＊王效杰

（1.滄州那瑞化學(xué)科技有限公司 河北 061100 2.河北省糖尿病和精神疾病藥物中間體重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 河北 061100）

藥物中間體屬于化工原料或者化工產(chǎn)品，主要用于藥品合成，有著十分重要的應(yīng)用價(jià)值。藥物中間體合成工藝關(guān)乎藥物生產(chǎn)成本以及藥物的質(zhì)量，因此應(yīng)加強(qiáng)藥物中間體合成工藝的研究，推動(dòng)藥物中間體合成工藝高效化的工業(yè)生產(chǎn)，同時(shí)降低成本提升收率。我國(guó)每年約需與化工配套的原料和中間體2000多種，需求量達(dá)250萬(wàn)噸以上。經(jīng)過(guò)30多年的發(fā)展，我國(guó)醫(yī)藥生產(chǎn)所需的化工原料和中間體基本能夠配套，只有少部分需要進(jìn)口。而且由于我國(guó)資源比較豐富，原材料價(jià)格較低，有許多中間體實(shí)現(xiàn)了大量出口。隨著醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展，會(huì)不斷出現(xiàn)對(duì)醫(yī)藥中間體的新的需求，如氨曲南類中間體需求量逐漸增大。但這些新產(chǎn)品還未形成較大的市場(chǎng)需求，當(dāng)前國(guó)內(nèi)需求量比較大的醫(yī)藥中間體品種還是以氨噻肟酸、去甲氨噻肟酸及其衍生物等傳統(tǒng)系列產(chǎn)品為主。未來(lái)，應(yīng)結(jié)合醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展趨勢(shì)，積極探索新型醫(yī)藥中間體合成工藝，在保證質(zhì)量和作用的同時(shí)，降低成本，提升行業(yè)的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力。

本文結(jié)合幾種常見的藥物中間體，對(duì)合成工藝進(jìn)行探究，同時(shí)結(jié)合相關(guān)案例對(duì)合成工藝的特點(diǎn)進(jìn)行分析，希望對(duì)藥物中間體合成工藝的合理選擇有所幫助。

1.藥物中間體概述

藥物中間體是制藥的關(guān)鍵，因此針對(duì)藥物中間體的研究也是人們關(guān)注的焦點(diǎn)，世界各國(guó)紛紛加入到藥物中間體的研發(fā)之中，有力地推動(dòng)了藥物中間體合成工藝的發(fā)展?；瘜W(xué)合成藥品不僅有著較高的醫(yī)療價(jià)值，同時(shí)也有著較高的經(jīng)濟(jì)價(jià)值，其產(chǎn)值占整個(gè)醫(yī)藥工業(yè)70%以上，并且其增長(zhǎng)速度較快。藥物中間體有著種類繁多以及配套性強(qiáng)等方面的特點(diǎn)，雖然開發(fā)難度大，但是具有十分顯著的經(jīng)濟(jì)效益，同時(shí)市場(chǎng)需求量大，因此有著非常廣泛的開發(fā)前景[1]。我國(guó)在藥物中間體開發(fā)過(guò)程中也取得了顯著的成就，目前在藥物合成過(guò)程中所應(yīng)用的中間體種類較多，如光學(xué)對(duì)應(yīng)拆分體、頭孢菌類化合物、飽和環(huán)狀化合物及其衍生物等。藥物中間體是藥物生產(chǎn)的關(guān)鍵，關(guān)乎人們的健康，同時(shí)也是藥品工業(yè)化生產(chǎn)的重要基礎(chǔ)。藥物中間體的生產(chǎn)不僅工藝復(fù)雜，而且涉及到的種類繁多，同時(shí)藥物中間體合成工藝還具有較強(qiáng)的獨(dú)特性，工藝之間難以相互借鑒與融合。另外，藥物中間體合成工藝更新速度快，因此應(yīng)加強(qiáng)對(duì)新合成工藝的研發(fā)，推動(dòng)藥物中間體合成工藝的創(chuàng)新發(fā)展?？傮w而言，藥物中間體生產(chǎn)途徑主要可以分為3大類，即化學(xué)合成、天然提煉以及生物轉(zhuǎn)化，其中化學(xué)合成是最主要的生產(chǎn)途徑，是藥品工業(yè)化生產(chǎn)的重要基礎(chǔ)。

