丁薇，雷撼

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院浦南分院老年醫(yī)學(xué)科，上海 200125；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院浦南分院呼吸內(nèi)科，上海 200125

人類(lèi)的全球老齡化，正在成為疾病發(fā)生發(fā)展的1個(gè)關(guān)鍵因素。呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率和死亡率逐年增加，這使得人們認(rèn)識(shí)到與年齡相關(guān)的機(jī)體變化對(duì)肺部疾病的重要性。肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是1種常見(jiàn)的肺血管疾病，通常以肺動(dòng)脈壓力升高合并不同程度右心功能衰竭為主要特征。既往流行病學(xué)資料顯示，普通人群PAH患病率約為1%，而在65歲以上人群中則高達(dá)10%，提示衰老可能與PAH密切相關(guān)［1］。Inflamm-aging（炎性衰老）最早由Franceschi等［2］在2000年提出，是指在自然衰老進(jìn)程中機(jī)體內(nèi)出現(xiàn)促炎癥反應(yīng)狀態(tài)慢性進(jìn)行性升高的現(xiàn)象。已證實(shí)炎性衰老與老年相關(guān)疾病如阿爾茨海默病、帕金森病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化等密切相關(guān)。炎性衰老與PAH之間有關(guān)聯(lián)，但目前研究較少，于是本文將對(duì)此進(jìn)行概述。

1 炎性衰老的概念及特征

衰老是指生物個(gè)體的正常生理功能隨著年齡的增長(zhǎng)出現(xiàn)衰退的過(guò)程，是不可避免、無(wú)法逆轉(zhuǎn)的生理學(xué)改變。機(jī)體免疫系統(tǒng)隨著增齡而發(fā)生著復(fù)雜的變化，包括細(xì)胞因子通路的修飾改變，導(dǎo)致血漿和細(xì)胞內(nèi)促炎細(xì)胞因子水平的增加，被稱(chēng)為炎性衰老［3］。炎性衰老的機(jī)制尚不明確，目前研究較多的細(xì)胞因子學(xué)說(shuō)被普遍認(rèn)可。促炎細(xì)胞因子與細(xì)胞衰老之間互為因果的惡性循環(huán)，加速炎性衰老進(jìn)程。Giunta等［4］認(rèn)為，炎性衰老的炎癥是低度的、可控的、無(wú)癥狀的、慢性的和系統(tǒng)性的炎癥狀態(tài)。國(guó)內(nèi)學(xué)者夏世金等［5］于2007年首次提出“炎性衰老”中文概念，率先開(kāi)展炎性衰老發(fā)生機(jī)制與干預(yù)的實(shí)驗(yàn)研究，取得創(chuàng)新性的成果［6］。 研究［7］認(rèn)為，炎性衰老應(yīng)屬于非可控性炎癥的范疇，衰老導(dǎo)致的炎癥無(wú)法從抗感染、組織損傷模式下轉(zhuǎn)變成為平衡穩(wěn)定的狀態(tài)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的持續(xù)進(jìn)行。無(wú)論炎癥是可控或非可控，機(jī)體隨增齡出現(xiàn)的促炎性狀態(tài)升高是炎性衰老的重要特征，已達(dá)成共識(shí)。

2 肺動(dòng)脈高壓

PAH是1種進(jìn)行性的心肺疾病，小到中型的肺小動(dòng)脈普遍存在廣泛的閉塞性改變，內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能的改變，伴隨著新生內(nèi)膜、中膜和外膜層的生長(zhǎng)，最終導(dǎo)致閉塞性動(dòng)脈病。其特征是肺小動(dòng)脈重塑、肺血管阻力和肺動(dòng)脈壓力升高。治療上主要集中在擴(kuò)張部分閉塞的血管，目前還沒(méi)有可以有效逆轉(zhuǎn)血管重塑的治療策略。近年來(lái)，越來(lái)越多的學(xué)者關(guān)注到PAH患者的血管周?chē)装Y，證據(jù)表明在PAH發(fā)病機(jī)制中，血管細(xì)胞中的基因易感性、炎癥和代謝（糖酵解）轉(zhuǎn)變存在千絲萬(wàn)縷的關(guān)聯(lián)［8-9］。

3 炎性衰老和肺動(dòng)脈高壓

3.1 PAH血管周?chē)装Y改變PAH患者的肺血管病變以不同程度的血管周?chē)装Y浸潤(rùn)為特征，免疫細(xì)胞受到刺激后生成的炎癥因子促進(jìn)機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)，進(jìn)而參與PAH進(jìn)展。PAH患者循環(huán)中某些細(xì)胞因子和趨化因子的水平（IL-1β、IL-6、IL-8、MCP-1、CCL5／RANTES、TNF-α 等）異常升高，在PAH發(fā)病和疾病進(jìn)展中有著重要作用［10-11］。IL-1β可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor 2，F(xiàn)GF-2），后者和IL-6可介導(dǎo)肺血管平滑肌樣細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的增殖［12-13］。骨形態(tài)發(fā)生蛋白Ⅱ型受體（bone mor-phogenetic protein receptor2，BMPR2）基因突變，在約50%～80%的遺傳性PAH患者和約15%～20%的特發(fā)性PAH患者中被發(fā)現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)觀察到，PAH中BMPR2的突變或其信號(hào)通路的功能障礙，可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的異常表達(dá)和促炎反應(yīng)，也可導(dǎo)致TNF-α誘導(dǎo)的GM-CSF分泌增強(qiáng)，對(duì)大鼠輸注GMCSF可增強(qiáng)缺氧引起的PAH，給予GM-CSF中和抗體可預(yù)防缺氧相關(guān)PAH［14-15］。

