含量更高，反應(yīng)更徹底。當(dāng)溫度過(guò)低時(shí)，反應(yīng)活性降低不易發(fā)生反應(yīng)；溫度過(guò)高時(shí)，硫酸二甲酯分解和鈉鹽產(chǎn)生雜質(zhì)NH2C(S)NHNa。

表2 溫度對(duì)甲酯化反應(yīng)的影響

3.3 氯化試劑對(duì)氯化反應(yīng)的影響

由于羥基的給電子效應(yīng),嘧啶環(huán)的 5 位基團(tuán)極易發(fā)生親電取代反應(yīng)[9]。以氯化亞砜、氯氣為氯化試劑，該法反應(yīng)過(guò)程產(chǎn)生的副產(chǎn)物種類多，對(duì)氯化亞砜溶液的原料消耗量過(guò)大；而且三氯化磷溶劑對(duì)其原料產(chǎn)品的溶解性比較差。故可以選用無(wú)水三氯氧磷來(lái)作為氯化反應(yīng)試劑，考察無(wú)水三氯氧磷用量對(duì)氯化反應(yīng)的影響。

由表3可知，n(2)：n(mol)=1:2.2時(shí)含量和收率最高。如加入三氯氧磷量太少，體系分散不均勻，不利于反應(yīng)有序進(jìn)行；如果三氯氧磷的用量過(guò)多，則對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物影響不大，反而造成浪費(fèi)。

表3 三氯氧磷用量對(duì)氯化反應(yīng)的影響

3.4 甲醇鈉對(duì)甲氧基化反應(yīng)的影響

由表4可知，n(3)：n(mol)=1:2.3時(shí)反應(yīng)效果最佳。增加甲醇鈉的用量有利于促進(jìn)親核取代反應(yīng)的進(jìn)行。繼續(xù)增加甲醇鈉用量，游離堿增加，吸潮帶來(lái)水分，在高溫情況下巰基容易發(fā)生水解，影響主產(chǎn)物的生成，收率降低。

表4 甲醇鈉用量對(duì)甲氧基化反應(yīng)的影響

3.5 不同催化劑對(duì)氧化反應(yīng)的影響

由表5可知，高錳酸鉀氧化性過(guò)強(qiáng), 易發(fā)生氧化脫硫反應(yīng)，直接將碳硫鍵氧化分解為羰基[10]；工業(yè)生產(chǎn)普遍使用鎢酸鈉做催化劑，鎢酸鈉催化效果比其他催化劑效果好[11]，新型復(fù)合催化劑是由鎢酸鈉和磷酸二氫鉀、氯化鉀按一定比例配制成磷鎢酸多酸絡(luò)合物，提高了反應(yīng)的酸值性；使巰基上的孤對(duì)電子更容易與氧結(jié)合生成磺?；?，減少了雙氧水的消耗。新型復(fù)合型催化劑不僅提高產(chǎn)品含量，還提高了氧化反應(yīng)的收率。

表5 不同催化劑對(duì)氧化反應(yīng)影響

3.6 雙氧水的用量對(duì)氧化反應(yīng)的影響

文獻(xiàn)報(bào)道鎢酸鈉做催化劑雙氧水的消耗量是n(4)：n(mol)=1:3.2[11]，由表6可知，n(4)：n(mol)=1:2.2收率最高。雙氧水在反應(yīng)進(jìn)行過(guò)程中會(huì)發(fā)生分解，用量太少，氧化反應(yīng)不徹底；用量太多，會(huì)導(dǎo)致嘧啶環(huán)上兩個(gè)重氮原子發(fā)生氧化，造成原料浪費(fèi)，收率和含量都會(huì)下降。

表6 雙氧水的用量對(duì)氧化反應(yīng)的影響

4 結(jié)果與討論

以甲醇鈉、硫脲、、丙二酸二甲脂為原料，經(jīng)環(huán)合、甲酯化、氯化、甲氧基化和氧化反應(yīng)制得4,6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶。經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)及驗(yàn)證，確定了4,6-二甲氧基-2-甲磺?；奏どa(chǎn)的最優(yōu)合成路線。環(huán)合、甲酯化溫度控制在60℃和30—35℃最佳；物料配比n(2)：n(mol)=1:2.2、n(3)：n(mol)=1:2.3、n(4)：n(mol)=1:2.2。氯化反應(yīng)優(yōu)化后，不僅可以減少三廢污染，還可以提高產(chǎn)品含量、收率和節(jié)約用水。得到磷酸二氫鉀和氯化鉀一部分是鉀肥合成的原材料，另一部分與鎢酸鈉形成磷鎢酸多酸絡(luò)合物新型復(fù)合催化劑。新型催化劑磷鎢酸多酸絡(luò)合物，提高了氧化反應(yīng)的酸值性，使巰基上的孤對(duì)電子對(duì)更容易與氧結(jié)合生成磺?；瑴p少雙氧水的消耗。優(yōu)化后的工藝提高了產(chǎn)品的含量和收率，使綜合收率達(dá)到70.0%，含量達(dá)到99.0以上，不僅增加了產(chǎn)品的附加值和經(jīng)濟(jì)效益，還達(dá)到了節(jié)能、環(huán)保和綠色化生產(chǎn)。