有的藥物中間體應(yīng)用范圍比較廣泛，通常會(huì)將這種藥物中間體稱為“共用中間體”，這種類型的中間體市場(chǎng)需求更為廣泛，但是我國(guó)目前針對(duì)此類中間體的合成技術(shù)水平相對(duì)不高，因此難以占領(lǐng)市場(chǎng)，未來(lái)應(yīng)加強(qiáng)這方面的投入，提升研發(fā)力度，促進(jìn)藥物中間體合成工藝的發(fā)展[2]。目前，擁有成熟合成工藝的中間體較多，因此均能夠進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)。與世界先進(jìn)工藝相比，我國(guó)的藥物中間體合成工藝最大的不足體現(xiàn)在附加值不高，再加之化工原料成本的提升，進(jìn)一步壓縮了利潤(rùn)空間。針對(duì)這種情況，未來(lái)藥物中間體合成工藝的研發(fā)應(yīng)注重從提升生產(chǎn)效率以及降低成本等方面入手，不斷擴(kuò)大利潤(rùn)空間，創(chuàng)造更大的經(jīng)濟(jì)效益，保障我國(guó)藥物中間體行業(yè)的健康發(fā)展。

未來(lái)，針對(duì)藥物中間體的合成，應(yīng)向上下游延伸產(chǎn)業(yè)鏈向上延伸將自己使用的主要原料轉(zhuǎn)為自行生產(chǎn)，如生產(chǎn)氨噻肟酸的主要原料乙酰乙酸乙酯、生產(chǎn)三嗪環(huán)的甲基肼等。這樣可以進(jìn)一步降低成本，同時(shí)對(duì)于一些特殊原料，可以起到避免關(guān)鍵原料壟斷的作用，同時(shí)還可以進(jìn)一步提高產(chǎn)品的附加值。要加強(qiáng)技術(shù)改進(jìn)，節(jié)約成本。醫(yī)藥中間體工藝路線長(zhǎng)，反應(yīng)步驟多，溶劑使用量大，技術(shù)改進(jìn)潛力較大。例如在氨噻肟酸生產(chǎn)中使用液氯代替液溴、在三嗪環(huán)生產(chǎn)中使用硫氰酸銨代替硫氰酸鉀（鈉）等，對(duì)酯類產(chǎn)品水解生成的醇進(jìn)行回收等。這些都是主要的藥物中間體合成工藝的發(fā)展方向。

2.藥物中間體合成工藝分析

（1）縮合技術(shù)。所謂縮合技術(shù)，是指將多個(gè)有機(jī)化合物分子合成新分子。新分子的合成需要相關(guān)反應(yīng)來(lái)合成新分子。而對(duì)于藥物中間體合成而言，涉及到的反應(yīng)主要有含活潑氫原子化合物與胺之間的反應(yīng)以及含活潑氫原子化合物與甲醛之間的反應(yīng)，另外，還會(huì)涉及到氨甲基化反應(yīng)等。例如，通過(guò)α-氨甲基替代氫原子，借助這種反應(yīng)可以生成β-氨基酮類化合物。這種方式主要用于合成雜環(huán)化合物類藥物中間體，在合成過(guò)程中，主要借助仲胺或者氨，所應(yīng)用的醛則主要有芳香醛以及甲醛等。

