田雨，關曉雯，劉萌，劉芳，魏蓮花

（1.甘肅中醫(yī)藥大學，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000；3.寧夏醫(yī)科大學，寧夏 銀川 750000）

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（Obstructive Sleep Apnea Syndrome,OSAS)是常見的睡眠呼吸障礙性疾病，由于睡眠中反復發(fā)生上氣道狹窄或阻塞，導致不同程度缺氧甚至心律不齊現(xiàn)象[1]。與全身各系統(tǒng)疾患如神經(jīng)系統(tǒng)、心腦血管疾病、代謝綜合征、認知功能障礙等密切相關。本文就OSAS與神經(jīng)、呼吸、心血管、內分泌和泌尿生殖系統(tǒng)的關系研究進展做一綜述。

1 OSAS與神經(jīng)系統(tǒng)各個疾病的關系

1.1 OSAS與認知障礙

OSAS導致夜間間斷性的低氧血癥，進而導致局部腦組織出現(xiàn)損傷，引起行為認知障礙，學習能力及生活質量下降。謝子珍等[2]研究發(fā)現(xiàn)平均血氧濃度低可能是認知障礙的獨立危險因素，OSAS可導致成人認知障礙。并且臨床研究發(fā)現(xiàn)OSAS患者執(zhí)行能力、注意、語言和詞匯接受能力存在缺損，相比正常人存在更多行為問題，而扁桃體切除術有助于改善OSAS患者的行為、認知缺損及生活質量[3]。相同的，Bawden等[4]分析比較OSAS患者與正常人的認知，發(fā)現(xiàn)OSAS患者信息處理速度較慢，學習、延遲記憶能力下降，語言連貫性受損。而持續(xù)氣道正壓通氣（Continuous Positive Airway Pressure,CPAP）治療對OSAS患者的不同認知領域有顯著影響，尤其是工作記憶、長期言語記憶和短期視覺空間記憶等[5]。

1.2 OSAS與抑郁、焦慮

隨著人們生活、工作、學習等壓力的增大，精神心理疾病發(fā)病率增高，其中焦慮、抑郁是經(jīng)常出現(xiàn)的2種消極情緒。有一項研究發(fā)現(xiàn)OSAS患者中有56%的患者存在臨床相關的抑郁，并且漢密爾頓抑郁評定分數(shù)的高低與睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（Apnea Hypopnea Index，AHI）、Epworth 睡眠量表（Epworth Sleeping Scale，ESS）評分及夜間SaO2的高低呈正相關。另有一項對OSAS患者配偶生活質量進行評估，結果表明分別有約33%和26%的患者配偶出現(xiàn)抑郁和焦慮癥，而CPAP的使用不僅可以改善OSAS患者和配偶的生活質量，而且可以降低配偶的抑郁風險[6]。CPAP是OSAS的治療選擇，可能會改善情緒變化，也可能受到心理狀況的影響，在此研究者們需要更多的長期隨訪來驗證該治療方法的有效性[7]。雖有研究表明OSAS與焦慮、抑郁并存，但現(xiàn)階段水平限制了對二者關系的研究，例如在疾病確診過程使用不精準評估的儀器，這些給研究者們提示了一些未來探討的方向[8]。

1.3 OSAS與疼痛

疼痛是一種復雜的生理心理活動，是臨床工作中最常見的癥狀之一。有研究表明慢性脊柱疼痛患者中OSAS患病率為13.8%，說明二者具有相關性，并且男性患病率高于女性（15.1%>12.8%)，與僅伴有胸痛或僅伴有背痛的患者相比，合并后背和頸部疼痛的患病率更高（16.3%：8.2%)[9]。Kristiansen等[10]研究表明，有無OSAS患者晨間頭痛發(fā)生率分別為11.8%和4.6%，2組患者平均和最低SaO2無統(tǒng)計學差異，說明晨間頭痛可能與低氧血癥無關。并且有研究發(fā)現(xiàn)50%的纖維肌痛綜合癥（Fibromyalgia Syndrome,FMS）患者中同時患有OSAS，F(xiàn)MS患者的特點是慢性肌肉骨骼疼痛、疲勞和難以入睡，也有部分FMS患者表現(xiàn)與OSAS患者相似的睡眠障礙和早晨疲勞的癥狀[11]。因此，晨間頭痛、FMS、慢性脊柱疼痛可能對確認患者是否存在有OSAS的病癥有提示意義。

