游乾義，胡明冬

陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院老年與特勤醫(yī)學科／陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院健康管理科，重慶 400037

肺炎（pneumonia）是1種常見的急性下呼吸道感染性疾病。其發(fā)病率明顯存在年齡差別。老年患者免疫抗性和組織抗性能力［1］下降，合并慢性疾病，其發(fā)病率和死亡率相對較高，且更容易發(fā)展成為重癥肺炎（severe pneumonia）導致不良的預后結局［2］。雖然肺炎是發(fā)生在肺部的炎癥，但其發(fā)病機制涉及宿主的全身反應，涉及不同生理系統(tǒng)，并且肺炎雖然是急性起病，但其預后往往與先前存在的慢性病息息相關［3］。統(tǒng)計分析，85～89歲的患者入住ICU的人數(shù)是年輕人群的3.3倍，90歲及以上的患者入住ICU的人數(shù)是年輕人群的5.8倍［4］。本文綜述老年患者炎性衰老及細胞因子風暴導致重癥肺炎發(fā)生的機制。

意大利的Franceschi等［5］在2000年擴展“衰老的網(wǎng)絡理論”時首次提出炎性衰老（Inflamm-aging）新概念。認為，當感受到外來壓力源（不同的物理壓力源如紫外線、伽馬輻射和熱量，化學壓力源如新陳代謝產物、氧自由基和還原糖，以及生物壓力源如病毒、細菌）時機體會誘發(fā)炎癥反應達到消除應激源的目的，而在老年人中，由于應激源的長期存在或免疫失調機體出現(xiàn)低度的、慢性的、無菌性的炎癥狀態(tài)，這種炎癥狀態(tài)稱為炎性衰老。國內夏世金等［6］于2007年首次提出“炎性衰老”中文概念，較全面地闡述炎性衰老的內涵，并在國內外率先開展炎性衰老的分子生物學機制實驗研究，基于基因芯片和系統(tǒng)生物學等技術發(fā)現(xiàn)，炎癥穩(wěn)態(tài)失衡是炎性衰老發(fā)生的主要機制，同時發(fā)現(xiàn)淫羊藿總黃酮和淫羊藿苷可通過重構炎癥穩(wěn)態(tài)而有效干預炎性衰老，取得一些開創(chuàng)性的成果［7］。

1 炎性衰老的機制

1.1 免疫衰老隨著年齡的增加，機體免疫功能隨之下降，這種免疫失調的狀態(tài)被稱為免疫衰老。免疫衰老通過先天免疫系統(tǒng)和適應性免疫系統(tǒng)的失衡和衰老相關分泌型細胞（senescence associated secretory phenotype，SASP）與炎性衰老密切相關。在衰老的背景下，適應性免疫細胞通過增加自身免疫、Th17細胞激活和免疫監(jiān)視驅動的衰老細胞的清除能力降低促進炎性衰老，而先天免疫細胞通過偏向髓系分化驅動炎性衰老。衰老的巨噬細胞可能無法清除組織中分泌促炎因子的SASP，因此先天免疫細胞衰老可以直接或間接促進炎癥［8］。

1.2 氧化應激氧化應激導致的炎性衰老是由氧化損傷產物所介導的，如活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）。ROS可以通過Toll樣受體（Toll-like receptors，TLR） 和NLRP3炎 癥 小 體 促 進 炎 癥 反應［9-10］。ROS的 產 量 增加通過MyD88適配器 激 活TLR4，啟動炎癥反應，其關鍵介質是IL-1、IL-6和TNFα。另一種ROS促進炎癥反應的機制是通過直接激活NLRP3炎癥小體，NLRP3炎癥小體是一種多蛋白復合物，當該復合物在胞質組裝完成后激活半胱氨酸蛋白酶-1（caspase-1），caspase-1進一步切割pro-IL-1β和pro-IL-18形成成熟的IL-1β和IL-18進而促進炎癥反應［11］。