（2）定向硝化技術(shù)。定向硝化技術(shù)也是重要的藥物中間體合成工藝之一，定向硝化技術(shù)是指借助非載體或者載體區(qū)域選擇性定向硝化，通過(guò)這種方式，能夠發(fā)揮對(duì)方向稠環(huán)異構(gòu)體以及苯體之間的比例的作用。在定向硝化技術(shù)應(yīng)用過(guò)程中，為了減少對(duì)環(huán)境造成的污染，保障藥物中間體合成產(chǎn)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展，在定向硝化技術(shù)應(yīng)用過(guò)程中，應(yīng)更多的采用中性酸進(jìn)行硝化反應(yīng)[3]。應(yīng)用中性酸，不僅可以減少藥物中間體合成過(guò)程中造成的環(huán)境污染，還有助于降低藥物中間體合成的成本，有助于提升中間體合成產(chǎn)業(yè)的效益。以撲熱息痛為例，在撲熱息痛生產(chǎn)制造過(guò)程中，需要借助氨基酚PAP中間體應(yīng)用定向硝化技術(shù)來(lái)合成氨基酚PAP中間體。在實(shí)際的合成過(guò)程中，其原料主要為氯苯，然后對(duì)原料進(jìn)行酸化和硝化處理可得到氨基酚PAP中間體。如果應(yīng)用苯酚作為合成原料，則需要對(duì)苯酚進(jìn)行硫化堿還原技術(shù)以及硝化技術(shù)進(jìn)行處理，便可以得到氨基酚PAP中間體。撲熱息痛主要用于治療牙痛和感冒等病癥，因此用范圍較廣，這也使得氨基酚PAP合成技術(shù)應(yīng)用十分廣泛，而定向硝化技術(shù)則在此過(guò)程中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。

（3）膜分離技術(shù)。膜分離技術(shù)是物理處理技術(shù)的主要形式之一，借助膜分離來(lái)獲得最終產(chǎn)品。膜分離技術(shù)在藥物中間體合成過(guò)程中的應(yīng)用比較廣泛，借助膜分離技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)濃縮中間體的目的，有助于提升產(chǎn)品純度，這對(duì)于保障藥品質(zhì)量以及提升藥品治療效果等具有重要的意義。膜分離技術(shù)原理簡(jiǎn)單，操作便捷，同時(shí)應(yīng)用改技術(shù)還能更好的控制成本，以此膜分離技術(shù)的應(yīng)用前景十分廣泛，應(yīng)用效果也比較理想。在中間體原料處理過(guò)程中，膜分離技術(shù)的作用非常顯著，例如，針對(duì)含鹽率為1%～25%的中間體原料進(jìn)行處理便可以借助膜分離技術(shù)，注重含鹽率的中間體原料通常難以直接應(yīng)用進(jìn)行合成，因此需要先對(duì)其進(jìn)行處理，降低其含鹽率，保證原材料符合藥物中間體合成需求。在膜分離技術(shù)應(yīng)用過(guò)程中，主要借助超濾膜或者為濾膜進(jìn)行分離，可以濾除溶液中的大分子顆粒以及膠體和有機(jī)物等。濾除雜質(zhì)之后，再對(duì)原料液進(jìn)行冷卻，將其溫度控制在10～25℃范圍內(nèi)，然后再進(jìn)行納濾恒容脫鹽，在此基礎(chǔ)上，再通過(guò)增壓處理，便可以實(shí)現(xiàn)除鹽以及濃縮的效果。在此過(guò)程中，要做好對(duì)有害物質(zhì)的處理工作，避免對(duì)環(huán)境造成污染，同時(shí)還要注重對(duì)產(chǎn)生的有價(jià)值的物質(zhì)進(jìn)行回收。

（4）吉非替尼中間體合成工藝分析。吉非替尼是主要的抗癌藥物之一，屬于口服藥劑，其能夠起到抑制腫瘤生長(zhǎng)以及加速腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，在臨床中的應(yīng)用比較廣泛，因此吉非替尼的市場(chǎng)需求加大，因此針對(duì)吉非替尼中間體的合成也受到人們的廣泛關(guān)注，并且針對(duì)吉非替尼中間體合成工藝的研究也在不斷深入。

