陳益俊，隋志紅，金旦妮

（臺(tái)州仙琚藥業(yè)有限公司，浙江 臺(tái)州 317016）

依普利酮(1)，化學(xué)名稱為9,11α-乙氧基-17-羥基-3-氧-17α-孕-4-烯-7α,21-二羧酸-γ-內(nèi)甲酯，結(jié)構(gòu)式為：

依普利酮于2002 年被批準(zhǔn)上市，臨床上主要用于高血壓治療。依普利酮具有半衰期長(zhǎng)，不良反應(yīng)少及耐受性好等特點(diǎn)。2003 年經(jīng)FDA 批準(zhǔn)，被進(jìn)一步應(yīng)用于治療急性心肌梗死后充血性心力衰竭[1-3]。由于依普利酮在臨床上具有廣泛的應(yīng)用，因此其制備方法得到了制藥工作者的廣泛關(guān)注[4-10]。目前工業(yè)上規(guī)模化制備依普利酮的常用方法以坎利酮(2)生物發(fā)酵物11α-羥基坎利酮(3)作為起始原料，經(jīng)烯胺化、酸解、開環(huán)、磺?；?、消除和環(huán)氧化等6步反應(yīng)得到依普利酮。該采用溶劑量的吡啶作為縛酸劑，三廢量較大，且產(chǎn)品色澤深、純度低。

因此研究對(duì)上述合成路線進(jìn)行改進(jìn)，以中間體羥酯物為原料，在三乙胺（Et3N）/4-二甲氨基吡啶（DMAP）催化下，經(jīng)與對(duì)甲苯磺酰氯磺?；玫交腔?；隨后再經(jīng)醋酐/醋酸/醋酸鉀體系消除得到脫磺產(chǎn)物，再經(jīng)H2O2/三氯乙酰胺環(huán)氧化得到目標(biāo)產(chǎn)物依普利酮。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

原料羥酯物自產(chǎn)，其他所用的試劑均為市售的分析純?cè)噭?/p>

Bruker 400 MHz 型核磁共振儀，CDCl3為溶劑，四甲基硅烷（TMS）為內(nèi)標(biāo)；Thermo Finnigan質(zhì)譜儀。

1.2 化合物的合成

1.2.1 羥酯物

先按常用方法以坎利酮(2)生物發(fā)酵物11α-羥基坎利酮(3)作為起始原料得到羥酯物(6)。反應(yīng)式為：

1.2.2 磺化物

將羥酯物（6）（4.16 g，10 mmol）加入250 mL 燒瓶中，一并加入二甲氨基吡啶（0.24 g，2 mmol）及三乙胺（2.02 g，20 mmol），隨后加入二氯甲烷（50 mL）攪拌溶解完全?；亓鳒囟认戮徛渭訉?duì)甲苯磺酰氯（2.86 g，15 mmol，事先溶于30 mL二氯甲烷中），控制滴加時(shí)間0.5 h左右。滴加完畢后，保溫反應(yīng)至原料轉(zhuǎn)化完全（TLC 跟蹤）。停止攪拌，反應(yīng)液經(jīng)水洗分層，有機(jī)層濃縮至干，并加入20 mL甲醇打漿，過濾、干燥后得到磺化產(chǎn)物5.6 g，收率98%。反應(yīng)式為：

1.2.3 脫磺物

將磺化產(chǎn)物（9）（5.7 g,10 mmol）加入100 mL 燒瓶中，加入冰醋酸（20 mL）溶解，一并加入（1.5 mL 醋酸酐）及醋酸鈉（3.5 g），升溫至110 ℃反應(yīng)2 h，TLC 跟蹤磺化物轉(zhuǎn)化完全。向反應(yīng)液中加入水及二氯甲烷，分層，用二氯甲烷反萃取2次，然后將有機(jī)層合并，加入少量活性碳脫色0.5 h，過濾，濾液濃縮至干，加入甲醇、水混合溶劑打漿，過濾，烘干得到脫磺產(chǎn)物3.27 g，收率82%。反應(yīng)式為：

1.2.4 依普利酮

將脫磺產(chǎn)物（3.98 g，10 mmol）加入100 mL燒瓶中，一并加入二氯甲烷（20 mL）及三氯乙酰胺（1.95 g，12 mmol）。室溫下緩慢滴加20 mL 雙氧水，滴加完畢后繼續(xù)攪拌24 h，TLC跟蹤原料轉(zhuǎn)化完全。停止攪拌后，加入飽和亞硫酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)，分層，有機(jī)層濃縮，粗品經(jīng)過丙酮結(jié)晶后得到產(chǎn)物依普利酮3.31 g，收率80%。反應(yīng)式為：