還有研究利用肌痛評分和壓痛點數(shù)量的差異評估了OSAS與疼痛敏感性之間存在聯(lián)系，OSAS引起的低氧飽和度與總肌力評分之間也可能存在關聯(lián)。此外成人OSAS進行CPAP治療會減弱其對疼痛刺激的敏感性[12]。因此，OSAS患者疼痛敏感性在治療過程中是否增加在某種程度上取決于CPAP對他們的治療效果。

1.4 OSAS與自主神經(jīng)功能紊亂

自主神經(jīng)亦稱為植物神經(jīng)，它不受人的意志支配，直接或間接調節(jié)內臟器官的功能活動。當自主神經(jīng)系統(tǒng)（Somatoform Autonomic Dysfunction,SAD）發(fā)生紊亂時，呼吸、泌尿、心血管、消化等系統(tǒng)都會有癥狀出現(xiàn)。并且OSAS引起睡眠易醒/睡眠剝奪、間歇性高碳酸血癥、間歇性低氧血癥、胸內壓波動等，通過反復覺醒，激活化學受體、壓力感受器和肺張力受體進而激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，交感神經(jīng)激活后減少迷走神經(jīng)的張力、增加兒茶酚胺類神經(jīng)遞質的釋放、減少心率變異程度、增加全身血管抵抗性[13]。OSAS患者自主神經(jīng)功能紊亂有諸多表現(xiàn)，例如與OSAS相關的代謝性及血管病變病理機制有密切關系。

1.5 OSAS與白質病變（White Matter Disease,WMD）

Kiernan等通過對62例OSAS患者磁共振成像研究發(fā)現(xiàn)，其中約50%存在白質病變[14]；同樣有研究發(fā)現(xiàn)，在OSAS患者中腦白質病變的風險增大[15]，特別是在嚴重的OSAS中，缺氧可能是這些病變的重要原因之一，但是目前尚未證明慢性小血管缺血導致的WMD與OSAS發(fā)作時出現(xiàn)的短暫低氧、高碳酸血癥、血壓升高的嚴重程度之間是否存在相關性。

2 OSAS與心腦血管系統(tǒng)疾病

OSAS氣道反復阻塞出現(xiàn)的間歇性低氧是心血管系統(tǒng)疾病的獨立危險因素，涉及多種心腦血管疾病，例如腦卒中、高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病、心衰和猝死等。

2.1 OSAS與腦卒中

“腦卒中”又被稱作“中風”“腦血管意外”，是一種急性腦血管疾病，是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的一種疾病。臨床研究表明，OSAS與腦卒中后患者的認知障礙及功能狀態(tài)存在較高的相關性，可以將其作為患者預后的獨立危險因素[16]，該病可使患卒中的風險增加2.89倍，且OSAS的嚴重程度與腦卒中的發(fā)生率呈線性增長趨勢[17-18]。并且對缺血卒中患者研究發(fā)現(xiàn)[19]，該類患者AHI和阻塞性呼吸暫停指數(shù)增高，平均血氧飽和度降低，平均血清同型半胱氨酸（HCY）增高[20]，OSAS在高血壓性腦出血患者身上發(fā)生率接近60%[21]。因此，OSAS被認為是獨立的腦卒中風險因子之一，睡眠AHI與患者卒中風險二者關系呈線性增長趨勢，并且OSAS可以作為患者預后的獨立危險因素。