①吉非替尼中間體合成路線。在吉非替尼中間體合成過(guò)程中，主要以藜蘆酸為原料，經(jīng)過(guò)硝化反應(yīng)、還原反應(yīng)、幻化反應(yīng)、?；磻?yīng)，最終合成吉非替尼中間體合成。采用這種合成路線，不僅所應(yīng)用到的原材料廣泛，而且其價(jià)格低廉，同時(shí)合成工藝簡(jiǎn)單，操作便捷，在合成過(guò)程中對(duì)合成條件要求不高，因此更加便于控制合成過(guò)程。因此這種吉非替尼中間體合成路線適合工業(yè)化生產(chǎn)，有著十分廣泛的應(yīng)用潛力。

②藥品和儀器。在吉非替尼中間體合成過(guò)程中，所應(yīng)用到試劑和藥品包括藜蘆酸、吡啶、碳酸鉀、濃鹽酸、甲醇、蒸餾水、氫氧化鈉、濃硝酸、水合聯(lián)氨、乙二醇單甲醚、氫氧化鈉、硅膠板以及醋酸酐等。吉非替尼中間體合成過(guò)程中應(yīng)用到的試劑和藥品其純度均為AR，并且均為市售藥品，因此來(lái)源廣泛，容易獲取。在吉非替尼中間體合成過(guò)程中所應(yīng)用到的儀器主要包括ZF-20D型暗箱式紫外線分析儀、FA2104型電子天平、KQ3200型數(shù)控超聲波清洗器、DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器、DZF-6020型真空干燥箱、RE-2000A型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀以及SHZ-D（111）型循環(huán)水式真空泵等。

③反應(yīng)機(jī)理與反應(yīng)效果。首先，對(duì)于硝化反應(yīng)而言，是吉非替尼中間體合成的主要環(huán)節(jié)之一，硝化反應(yīng)主要影響因素為芳環(huán)上已經(jīng)連接的基團(tuán)。如果芳環(huán)上連接有吸電子基團(tuán)，在這種情況下，會(huì)導(dǎo)致芳環(huán)被鈍化，因此會(huì)導(dǎo)致硝化反應(yīng)速度降低。如果芳環(huán)上連接有給電子基團(tuán)，在這種情況下，能夠起到活化芳環(huán)的作用，進(jìn)而促進(jìn)硝化反應(yīng)速度的提升。除此之外，硝化反應(yīng)還會(huì)受到硝酸濃度的影響，如果硝酸的濃度較低，在這種情況下，也會(huì)使硝酰陽(yáng)離子的濃度也隨之降低，這樣一來(lái)，必然會(huì)影響硝化反應(yīng)速度。如果硝酸的濃度過(guò)低，則會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)無(wú)法進(jìn)行。另外，硝化反應(yīng)還會(huì)在一定程度上受到溫度的影響，這是因?yàn)橄磻?yīng)過(guò)程中需要吸熱，如果周圍環(huán)境溫度過(guò)低，則必然會(huì)影響硝化反應(yīng)速度。但是溫度過(guò)高也不利于硝化反應(yīng)，這是因?yàn)樵跍囟冗^(guò)高的情況下會(huì)進(jìn)一步加劇副反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致收率降低。因此在吉非替尼中間體合成時(shí)，涉及到的硝化反應(yīng)則注重綜合把控各方面因素，保障硝化反應(yīng)的效果。以藜蘆酸為材料來(lái)合成吉非替尼中間體，應(yīng)使用濃硝酸為反應(yīng)試劑，借助這種反應(yīng)試劑可以使收率達(dá)到80%。而硝酸的濃度低于80%或者高于80%時(shí)，其反應(yīng)收率都會(huì)下降。另外還要注重溫度控制，在硝化反應(yīng)過(guò)程中，將投料溫度控制在8～10℃，將保溫溫度控制在10～15℃。另外還要注重控制硝化反應(yīng)的時(shí)間，通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明，硝化反應(yīng)時(shí)間如果低于1h，則會(huì)導(dǎo)致原料反應(yīng)不充分，反之，如果反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，則會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生的雜質(zhì)增多。以此應(yīng)將反應(yīng)實(shí)踐控制在1h左右。