1.3 線粒體的作用Yu等［12］通過分選健康年輕受試者（＜35歲）和健康老年受試者（＞50歲）的CD4＋T細胞，分析兩者幼稚T細胞和記憶T細胞代謝反應。結果顯示，來自老年受試者的CD4＋T細胞相比年輕受試者的CD4＋T細胞表達更高線粒體水平、氧化呼吸能力以及ROS的產生，而葡萄糖的攝取和細胞ATP水平無明顯差異，最終導致分泌更高水平的促炎因子［12］。同時，線粒體DNA釋放到細胞外，在血液中能發(fā)揮損傷相關分子（damage-associated molecular patterns，DAMPs）作用，促進炎癥的發(fā)生［13］。

2 炎性衰老導致重癥肺炎不良預后

2.1 免疫衰老與炎性衰老共同加重重癥肺炎不良結果先天免疫是抵抗入侵病原體的決定因素。雖然先天免疫涉及復雜的細胞和信號網(wǎng)絡，但這些細胞和信號發(fā)揮積極的作用以消除入侵生物并保持組織完整性［2］。在炎性衰老環(huán)境中，造血干細胞更傾向于髓系分化，導致外周淋巴細胞的減少［14］，同時衰老相關分泌型細胞分泌多種炎性SASP因子，這些SASP因子可能會誘導鄰近先天免疫細胞獲得衰老表型［15］，從而降低先天免疫系統(tǒng)的防御能力。先天免疫系統(tǒng)通過募集免疫細胞到達感染部位，激活補體系統(tǒng)促進死亡細胞的清除。免疫衰老影響先天免疫細胞的比例和功能，使老年人對入侵病原體產生不適當?shù)拿庖叻磻?。在健康老年人肺部，免疫細胞如巨噬細胞、自然殺傷細胞比例降低，中性粒細胞比例升高。巨噬細胞和NK細胞數(shù)量的減少降低了機體對外來病原體的清除能力，雖然中性粒細胞同樣可以清除感染灶但過多的中性粒細胞聚集在感染部位反而會導致嚴重的肺組織損傷［16］。CD4＋T和CD8＋T是人體中重要的免疫細胞，在清除外來病原體尤其是病毒中發(fā)揮重要作用。D'Alessio等［17］發(fā)現(xiàn)，在實驗小鼠的肺部注射脂多糖之后，調節(jié)性CD4＋T細胞（Tregs）會在肺部聚集，而這些Tregs細胞通過分泌TGF-β對限肺損傷嚴重程度起關鍵作用。CD8＋T同樣被證明在感染病毒后作為IL-10的來源可以抑制肺損傷［18］。胸腺是T細胞發(fā)育成熟的場所，老年人淋巴細胞數(shù)量的減少與胸腺的萎縮息息相關，同時伴有功能的減低包括CD8＋T細胞增殖能力降低，CD4＋T細胞功能降低，Th（輔助性淋巴細胞）亞組的減少（Th1和Th2）。在炎性衰老環(huán)境中，造血干細胞偏向髓系分化導致淋巴細胞數(shù)量減少，因而T細胞、B細胞對病原體反應能力減弱［8］。因此，老年人群其自身處于炎性衰老環(huán)境下并伴隨有免疫細胞功能衰退、先天免疫系統(tǒng)和適應性免疫系統(tǒng)功能失衡以及外周淋巴細胞數(shù)量的減少使得老年人群在感染肺炎后更容易出現(xiàn)不良結局。