2.2 OSAS與高血壓

高血壓是最常見的慢性疾病，也是心腦血管病最常見的危險因素。研究表明中老年高血壓患者群體OSAS發(fā)生率較高，并且身高質量指數(shù)、收縮壓、舒張壓是獨立的危險因素。OSAS患者慢性間歇性低氧直接增強頸動脈化學感受器的敏感性影響交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，刺激兒茶酚胺分泌，致使壓力反射減弱、血壓升高[22]。此外OSAS引起氧化應激炎性反應和活性氧、氧自由基升高，引起內皮素、血管緊張素II增加，血管舒張度下降，致使血壓升高[23]。其中間歇性低氧可增強炎癥因子NF-κB及其下游產(chǎn)物活性，激活HIF-1等轉錄因子介導的炎性反應和血管損傷，HIF-1可能通過上調ET-1基因的表達和促進血管內皮生長因子的基因轉錄[24]，進而誘導高血壓形成。另有研究表明，OSAS主要影響腎素-血管緊張素-醛固酮水平，與高血壓有密不可分的關系[25]。

2.3 OSAS與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是冠心病、腦梗死、外周血管病的主要原因。OSAS引起動脈粥樣硬化，其形成的主要原因是血管壁的慢性炎癥和血流動力學的改變，最終硬化斑塊形成。目前研究表明低氧刺激的氧化應激和炎癥通過誘導血管內皮細胞凋亡是動脈粥樣硬化形成的早期重要機制[26]。Du等[27]通過研究發(fā)現(xiàn)，隨著OSAS加重患者的微循環(huán)穩(wěn)定性下降，并發(fā)腔隙性梗死以及頸動脈粥樣硬化的概率均增加。并且間歇性反復缺氧導致血液形成高凝狀態(tài)，其可提高促紅細胞生成素、HIF-1水平升高、紅細胞增多和血小板聚集能力增強，導致血細胞比容增加、血液黏度升高、氧去飽和狀態(tài)改變，從而促進血液斑塊的形成[28]。此外，OSAS的低氧狀態(tài)還影響代謝途徑中脂肪細胞分泌的瘦素的水平升高，其可通過抑制胰島素抵抗作用而促進動脈粥樣硬化進程[29]。

2.4 OSAS與冠心病

冠心病全稱冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，指冠狀動脈粥樣硬化導致心肌缺血、缺氧而引起的心臟病。OSAS導致的冠狀動脈粥樣硬化促使了冠心病的發(fā)生，其次正常睡眠中呼吸暫停使得心率加快、心肌細胞氧需求量增大、血壓升高，而心肌細胞對氧氣的耐受能力有限，致使冠狀動脈血流量增大，而在OSAS中這樣的血流和心肌收縮偶聯(lián)被破壞引發(fā)心肌缺血形成冠心病[30]。研究發(fā)現(xiàn)冠心病合并重度OSAS患者的AHI顯著高于同研究其他患者，說明冠心病合并OSAS使疾病的護理及治療更加困難。

2.5 OSAS與心力衰竭

心力衰竭是心臟疾病發(fā)展的終末階段，表現(xiàn)為肺淤血、腔靜脈淤血等。一項OSAS合并心力衰竭數(shù)據(jù)表明，血壓變異性與OSAS嚴重程度成正比[31]。并且流行病學調查顯示OSAS人群發(fā)生心衰的概率是正常人的2.38倍。其機制可能是OSAS引起的低氧血癥導致的缺氧性血管收縮和心臟收縮受損，致使心臟后負荷增加，進而引起心肌進一步缺血、缺氧、損傷。還有研究表明，低氧會上調腦利鈉肽的基因表達，增加超氧化物的形成，誘導心肌細胞肥大、核畸形、線粒體變性和間質纖維化，導致左心室收縮功能障礙，這些均可聯(lián)合引起心力衰竭[32]。