有些炎癥因子可直接影響肺血管細(xì)胞的增殖、遷移和分化。其中，IL-6作用突出，與PAH的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。輸注重組IL-6蛋白可引起小鼠肺血管重構(gòu)，并加重慢性缺氧引起的PAH［16］；IL-6過(guò)表達(dá)小鼠可自發(fā)形成PAH和肺血管重塑，而IL-6敲除小鼠對(duì)慢性缺氧誘導(dǎo)的PAH更有抵抗力。潛在機(jī)制可能是IL-6通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子KLF-5誘導(dǎo)FGF-2產(chǎn)生，從而促進(jìn)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖。最近在動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TNF-related apoptosisinducing ligand，TRAIL）抑制后可預(yù)防PAH疾病相關(guān)病理變化。另外，巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）可與CXCR2和CXCR4結(jié)合，導(dǎo)致肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)PAH發(fā)生［17］。

這些研究表明，血管周?chē)装Y和相關(guān)炎癥介質(zhì)在PAH肺血管重塑過(guò)程中具有重要作用，針對(duì)這些靶點(diǎn)的干預(yù)可減緩疾病進(jìn)展。目前雖無(wú)直接證據(jù)證實(shí)炎性衰老可加劇肺血管重塑進(jìn)程，但既往研究顯示，重癥PAH多為老年患者，且循環(huán)中存在著高水平的促炎癥細(xì)胞因子，如Ang-1、VEGF、MMP-9、IL-6、TNF-α等，多表現(xiàn)為炎性衰老相似的炎癥特征，有較低的肺動(dòng)脈順應(yīng)性、較差的右心室功能和預(yù)后［18］。因此推測(cè)，炎性衰老在PAH發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。后續(xù)研究可通過(guò)年齡分層進(jìn)一步探討不同年齡段PAH患者的炎癥反應(yīng)差異。

3.2 PAH免疫細(xì)胞功能失衡PAH血管周?chē)装Y細(xì)胞聚集、細(xì)胞因子和趨化因子的過(guò)表達(dá)，與機(jī)體免疫反應(yīng)失調(diào)有關(guān)?，F(xiàn)已證實(shí)，PAH患者中Treg細(xì)胞功能的發(fā)生改變。在先天缺乏T細(xì)胞的動(dòng)物中，血管損傷可導(dǎo)致肺部巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、NK細(xì)胞和B細(xì)胞浸潤(rùn)，發(fā)生類(lèi)似PAH的病變，通過(guò)Treg細(xì)胞重建，可預(yù)防此類(lèi)疾病的發(fā)生［19］。

巨噬細(xì)胞在機(jī)體防御病原體過(guò)程中起著重要作用。實(shí)驗(yàn)觀察到，PAH患者晚期閉塞性叢狀病變中CD68＋巨噬細(xì)胞發(fā)生聚集，巨噬細(xì)胞耗竭或失活，可預(yù)防實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)低氧性PAH和門(mén)脈性PAH［20］。最近有證據(jù)表明，巨噬細(xì)胞GM-CSF和LTB4信號(hào)通路參與了PAH的發(fā)展，這與這2種通路在炎性巨噬細(xì)胞中調(diào)節(jié)基因的協(xié)調(diào)作用模式一致［21-22］。無(wú)胸腺大鼠中正常Treg細(xì)胞活性缺失，使用血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑（SU5416）導(dǎo)致血管損傷，可引起活化的巨噬細(xì)胞募集，分泌LTB4，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和凋亡，血管平滑肌細(xì)胞增殖和肥大；通過(guò)阻斷巨噬細(xì)胞衍生的LTB4生物合成或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，可逆轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)性PAH，而消耗CD68＋巨噬細(xì)胞可阻止PAH的進(jìn)展［21］。在具有正常免疫系統(tǒng)的動(dòng)物血管損傷后，正常的Treg活性會(huì)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的反應(yīng)，促進(jìn)損傷修復(fù)。但在Treg活性缺失的情況下，肺巨噬細(xì)胞就會(huì)被激活，并參與損傷的演變。

作為機(jī)體重要的免疫細(xì)胞，CD4＋T細(xì)胞的效應(yīng)反應(yīng)大致分為T(mén)h1、Th2和Th17反應(yīng)。當(dāng)免疫失調(diào)有利于Th1／Th17免疫反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)生的細(xì)胞因子TNF-α和IL-6作為有害介質(zhì)，促進(jìn)血管重構(gòu)。IL-6和TNF-α作為炎性衰老的血清學(xué)標(biāo)志，在PAH和炎性衰老中均發(fā)揮作用。由于正常Treg和／或調(diào)節(jié)性NK功能的缺乏，可能會(huì)向Th1／Th17免疫反應(yīng)傾斜，包括分泌LTB4的GM-CSFR＋巨噬細(xì)胞的優(yōu)勢(shì)，可以通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、平滑肌肥大和增殖而直接誘導(dǎo)血管損傷［23］。 另外，炎性衰老導(dǎo)致的Th1／Th2免疫失衡，也參與PAH血管損傷的病理改變。