2.2 炎性衰老加重細胞因子風暴老年人長期處于1種低度、慢性炎癥狀態(tài)，即“炎性衰老”，與健康青年人相比血液中含有更高水平的的IL-6［19］。而外周循環(huán)中高水平的IL-6會促進肺部炎癥發(fā)生和組織損傷［20］，并促進病毒的復制［21］。 因此，老年人由于其肺部組織本身具有的炎癥所造成的組織損傷和IL-6對病毒復制能力的增強，在感染病原體后較易成為重癥肺炎患者。研究表明，重癥SARS-Cov-2病毒感染患者常出現(xiàn)一種異常的炎癥反應，表現(xiàn)為循環(huán)血流中出現(xiàn)高水平的C反應蛋白（CRP）、白介素-6、腫瘤壞死因子α（TNF-α）及淋巴細胞的減少，這種反應被稱為“細胞因子風暴”，這可能是SARS-CoV-2高致死率的原因之一［22］，這種嚴重的由免疫失調造成的巨大沖擊同樣存在于其他病原體感染中。模式識別受體（PRR）同樣有助于炎性衰老和細胞因子風暴的發(fā)生，Toll樣受體和DAMPs通過各種細胞內信號通路（如AMPK、MyD88、RAGE等）激活NF-κB，并釋放大量細胞因子、趨化因子和干擾素（IFN）。SARS-CoV-2是單股正鏈RNA病毒，其通過宿主細胞內RNA傳感器如TLR3，7和8、細胞內識別異常病毒mRNA的視黃酸（維甲酸）誘導基因蛋白I（RIG-1）以及線粒體抗病毒信號蛋白（MAVS）感知并激活PRR［23-24］。如前所述，老年人群的CD4＋和CD8＋T細胞表達更高的線粒體水平和ROS的產生，而ROS介導的氧化應激反應和Toll樣受體的激活所引起的炎癥反應可能是炎性衰老發(fā)生的機制之一。研究發(fā)現(xiàn)，NLRP3炎癥小體依賴性反應通過SARS-CoV-2的內體擴增、氧化應激、DNA損傷以及多個DMAPs激活，誘發(fā)NF-kB-和IL-1β，IL-18，IL-33介導的炎癥級聯(lián)反應，并引起細胞因子介導的高炎癥反應和細胞因子風暴［25］。綜上所述，可以認為在炎性衰老環(huán)境下，外周循環(huán)中異常升高的細胞因子可以通過各種信號途徑誘導肺部炎癥的發(fā)生和組織損傷，導致肺部對外來病原體的防御能力減弱，當老年患者感染了病原體后，病原體更易破壞肺部組織并誘導更為嚴重的炎癥反應。

2.3 炎性衰老環(huán)境下增多的DNA加重老年人肺部炎癥線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）和端粒DNA（telomere DNA）在全身炎癥調節(jié)中發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，衰老細胞釋放的mtDNA可能是導致炎性衰老的關鍵因素［26］。當ROS產生后會誘發(fā)氧 化mtDNA（Ox-mtDNA）生 成，Ox-mtDNA在FEN1酶的切割下形成氧化mtDNA片段，這些小片段最終會逃逸進入細胞質和血液循環(huán)中，在細胞質中這些小片段會被NLRP3炎癥小體和環(huán)狀GMP-AMP合成酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS）識別，并共同引發(fā)炎癥反應［27］。端粒DNA作為細胞外抗炎DNA的重要來源，隨著年齡的增長而耗盡，端粒DNA的縮短是全身老化的標志并與全身炎癥相關［28］。在肺炎期間，由炎性衰老狀態(tài)高ROS水平帶來的mtDNA的增加和病毒感染宿主細胞產生的大量mtDNA協(xié)同作用誘導更為嚴重的炎癥反應，同時抗炎性telDNA呈年齡依賴性減少導致促炎反應和抗炎反應的失衡，因此老年人群在感染后往往伴隨嚴重的全身炎癥反應，并有可能危及生命。

3 總結

由于老年人處于1種長期、低度的炎性狀態(tài)下，在感染肺炎后常發(fā)展為重癥肺炎。炎性衰老環(huán)境下，造血干細胞偏向髓系分化以及免疫細胞的衰老促使機體免疫失衡，同時循環(huán)中多量的細胞因子易引起肺部炎癥和組織損傷以及由于高ROS水平帶來的mtDNA水平升高和年齡相關性telDNA的減少，使得老年人對外來病原體抵抗能力減弱，表現(xiàn)出更明顯的肺部炎癥和細胞因子風暴。因此，關注于如何拮抗炎性衰老可能為老年人在感染外來病原體后出現(xiàn)的嚴重結局提供新的預防和治療策略。炎性衰老是1種低度的、慢性的炎癥狀態(tài)，因此使用的藥物應是長期、安全、無毒、適合長期服用的，已知的適用藥物包括二甲雙胍、白藜蘆醇［29］和淫羊霍苷［7］等，生活方式的改變同樣有助于拮抗炎性衰老，如低熱量飲食、適量添加鋅離子攝入和鍛煉等［30］。綜上所述，老年人由于其機體自身細胞的衰老伴隨著促炎和抗炎反應的平衡，在面對各種壓力源時表現(xiàn)出更為敏感的炎性反應。因此，認識和了解老年人機體結構、細胞、環(huán)境的改變對預防和治療老年急慢性疾病具有極大的幫助。