3 OSAS與呼吸系統(tǒng)

3.1 OSAS與慢性阻塞性肺疾?。–hronic ObStructive Pulmoriary Disease,COPD)

OSAS與COPD同時存在的情況被稱為重疊綜合征，尤多見于中年肥胖男性[33]。因為睡眠時上下氣道有不同程度的狹窄或阻塞，導致了肺泡的通氣不足，并且低氧還會讓肺循環(huán)血管收縮血流量下降，最終導致通氣/血流不匹配。氣道阻塞和呼吸中樞抑制導致造成夜間呼吸肌疲勞致使OSAS的低氧血癥、高碳酸血癥比COPD更明顯。另外急性加重OSAS死亡風險性更高，因此對尤其是COPD肥胖型的患者進行多導睡眠監(jiān)測可以提高OSAS的早期診療率，減小其發(fā)展的風險可能，對疾病預后有良好效果。

3.2 OSAS與支氣管哮喘（Bronchial Asthma，BA）

近期調查表明OSAS在BA中的發(fā)生率高至57.4%，尤其是在中重度BA中發(fā)生概率更高，急性加重BA的獨立危險因素之一就是OSAS[34]。原因應該是由于睡眠時支氣管神經(jīng)反射性收縮、胸腔負壓上升導致了局部以及全身炎癥介質上升、呼吸時濾過濕化不足以及OSAS心臟損害間接導致等[35-36]，同時BA伴隨的鼻炎等疾病更是讓并發(fā)OSAS的概率進一步升高[37]。

3.3 OSAS與肺動脈高壓（Pulmonary Arterial Hypertension，PAH）

有研究表明OSAS可直接導致PAH而不需通過加重氣道阻塞類的病癥，OSAS患者的肺動脈壓與其BMI、PaCO2呈正相關，與PaO2呈負相關[38]。OSAS對肺循環(huán)產(chǎn)生影響主要是通過方式：慢性間接低氧導致肺血管收縮重構，血管重構使肺通氣/血流比例不恰當，使得缺氧情況加重，而交感神經(jīng)系統(tǒng)兒茶酚胺分泌上升使得肺血管對低氧刺激敏感性上升，形成惡性循環(huán)；內皮細胞由于氧化應激反應而受損，導致擴血管物質NO等分泌減少，使得肺血管收縮重構程度加重；胸腔內負壓上升致使右心回流血增多，所以肺循環(huán)血流量也增多；OSAS患者的快眼動睡眠時間延長，故呼吸暫停發(fā)生在此時更多，缺氧及高碳酸血癥狀況更突出。這幾種方式相互影響，最終導致慢性肺源性心臟病，進而嚴重影響患者生活質量。

3.4 OSAS與肺癌

研究顯示OSAS與肺部疾病的發(fā)生發(fā)展有密切關系，其中肺癌排第一[39]。腫瘤發(fā)病率和OSAS程度呈正相關[40]。實驗表明OSAS可加重腫瘤發(fā)展程度，其機制有：慢性間接低氧可促進促癌因子及腫瘤血管生成，氧化應激使基因受損及免疫監(jiān)視異常，肥胖使瘦素、胰島素樣生長因子、內皮素含量上升，促進腫瘤生長，另外睡眠片段化可通過腫瘤相關巨噬細胞募集及細胞極性加速腫瘤發(fā)展的程度化[41-42]。即使這樣，目前關于OSAS與肺癌組織學類型關系的研究調查也為數(shù)不多，能否通過治療OSAS減緩此類肺癌疾病還需要進一步研究調查。

4 OSAS與內分泌系統(tǒng)疾病

4.1 OSAS甲狀腺功能減退

有數(shù)據(jù)顯示在阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征中甲減的患病率為2%～3%，并且甲減的患者有50%出現(xiàn)睡眠中呼吸暫停綜合征的癥狀，據(jù)此可知二者存在較強的相關性。間歇性低氧引起低氧血癥，導致下丘腦-垂體-甲狀腺軸紊亂，引起促甲狀腺素（TSH）減少進而出現(xiàn)甲減。而甲狀腺功能減低時黏多糖、蛋白質、黏液增多，氣管黏膜增多、氣管腔縮小、咽部狹窄引起呼吸暫停加劇。有橫斷面研究顯示，AHI與TSH間存在正相關性，最低氧飽和度與血清TSH水平間存在負相關性，因此對OSAS患者有必要適當進行甲狀腺素和促甲狀腺激素測定。

