向林 董靖 向光大 樂嶺 張軍霞

目前肥胖和2型糖尿病(T2DM)已成為全球范圍內(nèi)嚴(yán)重威脅人類健康的流行性疾病[1]，體重管理是T2DM綜合治療的重要組成部分[2]。眾所周知，內(nèi)臟脂肪與腹型肥胖呈高度正相關(guān)，過多的內(nèi)臟脂肪堆積是導(dǎo)致肥胖、胰島素抵抗及相關(guān)代謝性疾病的主要危險(xiǎn)因素[3]。遺憾的是，迄今為止仍無安全有效的方法解決糖尿病人群的肥胖問題。相關(guān)研究表明，達(dá)格列凈作為國內(nèi)首個(gè)上市的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT2i)，除可有效降糖外[4]，還能減重、調(diào)脂、減少蛋白尿、改善胰島β細(xì)胞功能，滿足傳統(tǒng)降糖藥物未能滿足的治療需求[5-7]。本研究旨在觀察達(dá)格列凈治療新診斷肥胖T2DM患者的內(nèi)臟脂肪面積(VFA)變化，探究其可能的減重機(jī)制。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：選擇2021年5月～12月在我科門診及病房治療的新診斷肥胖T2DM患者60例，其中男42例，女18例，年齡31～55歲，平均年齡(45.42±6.18)歲。將全部患者隨機(jī)分為達(dá)格列凈組(30例)及二甲雙胍組(30例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2016年美國糖尿病學(xué)會(huì)公布的T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；(2)糖化血紅蛋白(HbAlc)≤10.0%；(3)BMI≥28 kg/m2且男性腰圍(WC)≥85 cm、女性WC≥80 cm。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并糖尿病急性并發(fā)癥及其他應(yīng)激情況；(2)存在達(dá)格列凈、二甲雙胍禁忌證；(3)伴有肝腎功能異常、高血壓、惡性腫瘤等疾病；(4)已服用任何藥物治療T2DM。治療期間，達(dá)格列凈組因泌尿系統(tǒng)感染退出1例，最終納入29例患者，其中男21例、女8例，年齡31～55歲，平均年齡(45.10±6.87)歲；二甲雙胍組因胃腸道反應(yīng)退出2例，最終納入28例患者，其中男19例、女9例，年齡35～53歲，平均年齡(45.80±5.52)歲；兩組患者性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。其余患者治療期間均未發(fā)生不良反應(yīng)。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者及親屬均簽署知情同意書。

2.方法：收集所有患者的一般資料，包括性別、年齡及血壓[收縮壓(SBP)及舒張壓(DBP)]。所有患者均由?？漆t(yī)生制訂統(tǒng)一的糖尿病飲食和運(yùn)動(dòng)計(jì)劃，達(dá)格列凈組服用達(dá)格列凈片(國藥準(zhǔn)字J20170040)每次10 mg、每日1次；二甲雙胍組服用鹽酸二甲雙胍片(國藥準(zhǔn)字H20023370)每次0.5 g、每日3次；兩組患者均治療24周。采集所有患者治療前后糖代謝[HbAlc、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2h PG)]、胰島功能[空腹胰島素(FINS)]、脂代謝[總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]、肥胖[BMI、WC、體脂率(PBF)和內(nèi)臟脂肪面積(VFA)]及肝腎功能相關(guān)指標(biāo)[ALT、AST、肌酐(SCr)、估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)]。計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)與胰島素敏感指數(shù)(HOMA-β)，HOMA-IR=FINS(mU/L)×FPG(mmol/L)/22.5；HOMA-β=20×FINS(mU/L)/[FPG(mmol/L)-3.5]。記錄治療期間兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

結(jié) 果

1.兩組患者治療前后糖代謝、胰島功能、脂代謝、肥胖及肝腎功能相關(guān)指標(biāo)比較：治療前兩組患者糖代謝、胰島功能、脂代謝、肥胖及肝腎功能相關(guān)指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組患者FPG、2h PG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C、BMI、WC、PBF及VFA均低于同組治療前，HOMA-β及HDL-C均高于同組治療前(P<0.05)；治療后達(dá)格列凈組患者HbA1c、PBF、VFA均低于同期二甲雙胍組，HOMA-β高于同期二甲雙胍組(P<0.05)。兩組患者其余指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后糖代謝、胰島功能、脂代謝、肥胖及肝腎功能相關(guān)指標(biāo)比較

2.新診斷肥胖T2DM患者VFA與各因素的相關(guān)性分析：Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，新診斷肥胖T2DM患者VFA與BMI、WC、HbA1c、FPG、HOMA-IR、TC及PBF均呈正相關(guān)(P<0.05)，與年齡、性別、HOMA-β、2h PG、FINS、TG、LDL-C、HDL-C均無相關(guān)性(P>0.05)。見表2。