產(chǎn)物結(jié)構(gòu)表征。1H-NMR（CDCl3, 400 Hz），δ∶1.03（s, 3H），1.37～1.58（m, 5H），1.64～1.77（m,1H），1.81～2.10（m,5H），2.13～2.6（m,3H），2.39～2.68（m, 5H），2.69～2.78（m, 2H），2.82～2.94（m,1H），3.12（d, 1H,J= 5.2 Hz），3.66（s, 3H），5.91（s,1H)。13C-NMR（CDCl3,400 Hz），δ∶16.3，22.2，22.4，27.1，29.0，31.0，31.2，33.2，34.9，35.1，37.4，38.9，39.8，41.4，43.9，51.5，51.6，65.4，94.6，127.2，164.9，172.6，176.2，197.9。

2 結(jié)果與討論

2.1 磺化反應(yīng)條件優(yōu)化

羥酯物（6）的磺?；磻?yīng)一般需要采用吡啶作為溶劑，產(chǎn)生的三廢量較大。嘗試對(duì)工藝進(jìn)行改進(jìn)，以二甲氨基吡啶作為催化劑，三乙胺作為縛酸劑，首先考察催化劑及縛酸劑的用量對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響，結(jié)果如表1所示。

表1 磺化反應(yīng)催化劑及縛酸劑用量的影響Tab 1 Effect of catalyst and acid binding agent dosage on sulfonation reaction

由表1可知，催化劑用量的增加可以明顯提高磺化反應(yīng)的收率，當(dāng)催化劑用量達(dá)到2 mmol 時(shí)，磺化物的收率可達(dá)到98%；對(duì)縛酸劑用量考察結(jié)果表明，三乙胺為20 mmol時(shí)反應(yīng)效果較好，當(dāng)三乙胺的用量減少至10 mmol時(shí)，磺化產(chǎn)物收率降低至67%。

隨后，進(jìn)一步考察了溶劑及溫度對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果如表2所示。

表2 磺化反應(yīng)溶劑及溫度的影響Tab 2 Effects of solvent and temperature on sulfonation reaction

由表2可知，甲苯、乙酸乙酯、丙酮和四氫呋喃等常用的有機(jī)溶劑的反應(yīng)效果均不如二氯甲烷，因此二氯甲烷仍然為磺化反應(yīng)的優(yōu)選溶劑。回流溫度下反應(yīng)效果最好，收率可達(dá)98%。

2.2 環(huán)氧化反應(yīng)條件優(yōu)化

脫磺物(8)的環(huán)氧化反應(yīng)通常采用廉價(jià)易得的雙氧水作為環(huán)氧化試劑，三氯乙酰胺（C2H2Cl3NO）作為活化劑。對(duì)活化劑用量、反應(yīng)溫度及反應(yīng)溶劑進(jìn)行考察，以期能夠得到較優(yōu)的環(huán)氧化反應(yīng)條件。首先考察了活化劑三氯乙酰胺的用量對(duì)反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表3。

由表3 可知，當(dāng)活化劑用量達(dá)到12 mmol 時(shí)，反應(yīng)效果較好，收率可達(dá)80%。增加或減少活化劑用量均會(huì)降低目標(biāo)產(chǎn)物收率。

表3 環(huán)氧化反應(yīng)三氯乙酰胺用量的影響Tab 3 Effect of dosage of trichloroacetamide in epoxidation reaction

進(jìn)一步考察了反應(yīng)溫度及溶劑對(duì)收率的影響，結(jié)果如表4所示。

表4 環(huán)氧化反應(yīng)溶劑及溫度的影響Tab 4 Effect of solvent and temperature on epoxidation reaction

由表4可知，丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃及二氯乙烷等常用有機(jī)溶劑反應(yīng)效果均不如二氯甲烷。降低溫度至0 ℃或升高反應(yīng)溫度至回流，目標(biāo)產(chǎn)物的收率均有不同程度的降低。

3 結(jié)論

以羥酯化物作為原料，經(jīng)過磺酰化、消除及環(huán)氧化3步反應(yīng)得到產(chǎn)物依普利酮（1）。磺化反應(yīng)的優(yōu)化條件為：以二氯甲烷作為反應(yīng)溶劑，二甲氨基吡啶（2 mmol）作為催化劑，三乙胺（20 mmol）為縛酸劑，回流溫度下反應(yīng)，最高收率可達(dá)98%；環(huán)氧化反應(yīng)的優(yōu)化條件為：以二氯甲烷作為反應(yīng)溶劑，雙氧水作為環(huán)氧化試劑，三氯乙酰胺（12 mmol）作為活化劑，室溫下反應(yīng)，最高收率可達(dá)80%?？偸章蔬_(dá)到64.3%。

通過改變工藝條件，以催化量的二甲氨基吡啶代替溶劑量吡啶，可以大幅度減少三廢量，同時(shí)提升反應(yīng)收率和產(chǎn)品質(zhì)量。此外，該工藝的分離方法簡(jiǎn)單，每步中間體及最終產(chǎn)物只需簡(jiǎn)單打漿即可得到，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。