其次，對(duì)于硝基還原反應(yīng)而言，是指將硝基化合物還原成胺，硝基還原反應(yīng)在藥物中間體合成過(guò)程中也有著十分廣泛的應(yīng)用。硝基還原反應(yīng)主要借助催化氫化法、金屬換元法以及金屬副氰化物還原法等。在吉非替尼中間體合成過(guò)程中，還要結(jié)合反應(yīng)底物以及成本和技術(shù)形式等方面的因素，合理選擇反應(yīng)條件，通過(guò)綜合對(duì)比，應(yīng)用藜蘆酸合成吉非替尼中間體，應(yīng)選擇鈀碳/水合肼的體系作為反應(yīng)條件。在硝基還原反應(yīng)過(guò)程中還要注重對(duì)反應(yīng)溫度的控制，這是影響硝基反應(yīng)速度以及收率的關(guān)鍵。如果反應(yīng)溫度過(guò)低，則會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)速率也隨之降低，如果反應(yīng)溫度過(guò)高，則容易發(fā)生沖料等問(wèn)題，導(dǎo)致能量的浪費(fèi)。經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)，應(yīng)將硝基還原反應(yīng)溫度控制在65℃。

最后，在吉非替尼中間體合成過(guò)程中，還要進(jìn)行環(huán)化和?；磻?yīng)，最終得到目標(biāo)化合物C11H10N2O4。采用該工藝合成吉非替尼中間體，不僅工藝簡(jiǎn)單，而且能耗較低，同時(shí)由于原料廣泛，因此成本不高，該工藝適合在工業(yè)化生產(chǎn)中應(yīng)用。

（5）帕博西尼母核中間體合成工藝。①帕博西尼母核中間體合成路線。在帕博西尼母核中間體合成過(guò)程中，所應(yīng)用的原料主要為5-溴-2,4-二氯嘧啶。在合成過(guò)程中，首先將原料與環(huán)戊胺進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，在此基礎(chǔ)上在對(duì)溴取代的位置進(jìn)行Heek偶聯(lián)反應(yīng)，最后再進(jìn)行脫水關(guān)環(huán)最終得到目標(biāo)化合物。②帕博西尼母核中間體合成應(yīng)用的試劑和藥品。帕博西尼母核中間體合成過(guò)程中，所應(yīng)用到的試劑和藥品主要包括巴豆酸、三苯基膦、亞磷酸三乙酯、嗎啡啉、三乙烯二胺、醋酸鈀、N-甲基吡咯烷酮、污水硫酸鈉、N,N-二異丙基乙胺石油醚等。在合成過(guò)程中所應(yīng)用到的藥品均為市售藥品，因此容易獲取。③反應(yīng)機(jī)理和反應(yīng)效果。首先，要進(jìn)行嘧啶環(huán)的取代反應(yīng)，通過(guò)環(huán)戊胺與5-溴-2,4-二氯嘧啶進(jìn)行反應(yīng)，在此過(guò)程中，應(yīng)將三乙胺作為縛酸劑，同時(shí)注重把控反應(yīng)溫度，如果反應(yīng)溫度過(guò)高，在加入環(huán)戊胺時(shí)會(huì)導(dǎo)致內(nèi)溫驟，產(chǎn)物也會(huì)成為油化物。經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)表明，應(yīng)將加料溫度控制在5℃，在這樣的溫度條件下，能夠保障產(chǎn)物成粉末狀析出。其次，進(jìn)行Hcck偶聯(lián)反應(yīng)。在反應(yīng)過(guò)程中，所應(yīng)用的催化劑為鈀，同時(shí)將三乙醇胺作為堿、配體以及溶劑。在Hcck偶聯(lián)反應(yīng)過(guò)程中，同樣需要注重對(duì)溫度的把控，通常應(yīng)將反應(yīng)溫度控制在10℃，如果反應(yīng)溫度低于100℃，則會(huì)導(dǎo)致原料不反應(yīng)過(guò)程僅進(jìn)行少量的轉(zhuǎn)化，嚴(yán)重影響反應(yīng)收率。反之，如果反應(yīng)溫度超過(guò)100℃，如反應(yīng)溫度為110℃，則反應(yīng)收率為72.3%，低于100℃時(shí)80.1%的反應(yīng)收率。因此應(yīng)將反應(yīng)溫度控制在100℃。最后，需要進(jìn)行分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)。應(yīng)用醋酸酐作為溶劑反應(yīng)，其反應(yīng)收率可以達(dá)到86.6%，其收率較高，但是產(chǎn)物的年度較高，會(huì)給抽濾工作帶來(lái)更大的難度。與此同時(shí)，醋酸酐還具有較強(qiáng)的腐蝕性，并且醋酸酐還具有易燃的特點(diǎn)，會(huì)揮發(fā)出刺激性氣味。應(yīng)用醋酸酐作為溶劑反應(yīng)，不僅存在一定的安全風(fēng)險(xiǎn)，而且還容易造成環(huán)境污染。為解決這一問(wèn)題，可以考慮醋酸酐只加入1.5當(dāng)量，同時(shí)應(yīng)用N-甲基吡咯烷酮，同時(shí)加入碳酸鉀的條件，同時(shí)將反應(yīng)溫度控制在60℃，能夠更好的保證反應(yīng)效果。