4.2 OSAS與2型糖尿病

OSAS引起的低氧血癥可引起糖皮質激素的增高，使血糖增高，引發(fā)糖尿病。間歇性低氧與高碳酸血癥引起交感神經(jīng)興奮性增加，兒茶酚胺激素類物質和肝糖原量增加；另外，機體缺氧能引發(fā)糖耐量減低、高胰島素癥和胰島素抵抗，這些均可引起糖尿病發(fā)生發(fā)展[43]。此外間歇性低氧可致胰島B細胞數(shù)量減少，胰島B細胞凋亡隨氧化應激程度加重而加重，間歇性低氧導致的氧化應激可能是OSAS胰島功能損傷的機制[44]。其中氧化應激增高引起脂質物質過氧化物增加，NF-κB和HIF-1表達上調，這可能是間歇性低氧引起胰島素抵抗的主要原因。并且OSAS在糖尿病發(fā)展后期癥狀視網(wǎng)膜病變有相關性，視網(wǎng)膜在黑暗中需消耗機體單位體積最大的氧量供能，OSAS相關的慢性間歇性夜間低氧可能在視網(wǎng)膜病變的進展中起關鍵作用[45]。對OSAS且合并糖尿病患者進行正壓通氣治療后發(fā)現(xiàn)，氧減指數(shù)升高，胰島素反應性提高。因此OSAS是獨立于遺傳、年齡、肥胖等因素對2型糖尿病的危險因子，并參與了2型糖尿病的發(fā)病[46]。

4.3 OSAS與肢端肥大

肢端肥大癥是由于生長激素過度分泌引起全身組織增生肥大，物質代謝紊亂的一種慢性疾病。一些流行病學研究結果顯示，大多數(shù)肢端肥大癥患者同時也患有OSAS。其原因可能是由于睡眠呼吸障礙，引起CO2升高通氣過度引起的。另外間歇性低氧可影響腎素-血管緊張素-醛固酮激素，使得鈉離子重吸收增加，導致組織水腫。

4.4 OSAS與泌尿生殖系統(tǒng)

OSAS患者以男性為主，間歇性低氧對性腺軸激素有很大影響，伴有不同程度的性腺功能降低。其中垂體-性腺軸的調控與OSAS疾病呼吸暫停和間歇性低氧有密切的關系。一項橫斷面研究顯示OSAS男性患者游離/總睪酮量較低，其與年齡和肥胖無關，而進行CPAP治療后，總睪酮量逐漸升高，性功能改善。另有對睡眠呼吸障礙患者陰莖勃起功能障礙關系研究中發(fā)現(xiàn)，OSAS疾病引起機體低氧血癥和高碳酸血癥，影響了陰莖夜間勃起海綿體需要的高氧狀態(tài)，并且抑制了前列腺素和一氧化氮的合成，導致海綿體中平滑肌細胞發(fā)生病理生理改變引起勃起功能障礙[47]；間歇性低氧患者夜間睪酮含量低、睪酮分泌高峰時間延遲，這也是陰莖勃起障礙的原因之一[48]。而在女性間歇性低氧患者血清中雌二醇和孕酮水平較低，表明OSAS引起卵巢功能減退。

5 小結

綜上所述，OSAS 與各大系統(tǒng)疾病關系密切，并且OSAS與各個系統(tǒng)的疾病發(fā)病機制相互關聯(lián)、相互交叉、相互影響。在OSAS基礎上合并其他系統(tǒng)疾病使得治療難度較單一疾病加大很多，相信在臨床治療過程中有必要提高對OSAS的識別能力，并且盡早的給予治療手段，這樣可以盡可能地改善患者的病情，降低疾病惡化可能，提高疾病預后效果，最終降低該疾病患者的死亡率。雖然OSAS與各個系統(tǒng)疾病均有關，但是否是該疾病的獨立危險因素還需進一步探究。