中性粒細(xì)胞在PAH發(fā)病機(jī)制中的作用尚未引起關(guān)注，研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性PAH患者以及實(shí)驗(yàn)PAH模型中，平滑肌細(xì)胞中中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）水平升高，NE抑制劑（elafin）可抑制PAH疾病發(fā)生和發(fā)展［24-26］。

值得肯定的是，PAH存在著免疫細(xì)胞與炎癥反應(yīng)的顯著改變，雖然并無(wú)直接研究顯示這些改變?cè)谀挲g、衰老上的差異，但通過(guò)對(duì)特定炎癥和免疫細(xì)胞的干預(yù)，可以逆轉(zhuǎn)晚期血管重構(gòu)，改善高齡、高危PAH患者預(yù)后。

3.3 PAH腸道微生物群發(fā)生顯著改變?cè)谶^(guò)去的幾十年里，微生物群，尤其是腸道微生物群在衰老、年齡相關(guān)疾病和長(zhǎng)壽中的作用的研究越來(lái)越多。隨著年齡增長(zhǎng)，機(jī)體腸道微生物群經(jīng)歷了成分、功能和生理上的變化。主要包括：（1）產(chǎn)丁酸鹽的細(xì)菌逐漸減少；（2）生物多樣性的減少；（3）原本含量很低的潛在有害細(xì)菌的比例增加。有學(xué)者認(rèn)為，腸道黏膜的低級(jí)別炎癥狀態(tài)可能促進(jìn)了病原體的增加，這種低級(jí)別炎癥狀態(tài)是增齡導(dǎo)致的炎性衰老過(guò)程中的一部分。

研究［27］顯示，PAH患者腸道微生物組譜發(fā)生了顯著的改變。PAH患者精氨酸、脯氨酸和鳥(niǎo)氨酸的合成途徑增加，與三甲胺／氧化三甲胺和嘌呤代謝相關(guān)的細(xì)菌群落增加，而產(chǎn)丁酸鹽和丙酸鹽的細(xì)菌如糞球菌屬、丁酸弧菌屬、毛螺菌科、真桿菌屬、阿克曼菌屬、擬桿菌屬相對(duì)降低。而病毒方面，PAH患者腸球菌噬菌體富集，而乳酸球菌噬菌體相對(duì)缺失。PAH患者表現(xiàn)出獨(dú)特的腸道微生物組特征，對(duì)PAH具有很高的預(yù)測(cè)潛力。腸道菌群失調(diào)直接增加了腸道的通透性，從而促進(jìn)了病理性細(xì)菌易位，并允許細(xì)菌產(chǎn)物如脂多糖從腸道進(jìn)入循環(huán)，通過(guò)TLR4受體加重了肺血管周?chē)装Y，并通過(guò)內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)變加劇了PAH的發(fā)展。此外，PAH也會(huì)影響腸道代謝物的成分變化，如短鏈脂肪酸減少，氧化三甲胺和血清素升高，短鏈脂肪酸一方面通過(guò)激活中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上的游離脂肪酸2（free fatty acid receptor 2，F(xiàn)FA2）、游離脂肪酸3（free fatty acid receptor 3，F(xiàn)FA3）和GPR109A受體，從而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)；另一方面通過(guò)抑制組蛋白去乙?；福╤istone deacetylases，HDACs）的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)NF-kB的活性，促進(jìn)炎癥基因的表達(dá)，并招募單核細(xì)胞聚集炎癥部位，有助于肺血管周?chē)装Y和肺血管重構(gòu)［28］。

衰老可能導(dǎo)致腸道菌群組成改變、機(jī)體對(duì)共生菌群成分的不適當(dāng)反應(yīng)及控制病原體入侵的能力下降，其異常免疫激活引起的局部炎性反應(yīng)，導(dǎo)致全身慢性低度炎性反應(yīng)的發(fā)生。微生物群分析突出了以前未知的腸道細(xì)菌引起的炎性衰老在PAH患者的作用，并可能導(dǎo)向新的治療、阻斷或管理方案。

4 展望

預(yù)期壽命的增加導(dǎo)致全球人口結(jié)構(gòu)的變化，使臨床和研究更加關(guān)注衰老的生理過(guò)程，炎性衰老及其相關(guān)炎癥狀態(tài)的改變，以及對(duì)慢性疾病的影響。隨著人們對(duì)炎性衰老在PAH血管周?chē)装Y、免疫細(xì)胞功能及微生物群的作用被逐步認(rèn)識(shí)，給臨床醫(yī)生和研究人員帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)，同時(shí)也將有望為PAH提供新的治療靶點(diǎn)，早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)以及精準(zhǔn)治療是未來(lái)防治PAH的新方向。