（6）其他技術(shù)。經(jīng)過(guò)多年的研發(fā)，目前藥物中間體合成技術(shù)種類較多，除了上文提及的縮合技術(shù)、定向硝化技術(shù)以及膜分離技術(shù)之外，還包括其他技術(shù)形式，如不對(duì)稱合成技術(shù)、控制氧化合成技術(shù)、高溫高壓合成技術(shù)以及氟化合成技術(shù)等。以控制氧化合成技術(shù)為例，這種技術(shù)形式在藥物中間體合成過(guò)程中的應(yīng)用也比較廣泛。該工藝主要用于合成芳香醛中間體的合成。在技術(shù)應(yīng)用過(guò)程中，應(yīng)注重合成控制，避免出現(xiàn)過(guò)度氧化的現(xiàn)象，確保芳香醛中間體的合成效果[4]。再以氟化合成技術(shù)為例，這種技術(shù)形式主要用于合成氟化物類中間體，因此對(duì)這種技術(shù)形式的應(yīng)用也比較廣泛。對(duì)于不對(duì)稱合成技術(shù)而言，該技術(shù)主要用于合成手性藥物中間體。在手性藥物中間體合成過(guò)程中，應(yīng)用該技術(shù)需要借助高效催化劑，通過(guò)高效催化劑來(lái)促進(jìn)縮合反應(yīng)不對(duì)稱還原反應(yīng)，確保中間體合成效果。不對(duì)稱還原合成技術(shù)涉及到的領(lǐng)域較廣，因此應(yīng)用也比較廣泛。例如，在不對(duì)稱合成技術(shù)應(yīng)用過(guò)程中可以借助生物催化的方式，生物催化也能實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱還原，其選用的催化劑包括生物酶等，借助生物酶能夠起到促進(jìn)水解、促進(jìn)還原以及促進(jìn)氧化等方面的作用。

3.結(jié)束語(yǔ)

中間體是制藥的中間產(chǎn)物，中間體的合成關(guān)乎著制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，同時(shí)也是影響藥品質(zhì)量和療效的關(guān)鍵。因此應(yīng)積極探索藥物中間體合成工藝，提升藥物中間體合成效率，為藥物生產(chǎn)奠定基礎(chǔ)。隨著人民生活水平的不斷提高、藥品的不斷更新?lián)Q代，對(duì)中間體的需求越來(lái)越大。因此應(yīng)進(jìn)一步加大科研、開發(fā)工作力度，自主研究和開發(fā)、投產(chǎn)的藥物中間體，推動(dòng)我國(guó)醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展。