表2 新診斷肥胖T2DM患者VFA與各因素的相關(guān)性分析

討 論

T2DM是我國常見的內(nèi)分泌代謝性疾病，腹型肥胖與T2DM的關(guān)系備受關(guān)注。內(nèi)臟脂肪堆積是腹型肥胖的主要特征之一，單純以BMI作為肥胖的評(píng)價(jià)指標(biāo)不夠全面和客觀，減重治療還應(yīng)評(píng)估患者的身體成分(尤其是內(nèi)臟脂肪)的改變。因此，減輕體重、減少內(nèi)臟脂肪的降糖藥物是治療肥胖T2DM患者的最佳選擇[2]。目前傳統(tǒng)降糖藥物的作用機(jī)制多為胰島素依賴的“保糖型”，無法從根源上改善人體的高糖狀態(tài)，此為T2DM治療的“痛點(diǎn)”。SGLT2i獨(dú)特的腎臟排糖機(jī)制則直擊治療“痛點(diǎn)”，打破控糖困境。達(dá)格列凈作為SGLT2i的代表藥物之一，降糖效果明確[9]，還具有減重、調(diào)脂等有益效應(yīng)[4,10-11]。二甲雙胍是T2DM治療一線用藥，已被證實(shí)可減輕體重、減少內(nèi)臟脂肪，因此本研究以二甲雙胍為陽性對(duì)照藥物，觀察兩者療效差異。

本研究針對(duì)新診斷的肥胖T2DM患者，予達(dá)格列凈治療24周后發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈可全面降低FPG、2h PG和HbA1c水平，且無低血糖事件發(fā)生，與既往研究結(jié)果類似[12]，達(dá)格列凈在控制FPG、2h PG方面與二甲雙胍療效相當(dāng)[13]，控制HbA1c方面較二甲雙胍更佳。本研究還發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈組HOMA-β高于二甲雙胍組，表明達(dá)格列凈對(duì)T2DM患者的胰島β細(xì)胞功能改善作用優(yōu)于二甲雙胍。國內(nèi)一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，單用二甲雙胍血糖控制不佳的T2DM患者加用達(dá)格列凈治療后血糖、胰島功能進(jìn)一步得到改善[14]。達(dá)格列凈等SGLT2i類藥物改善胰島功能作用被眾多研究證實(shí)，其機(jī)制可能與SGLT2i增加脂肪酸氧化改善糖脂代謝、改變巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)、減輕炎癥水平、促進(jìn)白色脂肪組織的褐變來增加能量消耗[15]、誘導(dǎo)胰島α細(xì)胞向β細(xì)胞轉(zhuǎn)分化及促進(jìn)胰腺導(dǎo)管來源的β細(xì)胞新生[16]等有關(guān)。

肥胖和T2DM都會(huì)導(dǎo)致脂代謝紊亂，本研究進(jìn)一步分析達(dá)格列凈對(duì)血脂的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈使TC、TG、LDL-C水平降低，HDL-C水平升高，調(diào)脂方面等效于二甲雙胍，表明達(dá)格列凈可改善T2DM患者的脂代謝[13-14]。達(dá)格列凈等SGLT2i類藥物對(duì)血脂不同成分的作用在臨床試驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中同樣得到證實(shí)[17-18]。與二甲雙胍改善血脂譜相比，達(dá)格列凈對(duì)脂代謝發(fā)揮著同樣的治療效果，且兩類藥物合用比單藥治療效果更為顯著[13]。理想的血脂管理與其降糖、改善胰島β細(xì)胞功能的效果吻合，此外需考慮生活方式干預(yù)對(duì)血脂的益處，說明對(duì)于新診斷的T2DM患者進(jìn)行健康教育必不可少。

為探究達(dá)格列凈是否影響內(nèi)臟脂肪，本研究應(yīng)用生物電阻抗技術(shù)測量肥胖T2DM人群的VFA、PBF，二者能夠反映出人體內(nèi)脂肪的含量和分布狀態(tài)，與傳統(tǒng)指標(biāo)BMI相比，能夠更加準(zhǔn)確地體現(xiàn)身體的變化。本研究結(jié)果顯示，達(dá)格列凈明顯降低BMI、WC，與既往報(bào)道結(jié)果一致[19-20]，同時(shí)顯著降低VFA、PBF，且降低VFA及PBF效果比二甲雙胍更有優(yōu)勢，證實(shí)達(dá)格列凈可減少肥胖T2DM患者內(nèi)臟脂肪，與其減重、增加胰島素敏感性的作用吻合。本研究納入的是新診斷的未經(jīng)任何治療的肥胖T2DM患者，很大程度地減少了混雜因素的影響，Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，新診斷肥胖T2DM患者VFA與BMI、WC、HbA1c、FPG、HOMA-IR、TC及PBF呈正相關(guān)，提示達(dá)格列凈減少VFA源于對(duì)血糖、血脂和體重的良好控制[21]。

綜上所述，達(dá)格列凈減少新診斷肥胖T2DM患者的VFA療效確切，在解決糖尿病患者的肥胖問題中比二甲雙胍更具優(yōu)勢，但由于本研究樣本量相對(duì)較少，隨訪時(shí)間也較短，未以安慰劑作為對(duì)照，因此所得結(jié)論還需大樣本、多中心、長時(shí)間研究加以驗(yàn)證。